王燕俐，方朝暉

安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

糖尿病是臨床常見的代謝性疾病，發(fā)生人群通常為中老年人，多由于飲食不當、家族遺傳或生活環(huán)境所導(dǎo)致，病程日久病情控制不佳會伴隨多種并發(fā)癥的發(fā)生，糖尿病性視網(wǎng)膜病變（Diabetic Retinopathy，DR）是糖尿病常見微血管并發(fā)癥之一，早期癥狀隱匿，無明顯自覺癥狀，病情遷延日久可有不同程度視力減退、視物變形等。根據(jù)患者眼底病變表現(xiàn)將DR分為非增殖期和增殖期，非增殖期通常以微動脈瘤、視網(wǎng)膜內(nèi)出血、棉絮斑等病變?yōu)橹鳎鲋称诙嘤捎谛用}和小靜脈閉合，出現(xiàn)新生血管等增生性病變?yōu)橹鱗1-2]。在非增殖期階段患者應(yīng)積極加以干預(yù)和治療，若病變持續(xù)惡化，進展至增殖期，可出現(xiàn)玻璃體出血、視網(wǎng)膜纖維增殖牽拉，嚴重者可以導(dǎo)致失明[3]。糖尿病視網(wǎng)膜病變是成人失明的重要原因之一[4]。

糖尿病在中醫(yī)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中屬于“消渴”范疇，對于糖尿病視網(wǎng)膜病變無明確對應(yīng)病名，根據(jù)臨床表現(xiàn)將其納入“視瞻昏渺”“暴盲”“云霧移睛”疾病范疇中，現(xiàn)代醫(yī)家統(tǒng)稱為“消渴目病”。目前西醫(yī)針對于DR的治療手段主要是控制血糖、改善微循環(huán)、激光光凝治療等方面，臨床療效不盡人意。中醫(yī)藥則著手于治未病理念，注重未病先防，既病防變，可以針對于DR早期臨床表現(xiàn)和癥狀進行有效防治，從而延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的進程。因此探索中醫(yī)藥防治早期DR的診療方案具有必要性和重要性。本文總結(jié)了方朝暉教授臨證使用女貞子-山茱萸-黃芪組方治療早期DR的臨床經(jīng)驗，以饗同道。

病因病機

糖尿病歸屬于中醫(yī)學(xué)“消渴”范疇中，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》就曾記載，其基本病機為：陰虛為本，燥熱為標。糖尿病病程遷延日久，致津液虧損，內(nèi)熱傷津化燥致陰虛，陰虛日久血脈瘀阻，脈絡(luò)壅滯，臟腑主要涉及肝、腎兩臟。

1 從肝論治

《靈樞·五閱五使》中描述：“五官者，……目者，肝之官也”，《靈樞·師傳》寫到：“肝者，主為將……視目小大”。在中醫(yī)古籍中已經(jīng)指出，目睛精氣來源于肝臟生理功能正常，肝臟藏血功能的盛衰可以直接影響目精的視力功能?！鹅`樞·脈度》中云：“肝氣通于目……肝和則目能辨五色”，《審視瑤函》提到：“肝中升運于目……乃滋目經(jīng)絡(luò)之血也”和“肝受虛熱……則肝虛目暗……視物不清”，《素問·五臟》也曾有記載：“人臥血歸于肝……肝受血能視”。表明若肝氣調(diào)達，肝血充盈，則可視明萬物，辨認形色也。方朝暉教授認為肝在消渴病的發(fā)生發(fā)展的過程中起著關(guān)鍵作用，若患者情志不暢，肝氣郁結(jié)化火循經(jīng)上擾目絡(luò)，則發(fā)為目病；若肝血虧損，不能濡養(yǎng)目精，不可辨視物，則視物模糊；肝腎同源，若肝陰虛不足，則肝陽上亢擾目，經(jīng)絡(luò)之血不得濡養(yǎng)，則眼底精微物質(zhì)不足，易使迫血妄行，發(fā)生出血、滲出等，可見肝臟與消渴目病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。

2 從腎論治

腎藏精，眼目得以充分濡養(yǎng)，視物精明，腎精對于視覺的盛衰有著重要作用?！稘健诽岢觯骸跋手?，……皆出于腎”，《審視瑤函·目為至寶論》記載：“真精者，乃先后二天元氣所化之精汁，先起于腎，……后及乎瞳神也……目病生矣”，《靈樞·大惑》記載著：“五臟六腑之精氣，……皆上注于目而為之精”?！睹貍餮劭讫埬菊摗访枋觯骸拔迮K實則瀉其子，……腎為肝之母，腎受風毒，……肝虛目中恍惚”[5]。人們熟知腎為先天之本，眼目運作正常依賴于精氣充沛，若腎氣充盈，臟腑精氣可上注于目以濡養(yǎng)，若腎精虧虛則視物不清，可見腎精是維持視覺功能的基本物質(zhì)。方朝暉教授認為消渴目病病情進展與腎臟密不可分，腎陰虛則致腎精無以化生，腎陰虧損以致肝氣化火上擾目精；或腎精不足，無以充盈眼目，出現(xiàn)視物不明；亦或腎氣虛，則可發(fā)生水液潴留，致使引發(fā)眼底滲出等表現(xiàn)[6]。

