鄭俊佳，黃 彬，郭紹舉,李海文，李娟娟，陳玉意，陳 楠，王洪亮

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518033；2.深圳市中醫(yī)院脾胃科，廣東 深圳 518033)

膽汁反流性胃炎(Bile reflux gastritis，BRG)是臨床上常見的疾病，屬于特殊的慢性胃炎。BRG多由于幽門部位手術(shù)或幽門括約肌功能障礙導(dǎo)致腸液、膽汁等十二指腸內(nèi)容物反流至胃，破壞胃黏膜的保護(hù)屏障，使胃黏膜充血、水腫、糜爛甚至出血[1]。BRG患者常有上腹部脹痛、噯氣、惡心、燒心、口苦等臨床表現(xiàn)[2-3]。目前西醫(yī)治療BRG主要采取對癥治療，予鋁碳酸鎂保護(hù)胃黏膜、多潘立酮促進(jìn)胃動力、奧美拉唑抑酸等，但改善不明顯，且停藥后易復(fù)發(fā)。膽汁反流性胃炎屬于中醫(yī)“胃脘痛”“痞滿”范疇，情志失調(diào)導(dǎo)致肝氣郁結(jié)，肝郁氣滯，邪郁膽胃，致中焦氣機(jī)不利，脾胃升降失常，膽邪隨胃氣上逆，發(fā)為本病。臨床BRG最常見的證型是肝胃不和證，治法上以疏肝和胃、理氣止痛為主。本研究對疏肝和胃法治療BRG的療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價，以期為疏肝和胃法治療BRG的臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究資料

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為臨床隨機(jī)對照試驗；②試驗組以具有舒肝和胃之效的中藥方劑+常規(guī)西藥治療，對照組為常規(guī)西藥治療。治療療程≥4周；③有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效標(biāo)準(zhǔn)[4-5]；④主要結(jié)局指標(biāo)是臨床總有效率，次要結(jié)局指標(biāo)包括胃鏡下有效率、復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)。其中復(fù)發(fā)率要求隨訪時間≥6個月。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①Meta分析、綜述、案例報道、學(xué)位論文、會議論文；②研究類型為動物實驗；③重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)資料不全或有錯誤的文獻(xiàn)。

1.2 研究方法

1.2.1 文獻(xiàn)檢索：計算機(jī)全面檢索Pub Med、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫及維普中文期刊數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“疏肝和胃法”“柴胡疏肝散”“膽汁反流性胃炎”，檢索式為#1(疏肝和胃法或柴胡疏肝散)and #2膽汁反流性胃炎。英文檢索詞為“bile reflux gastritis”“BRG”“Shugan Hewei therapy”“Chaihu Shugan Powder”，英文數(shù)據(jù)庫檢索式為#1(“Shugan Hewei therapy”或“Chaihu Shugan Powder”) and #2(“bile reflux gastritis”or“BRG”)。

1.2.2 文獻(xiàn)篩選：2位研究人員按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)分別完成文獻(xiàn)篩選和信息提取并進(jìn)行交叉核對。資料提取的信息包括：第一作者、發(fā)表年份、樣本量、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)以及納入方藥的基本組成。

1.2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價：研究員參照隨機(jī)序列生成、分配隱藏設(shè)置、對研究者和受試者實施盲法、結(jié)局指標(biāo)的盲法、數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告和其他偏倚來源，通過Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險評估工具，對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價，分為高、低及不清楚偏倚風(fēng)險。若存在爭議則通過討論或根據(jù)第3位研究員的建議解決。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 運用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用相對危險度(RR)及95%置信區(qū)間(CI)表示，異質(zhì)性檢驗采用卡方檢驗。當(dāng)P≥0.1且I2≤50%，認(rèn)為各項研究間具有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量；當(dāng)P<0.1且I2>50%，認(rèn)為各項研究間存在較大異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量，并逐篇進(jìn)行異質(zhì)性分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義，通過觀察漏斗圖分析評價發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索共得到文獻(xiàn)909篇，刪除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余367篇，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀題目和摘要，剔除不符合文獻(xiàn)后剩余66篇，進(jìn)一步閱讀全文，最終納入15項隨機(jī)對照研究[5-19]，共1249例患者。由于國外報道相關(guān)文獻(xiàn)較少，多為單味中藥研究，故僅納入了中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索及篩選過程見圖1。納入文獻(xiàn)基本信息見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 納入的15篇文獻(xiàn)均為臨床隨機(jī)對照研究，納入研究試驗組與對照組均完整報告了結(jié)果數(shù)據(jù)，有1篇[11]采用了隨機(jī)單盲法，其余均未提及具體盲法。納入研究均未描述是否設(shè)計了分配隱藏和是否存在其他偏倚來源。納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險結(jié)果見圖2、3。納入文獻(xiàn)所使用方劑均以疏肝和胃為主要治法，其方劑組成特征見表2。

圖2 偏倚風(fēng)險圖

圖3 納入文獻(xiàn)風(fēng)險評估條形圖

表2 納入研究方劑組成

2.3 Meta分析

2.3.1 Meta分析總有效率：見圖4。10篇文獻(xiàn)[6,9-10,12,14-19]提及了臨床治療總有效率，其中試驗組共453例患者，對照組共427例患者。異質(zhì)性檢驗提示各研究間異質(zhì)性不明顯(P=0.75,I2=0%)，故使用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量。采用疏肝和胃法治療膽汁反流性胃炎總有效率優(yōu)于常規(guī)西藥治療，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.24,95%CI(1.18,1.31),P<0.01]。

