薄其玉 孫曉東

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院眼科 國家眼部疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，上海 200080

新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性(neovascular age-related macular degeneration，nAMD)是導(dǎo)致中老年人群不可逆性視力損害的關(guān)鍵原因，黃斑新生血管(macular neovascularization，MNV)形成是nAMD的主要病理機(jī)制。近年來，光相干斷層掃描血流成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)成為MNV清晰呈像有用工具。臨床實踐表明，OCTA可以幫助臨床醫(yī)師改善或合理選擇臨床觀察方法，減少或不使用傳統(tǒng)的熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA)對nAMD進(jìn)行診斷、鑒別診斷或動態(tài)觀察，以盡可能避免有創(chuàng)檢查方法帶來的潛在不良反應(yīng)風(fēng)險。實際上，OCTA在多種疾病臨床實踐中的作用和價值并非僅僅局限于診斷及鑒別診斷層面，基于其快捷、無創(chuàng)、直觀成像的特點，OCTA在AMD動態(tài)觀察和診療隨訪過程中的實用價值也值得被關(guān)注。然而，目前國內(nèi)外公認(rèn)的關(guān)于nAMD治療及再治療的判斷標(biāo)準(zhǔn)中并未涉及OCTA相關(guān)指標(biāo)，部分研究者認(rèn)為，相較于光相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)影像，OCTA對nAMD的隨訪監(jiān)測作用及指導(dǎo)意義似乎沒有絕對優(yōu)勢。但是，我們對近年來大量關(guān)于OCTA的研究進(jìn)展文獻(xiàn)進(jìn)行了復(fù)習(xí)，同時結(jié)合我們的相關(guān)研究和臨床實踐，發(fā)現(xiàn)OCTA在nAMD影像檢查中的作用不容小覷，其在AMD的治療和隨訪中的應(yīng)用意義及前景值得臨床眼科醫(yī)生重視。

1 基于長期OCTA系列研究獲得的對nAMD診療價值的最新認(rèn)知

1.1 關(guān)于AMD亞型及治療的新認(rèn)知

一直以來，根據(jù)不同的病理及臨床特征AMD分為干性和濕性兩大類型，干性AMD又稱為非新生血管性或非滲出性AMD，而濕性AMD又稱為新生血管性或滲出性AMD。近年來，OCTA的應(yīng)用大大改善了非滲出性MNV的檢出率，在AMD的病程評估和隨訪中體現(xiàn)出很大的實用價值，為滲出和MNV表現(xiàn)的病理本質(zhì)及其之間的關(guān)聯(lián)性提供了新的見解。以往的學(xué)術(shù)觀點認(rèn)為，MNV是視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜組織缺氧或血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等因素為基礎(chǔ)的促血管生成微環(huán)境變化的結(jié)果，多見于nAMD且伴有滲出性改變。然而，OCTA研究發(fā)現(xiàn)，非滲出性MNV可出現(xiàn)于nAMD病灶滲出之前，也可以出現(xiàn)在早期、中期甚至是有地圖樣萎縮(geographic atrophy，GA)的晚期干性AMD病灶中，也有研究者稱之為亞臨床型MNV?；贠CTA發(fā)現(xiàn)的AMD中非滲出性MNV的最新證據(jù)，臨床上對于AMD的分型及標(biāo)準(zhǔn)有了新的解讀，即MNV除了可見于nAMD外，也可見于干性AMD，有MNV存在的病灶不一定屬于nAMD。這些新發(fā)現(xiàn)提示，臨床實踐中OCTA不僅在nAMD隨訪中具有重要的臨床價值，在干性AMD的規(guī)律隨訪也同樣重要。