3 從目絡(luò)瘀阻論治

明代戴元禮在《秘傳證治要訣》中說：“三消久之，精血虧損，目無所視”。肝腎同源亦為津血同源，消渴病程遷延日久則虛火內(nèi)擾，循經(jīng)上擾耗傷精血，目睛失于濡養(yǎng)，可表現(xiàn)為視網(wǎng)膜出血、水腫等。葉天士在《臨證指南醫(yī)案》曾記載：“經(jīng)年宿病，病必在絡(luò)”，《靈樞·邪氣臟腑病》曰：“十二經(jīng)脈，三百六十五絡(luò)，……血氣皆上于面而走空竅”，明代王肯堂《證治準繩》記載：“目形類丸，瞳神居中，……外有旁支細絡(luò)，……皆宣貫于腦下，連臟腑，通暢血氣往來，滋于目”，可見久病入絡(luò)，絡(luò)為經(jīng)的分支，其中目睛中絡(luò)脈眾多，是氣血運行的通路，纖細且深，與目竅功能緊密聯(lián)系，可以灌注氣血以滋養(yǎng)，若血不循經(jīng)或血溢脈外，則會導(dǎo)致目絡(luò)瘀阻，甚至出現(xiàn)眼底出血滲出，視網(wǎng)膜靜脈阻塞等[7]?！秾徱暚幒?nèi)外二障論》記載：“眼乃五臟六腑之精華，……從肝膽發(fā)源，內(nèi)有脈道孔竅，……上通于目”[8]。肝主疏泄與藏血，肝臟與眼目可以直接在經(jīng)絡(luò)上相連，精氣通過肝經(jīng)之經(jīng)絡(luò)上行至目，若氣血津液充盈通常，則視物更加清晰，眼神越發(fā)神光。

定小方，標本兼治

根據(jù)以上對于DR基本病機的理解，方朝暉教授以女貞子-山茱萸-黃芪三味藥物組方化裁為三味藥物的基礎(chǔ)小方，針對于早期DR的發(fā)病根本，確立了“滋養(yǎng)肝腎，益精明目”為治療準則，根據(jù)臨床患者的具體情況，進行辨證論治加減化裁。

女貞子是木犀科成熟干燥的果實，具有滋腎補陰，養(yǎng)肝明目的功效。女貞子最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》中：“主補中，……養(yǎng)精神”，《本草備要》記錄：“益肝腎，安五臟，強腰細，明耳目”。女貞子具有滋陰明目功效，歸肝腎兩經(jīng)，是方中主藥?，F(xiàn)代研究表明[9-10]，女貞子中發(fā)揮作用的主要成分為木犀草素，可以改善2型糖尿病大鼠的胰島素抵抗，考慮通過提升超氧化物歧化酶（SOD）的含量從而激活了Nrf2/HO-1通路，減輕糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生，延緩糖尿病大鼠的視網(wǎng)膜病變進程。

山茱萸為山茱萸科的成熟果肉，歸肝、腎經(jīng)，具有補肝益腎，益精固脫功效。最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》中，《名醫(yī)別錄》記載：“通九竅……明目”。山茱萸味酸澀，具有防治糖尿病及其多種并發(fā)癥的功效。根據(jù)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[11]，山茱萸提取物中的馬錢素、魚肝油苷、環(huán)烯醚萜苷等可以減輕血糖的升高，抑制凋亡細胞死亡，改善氧化應(yīng)激以保護神經(jīng)。根據(jù)實驗研究證實[12]，山茱萸可以抑制小鼠局部炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α及NF-κB的表達水平，從而達到護肝明目作用。閆浩團隊[13]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)有56條通路參與山茱萸對于糖尿病的治療作用，提示山茱萸通過多靶點、多途徑、多維度來調(diào)節(jié)血糖與代謝水平。

黃芪性味甘，微溫，始記于《神農(nóng)本草經(jīng)》，是蒙古黃芪和膜莢黃芪的干燥根，具有補氣固表，健脾生津，利水消腫，拖毒生肌等功效。在古代，黃芪就作為治療消渴常用藥物之一，黃芪既能行氣助血運，又能固護經(jīng)脈以防血溢脈外。根據(jù)現(xiàn)代研究表明，黃芪中的黃芪多糖不僅具有抗炎抗病毒、調(diào)節(jié)免疫力的作用，還具有改善胰島素抵抗的功效，以促進胰島β細胞增生和抑制胰島細胞凋亡來增加機體對胰島素的敏感性[14]。黃芪中提取的黃芪甲苷同樣具有降低血糖、改善內(nèi)皮細胞、減輕氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，黃芪甲苷通過抑制視網(wǎng)膜細胞凋亡，改善神經(jīng)節(jié)細胞[15]。已經(jīng)有實驗證實，黃芪甲苷可以通過激活Nrf2-ARE通路，提高Nrf2表達，抑制了NF-κB的表達，改善了糖尿病大鼠視網(wǎng)膜的氧化應(yīng)激損傷，有助于糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療[16]。

