賀晉芳，張沂，張迪，金譯涵，晏軍

北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100700

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種病因不明的致命性肺病，診斷后的平均存活期僅2～3年[1]。IPF肺的組織病理學(xué)檢查通常顯示廣泛的瘢痕形成，其復(fù)雜的肺泡網(wǎng)絡(luò)逐漸被纖維化瘢痕所取代[2]。迄今為止關(guān)于IPF的治療仍是一大難題，研究發(fā)現(xiàn)吡非尼酮、尼達(dá)尼布等雖然可以延緩肺功能下降速度，但在延緩病情進(jìn)展方面效果不明顯，且具有明顯的不良反應(yīng)[3]。N-乙酰半胱氨酸也僅對(duì)少數(shù)患者有效，可以延緩肺功能下降，但不能減少并發(fā)癥、降低病死率[4]，因此尋找有效的抗纖維化藥物具有重要意義。中醫(yī)近年來(lái)致力于認(rèn)識(shí)和治療本病，理論和實(shí)踐不斷豐富，在繼承前賢理論和現(xiàn)代臨床研究的基礎(chǔ)上，筆者認(rèn)為本病可以從宏觀到微觀的“肺絡(luò)微型癥瘕”觀著手治療[5]，纖維化的形成實(shí)質(zhì)上是諸邪犯肺，絡(luò)氣郁滯，津凝為痰、血滯為瘀，氣痰瘀久稽不去，釀生熱毒，耗傷氣陰，煎熬血液，諸邪膠結(jié)難解，纏綿難愈，聚成癥瘕，痹阻肺絡(luò)，終致肺絡(luò)脈蔓行不整，肺體失用的過(guò)程。并以此理論指導(dǎo)臨床治療，以“補(bǔ)腎益肺、緩消癥瘕”為治則指導(dǎo)用藥，阻止疾病的進(jìn)展，為治療本病提供新的思路。

1 宏觀到微觀的“肺絡(luò)微型癥瘕”觀

絡(luò)脈是從經(jīng)脈支橫別出、逐級(jí)細(xì)分、由大到小，形成縱橫交錯(cuò)、遍布全身，具有網(wǎng)的意思，其廣泛分布于臟腑組織，運(yùn)行氣血津液、濡養(yǎng)灌溉周身，發(fā)揮“行氣血而營(yíng)陰陽(yáng)”“內(nèi)灌臟腑，外濡皮毛”的功能，維持人體正常的生命活動(dòng)。

肺絡(luò)有氣絡(luò)和血絡(luò)之分。經(jīng)氣通過(guò)氣絡(luò)運(yùn)行，肺之氣絡(luò)在生理上與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)細(xì)支氣管、肺泡管、肺泡囊和肺泡的通氣換氣功能是一致的[6]。血絡(luò)具有運(yùn)行血液、津血互化、滲灌濡養(yǎng)的生理功能，是機(jī)體進(jìn)行氣、血、精、津、液互生互化和能量交換的場(chǎng)所[7]。肺之血絡(luò)朝百脈，血受百脈之朝會(huì)而匯流于肺，肺又將血液運(yùn)行輸布周身，這與目前關(guān)于肺循環(huán)參與組織、細(xì)胞的物質(zhì)、信息、能量傳遞認(rèn)識(shí)相吻合[8]。可見(jiàn)，肺之氣絡(luò)與血絡(luò)縱橫交錯(cuò)、相輔相成，與肺內(nèi)血管、肺內(nèi)氣管支氣管及淋巴管的生理作用具有高度相似性。

肺絡(luò)既是人體氣血津液運(yùn)行交匯的場(chǎng)所，也是疾病入侵的通道，邪犯于肺，氣血津液不能正常輸布，氣郁為滯，血停為瘀，津凝為痰，于肺絡(luò)之中聚而成瘕，積而成癥，如《血證論·瘀血》言：“瘀血在經(jīng)絡(luò)臟腑間，則結(jié)為癥瘕?！币蚪j(luò)深伏細(xì)密，病變?nèi)庋垭y見(jiàn)，難以觸摸，故為“微型癥瘕”[9]。特發(fā)性肺纖維化病理改變廣泛涉及支氣管、肺泡、肺實(shí)質(zhì)及肺臟的毛細(xì)血管，“肺絡(luò)微型癥瘕”觀是從“氣絡(luò)-NEI 網(wǎng)絡(luò)(神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò))”[10]“血絡(luò)-微循環(huán)”[11]，從宏觀到微觀，對(duì)于論治特發(fā)性肺纖維化具有重要意義。

2 中西互參，虛實(shí)轉(zhuǎn)化中，全面把握病機(jī)