亞臨床非滲出性MNV的發(fā)現(xiàn)帶來的另一個重要臨床問題是：非滲出性MNV的病灶是否需要治療？基于長期的OCTA相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，MNV的形成及進(jìn)展是AMD病灶發(fā)生滲出的重要危險因素，因此，有研究者認(rèn)為具有非滲出性MNV的病灶在滲出發(fā)生前就應(yīng)該盡早進(jìn)行抗VEGF治療，主動治療有益于保護(hù)患者的基線視力。而另有研究者則認(rèn)為，除非黃斑萎縮發(fā)生，1型MNV通常不會隨著抗VEGF治療時間的推移而消退；在無滲出的情況下進(jìn)行抗VEGF治療將缺乏明確的指標(biāo)來指導(dǎo)治療終止時間，對于不出現(xiàn)滲出的MNV病灶來說是過度治療，同時還可能出現(xiàn)VEGF剝奪等潛在的安全隱患。事實上，最近兩項研究均表明，預(yù)防性抗VEGF治療并不能阻止或抑制中期非滲出性AMD向滲出性AMD轉(zhuǎn)化或?qū)σ暳Y(jié)果產(chǎn)生影響。因此，對于nAMD以及GA背景下的非滲出性MNV，不建議進(jìn)行預(yù)防性抗VEGF治療，而是推薦采用密切觀察和隨訪的方法。我們應(yīng)用OCTA對非滲出性MNV的患眼進(jìn)行連續(xù)隨訪，發(fā)現(xiàn)非滲出性MNV的進(jìn)展在隨訪過程中很常見，但是病灶生長的面積大小不一，生長速度有快有慢。生長活躍/迅速的非滲出性MNV病灶更早更快地發(fā)生滲出，說明MNV病灶是有“活躍”和“不活躍”之分的。以上研究結(jié)果提示，OCTA連續(xù)隨訪綜合判斷非滲出性MNV病灶的生長特性非常有必要，可為此類病灶選擇更合適的臨床隨訪及治療方案提供參考。

1.2 息肉樣脈絡(luò)膜血管病變病灶的新認(rèn)知

息肉樣脈絡(luò)膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy，PCV)被認(rèn)為是nAMD的一種亞型，亞洲人群中高發(fā)。在形態(tài)學(xué)上，PCV病灶由異常分支血管網(wǎng)(branching vascular network，BVN)以及末端的息肉樣病灶(polypoidal lesions，polyps)所組成。自1990年Yannuzzi教授等描述并命名以來，polyps一直被認(rèn)為是BVN末端血管的局灶性膨大，并推測這些息肉樣病變代表動脈瘤樣變。也有研究者認(rèn)為這種病理特征存在于一系列疾病中，并建議將PCV更名為動脈瘤1型MNV。

OCTA，特別是掃頻源OCTA(swept-source OCTA，SS-OCTA)，為polyps的形態(tài)學(xué)特征提供了可視化證據(jù)；同時，OCTA在PCV以及polyps的非吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)診斷和識別中也做出了貢獻(xiàn)。亞太眼科影像學(xué)會(Asia Pacific for Ophthalmic Imaging Society，APOIS)PCV工作組公布polyps在OCT上的3個主要標(biāo)準(zhǔn)為視網(wǎng)膜色素上皮下環(huán)狀病變、

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OCT復(fù)合體視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)層抬高、高尖色素上皮脫離(pigment epithelium detachment，PED)；這個標(biāo)準(zhǔn)雖然可以獲得較高的PCV診斷率，但在識別polyps時的敏感性僅為73.8%。我們采用SS-OCTA觀察了20例23眼PCV患者，發(fā)現(xiàn)ICGA確定的43個polyps在SS-OCTA影像中均表現(xiàn)為血管纏結(jié)而非動脈瘤。因此，我們提出polyps是變異新生血管這一新觀點，并非傳統(tǒng)認(rèn)為的1型新生血管末端的動脈瘤結(jié)構(gòu)。隨后多項研究進(jìn)一步證實了以上結(jié)論，這一發(fā)現(xiàn)更新了既往臨床上對polyps的認(rèn)知，有助于深入了解PCV的發(fā)病機(jī)制，也很好地解釋了臨床上采用抗VEGF藥物治療后部分polyps能消退的現(xiàn)象，為PCV病灶單獨使用抗VEGF藥物治療提供了更多的科學(xué)依據(jù)。

基于以上發(fā)現(xiàn)并結(jié)合在SS-OCTA影像上polyps的特征設(shè)定的判定標(biāo)準(zhǔn)：BVN末端的團(tuán)簇樣或血管纏結(jié)樣高反射信號，我們發(fā)現(xiàn)與OCT上的3個主要特征結(jié)合后可將polyps識別的敏感度提高到96.7%。另外，我們采用OCTA對接受抗VEGF治療的患眼及對側(cè)眼進(jìn)行長期隨訪，觀察到多例polyps是從BVN末端血管由少到多堆積纏繞而成的過程，polyps形成之后伴隨而來的是病灶的滲出性改變。因此，OCTA影像有助于對polyps的精準(zhǔn)識別。在AMD長期治療或隨訪中，應(yīng)用OCTA可以進(jìn)一步觀察和分析BVN與polyps的關(guān)系、polyps與滲出的關(guān)系、polyps對抗VEGF治療的反應(yīng)以及polyps狀態(tài)作為抗VEGF再治療標(biāo)準(zhǔn)的可能性等，為臨床上獲得復(fù)發(fā)相關(guān)標(biāo)志物以及再治療標(biāo)準(zhǔn)的制定和更新提供有價值的證據(jù)。