圖4 兩組患者總有效率比較森林圖

2.3.2 Meta分析胃鏡下有效率：見圖5。3篇文獻(xiàn)[5,11,19]提及了胃鏡下有效率，其中試驗組共134例患者，對照組共131例患者。異質(zhì)性檢驗提示各研究間異質(zhì)性不明顯(P=0.56,I2=0%)，故使用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量。采用疏肝和胃法治療膽汁反流性胃炎胃鏡下臨床有效率優(yōu)于常規(guī)西藥治療，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.14,95%CI(1.05,1.23),P<0.01]。

圖5 兩組患者胃鏡下有效率比較森林圖

2.3.3 Meta分析復(fù)發(fā)率：見圖6。6篇文獻(xiàn)[7-9,13,15-16]提及了復(fù)發(fā)率，其中試驗組250例患者，對照組212例患者。異質(zhì)性檢驗提示各研究間異質(zhì)性不明顯(P=0.43,I2=0%)，故使用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量。疏肝和胃法治療膽汁反流性胃炎復(fù)發(fā)率優(yōu)于常規(guī)西藥治療，經(jīng)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.38,95%CI(0.25,0.56),P<0.01]。

圖6 兩組患者復(fù)發(fā)率比較森林圖

2.3.4 安全性分析：6篇文獻(xiàn)[5,9,11-12,14,18]提及了不良反應(yīng)發(fā)生情況，共納入477例患者。其中試驗組5例發(fā)生不良反應(yīng)，1例口干、1例腹痛、2例腹瀉、1例腹脹；對照組11例發(fā)生不良反應(yīng)，3例口干、1例腹痛、3例便秘、1例嘔吐、1例可疑皮疹、1例頭暈、1例嗜睡。研究過程中患者癥狀均可自行緩解，未有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，表明疏肝和胃法具有良好的安全性。

2.4 發(fā)表偏倚分析 見圖7。根據(jù)兩組患者總有效率繪制漏斗圖，結(jié)果顯示各項研究在漏斗內(nèi)部基本分布在中線附近，整體分布較對稱，提示本研究不存在較大的發(fā)表偏倚。其余結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)數(shù)量少于10篇，故不進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

圖7 總有效率發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

膽汁反流性胃炎又稱十二指腸胃反流，是指十二指腸內(nèi)容物(包括膽汁、胰液、十二指腸液)反流至胃的現(xiàn)象[3]。研究發(fā)現(xiàn)[20]，膽汁反流發(fā)病機(jī)制可能與膽囊收縮功能異常、胃和十二指腸功能障礙、胃動力不足等有關(guān)。臨床治療BRG主要通過促進(jìn)胃腸動力、抑酸、保護(hù)胃黏膜、抑制膽汁合成等方式[21]，雖然可改善患者消化功能，但長期觀察，患者食欲改善不明顯。所以，在西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療BRG是臨床趨勢。

《靈樞·四時氣》云：“善嘔，嘔有苦，長太息，心中憺憺，恐人將捕之，邪在膽，逆在胃，膽液泄則口苦，胃氣逆則嘔苦，故曰嘔膽”。中醫(yī)認(rèn)為，本病病位在脾胃，與肝膽密切相關(guān)，肝氣郁結(jié)，橫逆犯胃，胃失和降而發(fā)病。肝主疏泄，喜條達(dá)而惡抑郁，可調(diào)節(jié)氣機(jī)升發(fā)、調(diào)暢情志、協(xié)助消化。肝膽互為表里，肝的疏泄促進(jìn)膽汁的分泌和排泄，故肝失疏泄，膽汁的分泌和排泄功能失常，膽汁上犯于胃，從而出現(xiàn)胃脹、噯氣、惡心、嘔吐、口苦等癥。所以中醫(yī)治療膽汁反流性胃炎以疏肝理氣、和胃止痛為主要治療原則。

Meta分析結(jié)果顯示，采取疏肝和胃法治療膽汁反流性胃炎較單純西藥可顯著提高總有效率，提高胃鏡下有效率，減少復(fù)發(fā)率，具有較好的安全性。納入研究的方劑組成以疏肝和胃藥物為主，如柴胡、白芍、枳實、半夏、厚樸、陳皮、木香、香附、甘草。柴胡疏肝理氣；半夏、陳皮和胃降逆，理氣寬中；木香、郁金行氣活血止痛；香附、枳實、厚樸行氣降逆、寬胸理膈，具有良好的行氣止痛之功；白芍、甘草酸甘柔緩，和中止痛，甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用可起疏肝利膽、和胃降逆之功。

然而，本研究尚存在較多局限：由于國外報道相關(guān)文獻(xiàn)較少，多為單味中藥研究，故僅納入了中文文獻(xiàn)，有待進(jìn)一步補(bǔ)充；納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，質(zhì)量不高，樣本量較少；大多數(shù)文獻(xiàn)隨機(jī)序列生成方式描述不詳，其中1篇[11]采用了隨機(jī)單盲法，其余文獻(xiàn)均未提及盲法，所有文獻(xiàn)均未對分配隱藏和其他偏倚來源作具體描述；結(jié)局指標(biāo)較少；納入文獻(xiàn)的方劑劑量和療程等不一致。日后可進(jìn)行大樣本、多中心的臨床研究，更加客觀地評價疏肝和胃法治療膽汁反流性胃炎的臨床療效，以進(jìn)一步指導(dǎo)臨床用藥。