肺絡(luò)微型癥瘕形成是長(zhǎng)期的慢性過(guò)程，具有久、瘀、雜、頑的特點(diǎn)，即多為久病，慢性遷延；多“氣郁、血阻或痰凝”等絡(luò)瘀之象；多虛實(shí)夾雜、復(fù)雜難愈，這與IPF功能受損到器質(zhì)性改變的過(guò)程一致。肺絡(luò)不斷層層細(xì)分，絡(luò)脈結(jié)構(gòu)細(xì)小繁多、縱橫交錯(cuò)，邪犯肺絡(luò)，肺絡(luò)失常，肺氣郁滯，不能推動(dòng)血液和津液的正常輸布，血停為瘀，津凝成痰，痰瘀膠阻，釀生熱毒，敗壞肺絡(luò)，虛實(shí)夾雜，邪戀難卻，先聚而為瘕，后積而成癥，形成“肺絡(luò)微型癥瘕”[12]。邪入絡(luò)郁、痰瘀阻絡(luò)、絡(luò)虛癥成是其主要病機(jī)，或先后出現(xiàn)，或同時(shí)存在，虛實(shí)夾雜，互生互化。

2.1 發(fā)病之初多為邪入絡(luò)郁肺絡(luò)滲灌氣血、交通營(yíng)衛(wèi)，是邪氣入侵和傳變的通路。六淫邪氣皆可通過(guò)口鼻、皮毛入肺；另一方面，肺朝百脈，內(nèi)生諸邪可通過(guò)血流上犯于肺，諸般因素犯肺，閉郁肺氣，致宣降失常，絡(luò)氣郁滯，不能推動(dòng)精血津液的正常輸布，在肺則影響肺的功能，病機(jī)側(cè)重以“郁”為特點(diǎn)。特發(fā)性肺纖維化病因不明，但有吸煙、粉塵、大氣污染、各種病原微生物及家族遺傳等多種危險(xiǎn)因素[13-15]，這些可以看成是中醫(yī)的六淫邪毒和先天稟賦不足，多種因素相互作用，導(dǎo)致肺泡損傷，防御功能下降，則各種外邪和內(nèi)生之毒更易敗壞肺臟。

2.2 病機(jī)關(guān)鍵為痰瘀阻絡(luò)本病發(fā)展到一定階段，常有不同程度的痰、瘀形成。邪之不去，由表入里，由氣及血?！鹅`樞·脈度》云：“氣之不得無(wú)行也，如水之流，如日月之行不休。”只有肺絡(luò)氣機(jī)暢通，血液才能正常運(yùn)行輸布，絡(luò)氣不暢，則血行無(wú)力，停而為瘀[16]，且絡(luò)脈細(xì)小，易滯易瘀，常形成一定血瘀之征。從現(xiàn)代研究來(lái)看，IPF與血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷關(guān)系密切，局部血管損傷和血液高凝狀態(tài)是瘀血阻絡(luò)的客觀依據(jù)[17]，病理改變常波及小動(dòng)脈和微血管，表現(xiàn)為動(dòng)脈內(nèi)膜膠原和基質(zhì)增殖，甚至管腔嚴(yán)重狹窄，夾雜毛細(xì)血管袢缺失，伴血液黏度增高、血液循環(huán)減慢。

津液出入于絡(luò)脈內(nèi)外，氣郁則水停，“血不利則為水”，津停為水，阻于肺絡(luò)，成為痰濕之征。肺泡上皮細(xì)胞反復(fù)損傷是本病病情進(jìn)展的重要因素，異常的損傷-修復(fù)過(guò)程最終導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度修復(fù)，病情加重、纏綿難愈[18]。鏡下普遍可見(jiàn)肺泡腔充滿滲出液、間質(zhì)水腫和膠原蛋白的大量沉積[19]，這些物質(zhì)阻礙肺臟物質(zhì)和能量交換，類似于“痰阻肺絡(luò)”。

津血同源，痰瘀病理上相互影響，阻滯氣機(jī)運(yùn)行，釀生熱毒，加重肺絡(luò)瘀滯，病機(jī)側(cè)重于“積”，邪實(shí)為主，使病情進(jìn)展、纏綿難愈。