2 OCTA在nAMD治療隨訪中的應(yīng)用價值

2006年，關(guān)于nAMD抗VEGF治療的里程碑式臨床試驗結(jié)果發(fā)表在《New England Medicine》，抗VEGF玻璃體注射每月給藥方案成為治療金標(biāo)準(zhǔn)。但是，每月固定的治療不僅對絕大多數(shù)患者來說意味著潛在過度治療，更重要的是受到患者依從性及其他治療條件的限制，該療法在真實世界實踐中的可行性不高。2009年，依據(jù)OCT影像參數(shù)制定的個體化低頻率給藥方案(pro re nata，PRN)用于臨床。然而，在PrONTO研究中獲得的結(jié)果并未在大規(guī)模前瞻性試驗及真實世界中得到復(fù)制，可能與2個原因有關(guān)：首先，真實世界中很難達(dá)到每4周監(jiān)測一次OCT。更為最重要的是，現(xiàn)在大量研究已經(jīng)證實基于OCT生物標(biāo)志物(如中央視網(wǎng)膜厚度、視網(wǎng)膜內(nèi)液、視網(wǎng)膜下液、RPE脫離等)的再治療管理，可能存在滯后性。由此，近年來國內(nèi)外采用治療-延長方案，希望彌補(bǔ)被動治療的不足，但是臨床實踐中依然受制于藥物的半衰期等因素影響。因此，探索敏感而具有前瞻性的生物標(biāo)志物將有助于在神經(jīng)感覺視網(wǎng)膜發(fā)生不可逆變化之前明確判斷病情并進(jìn)行及時治療，以獲得最佳治療效果并降低治療頻率。

2.1 OCTA影像中形態(tài)學(xué)特征可以預(yù)測病灶復(fù)發(fā)

隨著抗VEGF治療隨訪時間的延長和對治療反應(yīng)的認(rèn)識加深，我們發(fā)現(xiàn)nAMD中與抗VEGF治療的主要挑戰(zhàn)是患者的個體異質(zhì)性，表現(xiàn)為患者接受相同的治療后視功能改善程度不同、對藥物治療應(yīng)答時間不同、對藥物治療的反應(yīng)敏感性不同等等。此外，部分治療穩(wěn)定的新生血管經(jīng)常會毫無征兆地復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)引起的視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺單元的損傷常常是導(dǎo)致視功能不可逆轉(zhuǎn)損害的主要原因。

與結(jié)構(gòu)OCT反映的活動性指標(biāo)相比，OCTA的優(yōu)勢在于能夠以三維影像模式展現(xiàn)生動的MNV形態(tài)特征及可量化的血管參數(shù)，從而可以更好地解釋患者治療反應(yīng)的個體異質(zhì)性以及復(fù)發(fā)趨向。多項OCTA研究提示，通過評估MNV的特征可以預(yù)測病灶復(fù)發(fā)，如血管開口(endpoints)較高的MNV與nAMD的頻繁復(fù)發(fā)有關(guān)，存在微小血管的BVN的PCV病灶更容易復(fù)發(fā)，而不活躍的非滲出性MNV表現(xiàn)為較少的微小血管。這些OCTA影像學(xué)指標(biāo)具有潛在預(yù)測MNV生長及滲出復(fù)發(fā)的優(yōu)勢。

眾所周知，目前PCV的治療選擇在很大程度上是從典型的nAMD設(shè)計治療方案中演變而來的，研究顯示，雖然接受nAMD治療方案的PCV患者顯示出與典型nAMD患者相當(dāng)?shù)闹委熜Ч?，但接受抗VEGF治療3～5年后表現(xiàn)出較高的復(fù)發(fā)率。我們采用OCTA對接受抗VEGF治療的患眼進(jìn)行長期隨訪，發(fā)現(xiàn)并非所有的PCV病灶都容易復(fù)發(fā)，有的PCV病灶在經(jīng)過幾次抗VEGF玻璃體注射之后可以在長達(dá)18個月的時間內(nèi)維持非滲出狀態(tài)，這說明PCV病灶之間具有異質(zhì)性。需要指出的是，與光動力療法消退polyps的治療目標(biāo)不同，PCV患者接受抗VEGF治療的目標(biāo)主要是視力獲益，再治療的依據(jù)是OCT顯示的視網(wǎng)膜內(nèi)液、視網(wǎng)膜下液等標(biāo)志，polyps不再是臨床醫(yī)生進(jìn)行再治療決策所關(guān)注的核心指標(biāo)。這樣以視力為目標(biāo)的治療策略忽略了對polyps狀態(tài)的考慮，可能是導(dǎo)致部分PCV病灶反復(fù)復(fù)發(fā)的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)，polyps進(jìn)展等特征與滲出密切相關(guān)，說明polyps相關(guān)指標(biāo)可能作為預(yù)測PCV病灶復(fù)發(fā)的潛在指標(biāo)。因此未來我們依然需要重視對polyps的監(jiān)測，采用OCTA探索polyps指標(biāo)是否可以作為PCV病灶復(fù)發(fā)相關(guān)的預(yù)測指標(biāo)，據(jù)此制定的個性化隨訪及治療方案將會在保護(hù)患者最佳治療效果的前提下減輕患者的診療負(fù)擔(dān)。