病案舉隅

任某，男，51歲，工人，2019年2月19日初診。主訴：發(fā)現(xiàn)血糖升高4年余，伴雙眼視物不清3月余?；颊哂?014年單位組織體檢時發(fā)現(xiàn)血糖升高，平素服用二甲雙胍 0.5g bid，3月前發(fā)現(xiàn)雙眼視力下降，時感眼睛干澀，遂前來就診。平日空腹血糖波動在9～11mmol/L，餐后2h血糖波動在12～14mmol/L。輔助檢查：空腹血糖8.3mmol/L，糖化血紅蛋白7.8%，眼底檢查見左眼視盤邊界尚清，視網(wǎng)膜靜脈直徑增寬，毛細血管擴張及微血管瘤，右眼視盤色淡紅邊界可，靜脈迂曲擴張，視網(wǎng)膜可見散在點狀出血。刻下癥：視物模糊，雙眼干澀，頭暈頭脹，易急躁易怒，腰膝酸軟，納食尚可，夜寐不佳，五心煩熱，易醒盜汗，大便秘結(jié)，2～3日/次。舌質(zhì)紅少苔，脈弦數(shù)。西醫(yī)診斷：糖尿病視網(wǎng)膜病變；中醫(yī)診斷：消渴目病，（肝腎陰虛、目絡(luò)瘀阻證）。治則以滋陰養(yǎng)腎，柔肝明目，兼益精通絡(luò)。處方：女貞子15g，山茱萸15g，黃芪20g，五倍子10g，黃連10g，生地黃10g，夏枯草10g，郁金10g，丹參10g，川芎10g，桃仁9g，枳殼9g，甘草15g，水煎服，1劑/d，早晚溫服。西藥予以二甲雙胍0.5g bid，阿卡波糖 50mg tid，定期檢測血糖。

2019年3月6日二診。患者訴視物模糊較前有所改善，偶有口干，睡眠有所好轉(zhuǎn)，情緒較前穩(wěn)定，盜汗有所減輕，大便仍干結(jié)，2次/d，舌紅少苔，脈細數(shù)。處方在原方基礎(chǔ)上去除桃仁、枳殼，加用葛根15g，水蛭3g，茯苓10g，柴胡9g，水煎服，1劑/d，早晚溫服。西藥治療方案不變，囑患者定期檢測血糖。

2019年4月9日三診。患者訴視物模糊好轉(zhuǎn)，口干改善，無明顯頭暈頭脹，飲食可，睡眠改善，大便較前明顯改善，1次/d，小便正常。舌淡紅苔薄白，脈弦。復(fù)查空腹血糖7.5mmol/L，眼底檢查回示：雙眼視盤清晰，色正常，邊界尚清楚，視網(wǎng)膜靜脈輕度迂曲，眼底出血吸收。原方去丹參、川芎、水蛭，郁金，加決明子10g，谷精草10g，枸杞子10g，30劑，水煎服，1劑/d，早晚溫服。考慮患者處于糖尿病視網(wǎng)膜病變非增殖期應(yīng)當注意防護，囑患者按時服藥，定期復(fù)查血糖、眼底檢測等檢查項目。

按：本案患者具有糖尿病病史4年余，近3月出現(xiàn)視力下降，視物模糊臨床表現(xiàn)，該患者已出現(xiàn)糖尿病微血管病變?；颊咂剿厍榫w容易激動，腰膝酸軟，伴有失眠盜汗，大便不暢，可見患者由于肝腎陰虛，虛火內(nèi)擾，循經(jīng)上擾目睛，目絡(luò)瘀阻損傷，可見視物模糊，雙眼干澀，遂辨證論治考慮為肝腎陰虛、目絡(luò)瘀阻證，病位在肝、腎，應(yīng)注重于滋陰養(yǎng)腎，柔肝通絡(luò)明目，方用方朝暉教授自擬芪貞降糖方為基礎(chǔ)化裁，對于因肝腎陰虛導(dǎo)致的早期糖尿病視網(wǎng)膜病變患者臨床療效頗佳[17-18]。用藥上在女貞子-山茱萸-黃芪組方基礎(chǔ)上，加用五倍子、黃連、生地黃以清熱固精、養(yǎng)陰生津，夏枯草、郁金、枳殼疏肝行氣、暢通目絡(luò)氣血，丹參、川芎、桃仁活血化瘀，甘草調(diào)和諸藥。二診時患者視物不清較前有所緩解，加用水蛭、柴胡載藥上行、活血化瘀，葛根、茯苓生津止渴、寧心利水，鞏固滋陰通絡(luò)之效，控制血糖水平。三診時患者諸癥較前有所好轉(zhuǎn)，眼底復(fù)查情況改善顯著，遂加用決明子、谷精草、枸杞子以明目退翳，治病求本，長期調(diào)理防護。本病案以女貞子-山茱萸-黃芪組方加減改善早期糖尿病視網(wǎng)膜病變，根據(jù)患者病情和中醫(yī)證候及時調(diào)整理法方藥，效果良好。