2.3 疾病后期絡(luò)虛癥成“病久則傳化”“邪既入絡(luò)，易入難出，勢(shì)不能脫然無(wú)累”。病久諸邪敗壞肺絡(luò)，耗傷正氣，虛實(shí)夾雜，邪戀難卻，膠結(jié)難解，形成癥瘕。疾病由“肺氣郁滯，痰瘀阻絡(luò)”之實(shí)證遷延致“絡(luò)虛癥成”之“虛實(shí)夾雜”之證。絡(luò)虛責(zé)之于肺腎氣陰兩虛，或素體腎虛，元?dú)獠蛔?，肺氣失充，或疾病初期肺氣閉郁日久，“氣有余便是火”，火熱刑金、煎熬腎陰，或痰、瘀、熱、毒，耗氣傷陰。肺病虛損，病窮及腎，肺不主氣、腎失攝納，金水不能互生，絡(luò)更虛盛，癥瘕久留。

從現(xiàn)代分子生物學(xué)角度看，機(jī)體的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)處于動(dòng)態(tài)平衡中，肺腎氣陰不足，則機(jī)體無(wú)力維持自身細(xì)胞因子的協(xié)調(diào)，IPF患者各種細(xì)胞因子、炎癥細(xì)胞大量分泌，促進(jìn)纖維化的形成[20]。且肺絡(luò)空虛、癥瘕內(nèi)積，肺體皺縮不張，肺絡(luò)蔓行不整。IPF肺臟體積變小、氣腔變形，形成“蜂窩肺”[12]。

可以認(rèn)為，邪入絡(luò)郁-痰瘀阻絡(luò)-絡(luò)虛癥成形成的IPF病機(jī)與損傷因子-膠原蛋白沉積-微血管網(wǎng)損傷、變形-纖維化瘢痕間存在高度相關(guān)性和一致性。

3 審機(jī)辨治

3.1 補(bǔ)腎益肺、緩消癥瘕是治療IPF的基本原則審機(jī)辨治是中醫(yī)學(xué)治療的特色之一。在臨床實(shí)踐過(guò)程中，針對(duì)IPF“肺絡(luò)微型癥瘕”虛實(shí)夾雜、本虛標(biāo)實(shí)的疾病本質(zhì)，秉承《黃帝內(nèi)經(jīng)》“經(jīng)絡(luò)者，所以決死生，處百病，調(diào)虛實(shí)，不可不通”的古訓(xùn)，治療應(yīng)補(bǔ)虛與祛實(shí)同時(shí)展開(kāi)，以補(bǔ)腎益肺、緩消癥瘕為基本原則。

3.2 補(bǔ)益肺腎氣陰是治療大法“至虛之處，便是留邪之所”，肺腎氣陰兩虛，金水不能互生，是IPF微型癥瘕形成之本。補(bǔ)益肺腎氣陰當(dāng)貫穿治療始終。益氣重在肺腎，當(dāng)以“甘溫”之氣味溫和之品養(yǎng)氣，以達(dá)“少火生氣、少火之氣壯”，勿投純陽(yáng)燥熱之品，防治“壯火之氣衰”，常用黃芪、白術(shù)、太子參、山藥、紅景天徐徐補(bǔ)虛。養(yǎng)陰重在滋養(yǎng)腎精，投“甘潤(rùn)”氣味皆薄之品，防大補(bǔ)留邪，同時(shí)兼顧“絡(luò)虛易熱”，常選用熟地黃、生地黃、南沙參、北沙參、麥冬、玄參、墨旱蓮，使腎精充，則肺陰亦源泉不竭，精生則血旺，血旺則絡(luò)盈，盈則驅(qū)邪外達(dá)。同時(shí)常加陳皮、香附、防風(fēng)、砂仁，此四者可升發(fā)脾氣，使補(bǔ)虛藥充分發(fā)揮作用，兼能補(bǔ)而不滯。疾病后期，肺腎虧虛嚴(yán)重，予人參、蛤蚧補(bǔ)腎納氣。肺腎同治，氣陰雙補(bǔ)，金水互生，“養(yǎng)其正則癥自消”“陰陽(yáng)自和者，病自愈”。

3.3 緩消癥瘕是IPF治療手段癥瘕一旦形成，難于治療，且本病虛實(shí)夾雜，邪易入難出，治療難以速成，當(dāng)圖緩治。秉承《黃帝內(nèi)經(jīng)》“經(jīng)絡(luò)者，所以決死生，處百病，調(diào)虛實(shí)，不可不通”的古訓(xùn)，當(dāng)通絡(luò)滯，緩消癥瘕。

痰瘀阻絡(luò)是IPF微型癥瘕形成的病機(jī)關(guān)鍵。欲消癥瘕，首化痰瘀，暢肺絡(luò)，正如葉天士言“絡(luò)以通為用”。用藥總以辛味，蓋《本草經(jīng)疏》云：“五味之中，惟辛通四氣。”辛味能行能散，能行氣破血逐痰，常以辛為主，以潤(rùn)為輔，取其“通達(dá)經(jīng)絡(luò)而不滯，濡潤(rùn)血絡(luò)而不凝”之意，既可通絡(luò)，又能兼顧本病絡(luò)虛之本。另者，欲化痰瘀，必先行氣，氣中有血，血中有氣，津血互化，故行氣與活血化痰不可截然分開(kāi)。