2.2 OCTA血管參數(shù)可以預(yù)測nAMD病灶對抗VEGF治療的反應(yīng)

MNV的生長活躍程度與疾病活動度有明顯的相關(guān)性，可根據(jù)OCTA影像MNV的形態(tài)學(xué)特征預(yù)測病灶對抗VEGF治療的反應(yīng)，為nAMD的再治療提供最優(yōu)決策。OCTA能夠無創(chuàng)地從形態(tài)學(xué)特征識別MNV，并發(fā)現(xiàn)滲出性MNV與非滲出性MNV特征的區(qū)別，例如海帶或花邊輪狀、微小毛細(xì)血管、吻合和血管袢、微小分支血管、周圍拱橋和病變周圍低強(qiáng)度暈等。同時，OCTA可檢出視網(wǎng)膜下纖維化組織內(nèi)MNV并顯示其不同血管模式，如“無分支血管樹”、“纏結(jié)血管網(wǎng)”以及“血管環(huán)路”等，進(jìn)而預(yù)測纖維組織內(nèi)MNV對抗VEGF治療的效果，有助于制定或選擇纖維化病灶的適宜治療方案。因此，在nAMD的長期治療和隨訪過程中可依據(jù)OCTA影像觀察MNV形態(tài)特征或利用公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化血管形態(tài)參數(shù)預(yù)測病灶對抗VEGF治療的反應(yīng)并進(jìn)行預(yù)后評估。

2.3 依據(jù)OCTA影像學(xué)觀察有助于優(yōu)化nAMD治療及隨訪方案

nAMD抗VEGF治療的主要目標(biāo)之一是在獲得有效視力的同時盡量減少患者的治療負(fù)擔(dān)，實現(xiàn)此目標(biāo)的策略主要包括改變現(xiàn)有藥物遞送方式，開發(fā)多靶點新藥提高治療的持久性、療效或安全性及改變藥物結(jié)構(gòu)以減緩藥物的代謝和清除時間等。事實上，臨床醫(yī)生可以通過連續(xù)的OCTA檢查進(jìn)行隨訪，詳細(xì)了解患眼病灶特性，制定相應(yīng)的臨床隨訪方案。建議對于生長活躍的非滲出性MNV病灶者至少3個月復(fù)查一次，相對不活躍的非滲出MNV病灶隨訪時間可逐漸延長至6個月。另外，還可以根據(jù)復(fù)發(fā)情況及OCTA觀察到的病灶生長情況確定病灶特性，如治療后長期穩(wěn)定的AMD病灶，病灶生長不顯著，可以定義為“穩(wěn)定型或不活躍”病灶，采取PRN治療方案和長間隔隨訪模式，而對于經(jīng)常復(fù)發(fā)且伴病灶顯著生長的AMD病灶則可定義為“不穩(wěn)定型或活躍”病灶，可進(jìn)行密切隨訪并采用主動治療方案。

既往臨床上對OCTA在AMD等疾病診斷中的重要作用有了一定的認(rèn)識，近年來，OCTA在nAMD長期治療和隨訪中的指導(dǎo)作用受到更多關(guān)注。未來關(guān)于nAMD的治療方法探索研究可能會更多地集中于早期和/或疾病改善的干預(yù)方面，旨在組織發(fā)生不可逆損害發(fā)生之前保護(hù)脈絡(luò)膜-RPE-光感受器單元復(fù)合體功能和結(jié)構(gòu)的完整性。鑒于OCTA檢查在nAMD隨訪中的優(yōu)勢，相信基于OCTA的生物標(biāo)記物或形態(tài)特征具有預(yù)測nAMD進(jìn)展、判定病灶的性質(zhì)潛能，從而幫助臨床醫(yī)生及時發(fā)現(xiàn)病情進(jìn)展的征象，并針對每個患者的OCTA特征和需求定制個性化治療和隨訪方案，在滿足對病灶足夠控制的前提下，有效減少抗VEGF治療的次數(shù)。

利益沖突

所有作者均聲明不存在利益沖突