化痰之法重在痰氣同治，取“善治者，不治痰而治氣”之意。用藥首重半夏，半夏性辛、苦，辛中帶澀，性沉而降，散中有斂，與肺投合，“能消痰涎……下肺氣……氣虛而有痰者，加而用之?！狈ò胂男Ａ?，“法制半夏，清痰化飲，壯脾順氣”，痰多不易咳出，常以白芥子或白前、前胡并用，以增強(qiáng)化痰散結(jié)之功。并伍麻黃、杏仁、桔梗、紫蘇子宣降肺氣，使氣順則痰消。

祛瘀之法重在養(yǎng)血活血，祛瘀不傷正，臨證不可妄投三棱、莪術(shù)等破血之品，恐其更傷正氣，常以當(dāng)歸、丹參緩消瘀血?！侗静萁?jīng)集注》載：“當(dāng)歸味辛…… 除客血內(nèi)塞……補(bǔ)五臟，生肌?！钡⒛堋办铕鲆陨?，專通營(yíng)分、散結(jié)”，二者合用，寓補(bǔ)于消，瘀去而血無(wú)耗傷。正如張錫純言：“若治瘀血積久過(guò)堅(jiān)硬者，必以補(bǔ)藥佐之，不但氣血不受傷損，瘀血之化亦較速。”同時(shí)當(dāng)注意肺絡(luò)之邪深伏，正如葉天士言“敗瘀濁痰混處經(jīng)絡(luò)”，非一般的草木藥品所能奏效，可酌加水蛭，因其擅走竄，入絡(luò)搜邪破血消癥，達(dá)到“血無(wú)凝著，氣可宣通的目的”。

此外，癥瘕已成，肺絡(luò)中痰瘀沉痼，釀生熱毒，煎熬氣血，常使癥瘕難消，需配伍清熱解毒、軟堅(jiān)散結(jié)之品，浙貝母和連翹共用，療效顯著。浙貝母性苦味寒，苦味為重，清熱散結(jié)之力遠(yuǎn)勝于川貝母。連翹有“升浮宣散之力，流通氣血，治十二經(jīng)血凝氣滯”之效，二者合用，專消有形之積，使絡(luò)脈暢，氣血和，癥瘕消，正如《本經(jīng)逢源》言：“貝母同連翹治項(xiàng)上結(jié)核，取其開(kāi)郁散結(jié)化痰解毒之功也?！?/p>

在以上理論、治則的指導(dǎo)下，以古方“金水六君煎”加減化裁而成“補(bǔ)腎益肺消癥方”(當(dāng)歸、熟地黃、陳皮、法半夏、浙貝母、連翹、黃芪、水蛭、炙甘草)。多年的臨床實(shí)踐顯示，該方可以有效地緩解癥狀，延緩病情進(jìn)展。

4 結(jié)語(yǔ)

陳可冀院士指出，中醫(yī)藥臨床實(shí)踐的病證結(jié)合模式，體現(xiàn)了中西方醫(yī)學(xué)科學(xué)與文化的優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，經(jīng)典理論與經(jīng)驗(yàn)傳承，整體與局部，宏觀與微觀觀察理念，有利于治療和診斷的原始創(chuàng)新[21]。根據(jù)病證結(jié)合的研究模式，通過(guò)將中醫(yī)學(xué)“絡(luò)病”學(xué)說(shuō)和“癥瘕”理論病機(jī)演變，與特發(fā)性肺纖維化的發(fā)病機(jī)制、病理改變相結(jié)合，提出特發(fā)性肺纖維化的發(fā)生、發(fā)展是“肺絡(luò)微型癥瘕”形成過(guò)程。治療重在抓住虛實(shí)轉(zhuǎn)化中的病機(jī)，通過(guò)“補(bǔ)腎益肺”“緩消癥瘕”立法論治，消補(bǔ)兼施，使深伏絡(luò)脈之邪出，則肺絡(luò)通暢，滲灌氣血津液、貫通營(yíng)衛(wèi)、濡養(yǎng)臟腑之能得復(fù)，發(fā)揮中藥截?cái)嗖∏檫M(jìn)展，抗纖維化作用，一定程度上豐富了中醫(yī)絡(luò)病學(xué)及癥瘕的理論內(nèi)涵，以期為中醫(yī)藥治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化拓寬研究思路。