郭 楊 綜述 郭天安， 徐 燁 審校

（復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院大腸外科，上海 200032）

結腸直腸癌是全球第3大常見腫瘤，也是全球第2大癌癥相關死亡原因。2020年，全球新發(fā)癌癥病例中直腸癌占3.8%，共339 022例死于直腸癌[1]。在中國，直腸癌的發(fā)病率在過去10年間迅速上升，目前已超過結腸癌[2]。直腸癌是全球重要的公共健康問題，其帶來嚴重的社會經濟負擔[3]。目前直腸癌的治療方法多樣，但診療規(guī)范特別是新輔助化療的應用尚存在爭議[4-5]。因此，本文對直腸癌的新輔助化療研究進展進行綜述。

直腸癌新輔助化療的發(fā)展

過去30年中，直腸癌的治療方式在不斷革新，直腸癌病人的預后也有顯著的改善。20世紀80年代前，直腸癌的手術方式并無統(tǒng)一標準，局部復發(fā)率較高。Heald等[6]提出全直腸系膜切除術(total mesorectal excision,TME)，并在全球廣泛應用，極大地改善了直腸癌病人的預后，降低局部復發(fā)率。21世紀初，在一系列臨床試驗的推動下，術前放療、化療取代了傳統(tǒng)的術后放療、化療，進一步加強對直腸癌的局部控制，并降低圍術期放、化療的不良反應[7-9]。2008年起，美國國立綜合癌癥網絡(national comprehensive cancer network,NCCN)指南推薦“新輔助放、化療-TME-術后輔助化療”作為局部晚期直腸癌的標準治療模式，但單純新輔助化療的價值尚未得到普遍認同[10]。

后來，新輔助化療的安全性和有效性在局部晚期結腸癌的治療中得到驗證[11-14]。同時有越來越多的臨床試驗開始探索單純新輔助化療在直腸癌中的應用價值。這些研究多為Ⅱ期臨床試驗，并以單臂試驗居多(見表1)，將單純新輔助化療與新輔助放、化療進行隨機對照的試驗非常少。

2010年，中山六院鄧艷紅團隊開展了FOWARC試驗[23]，該試驗是一項三臂隨機Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗，截至2015年共招募495例病人。這是第1項將單純新輔助化療與新輔助放、化療進行隨機對照的臨床試驗。試驗招募T3～4N0期或T1～4N1～2期的直腸癌病人，不排除基線有高風險者。這些病人被隨機分配(1∶1∶1)至3組中，治療方案分別是 A組(5-FU聯(lián)合放療+手術+5-FU輔助化療)、B組(mFOLFOX6聯(lián)合放療+手術+mFOLFOX6輔助化療)、C組(mFOLFOX6+手術+mFOLFOX6輔助化療)。Ⅲ期臨床試驗的主要終點是3年無病生存率。結果顯示3組間3年無病生存率、局部復發(fā)率差異均無統(tǒng)計學意義，病理完全緩解率差異有統(tǒng)計學意義[23-24]。同時，單純新輔助化療(C組)在肛門功能和生活質量方面顯著優(yōu)于新輔助放、化療組(A、B組)[25]，且男性的勃起和泌尿功能受影響較小[26]。

2012年，美國開展PROSPECT試驗，這是一項多中心Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗。病人被分為兩組。第1組為實驗組，病人接受共6個周期FOLFOX化療后，若腫瘤退縮體積＜20%，病人將接受5-FU/卡培他濱化療聯(lián)合放療后手術；若腫瘤退縮體積達到20%，病人將直接進行手術。第2組為對照組，病人接受5-FU/卡培他濱化療聯(lián)合放療(方案同第1組)后將直接手術。但因設計該臨床試驗時對于具有T4期、N2期等高危因素的直腸癌病人能否進行單純新輔助化療存在爭議，PROSPECT試驗并未納入T4期或N2期的直腸癌病人[27]。因此，該研究納入的病人為相對低危的局部進展期直腸癌。目前該試驗尚未結束。

直腸癌新輔助化療的理論基礎

早期全劑量化療能最大程度地發(fā)揮化療的作用。由于術后病人對化療的耐受性較差，不良反應較多，許多病人未完成全劑量化療或未化療[28]。并且，在手術前腫瘤的血供未遭到破壞，化療藥物在腫瘤中的分布可能會更高，提高腫瘤對化療的反應性。盡早化療也有利于消除微轉移灶，從而減少遠處復發(fā)，改善直腸癌病人的生存率。

單純新輔助化療能避免放療相關的近期和遠期不良反應。尤其是一些遠期不良反應，如性功能減退[29]、肛門功能差[30]、放射性腸炎(可能導致腸梗阻、預防性造口無法回納等嚴重后果)[31]。這些不良反應可能會嚴重影響病人的生存質量。

最后，術前化療可對腫瘤病灶進行化療敏感性評估，提前識別對化療不敏感的病人，有利于選擇更合適的輔助治療方案。

直腸癌新輔助化療的方案

mFOLFOX6是結腸直腸癌的標準化療方案。FACT試驗[19]和 FOWARC試驗[23]均采用 mFOLFOX6方案，取得較好的R0切除率和依從性，不良反應較少。

NCCN指南推薦的另一種新輔助化療方案是CapeOX方案。最近有一項試驗采用奧沙利鉑+卡培他濱/5-FU作為直腸癌病人的新輔助化療方案，雖然早期病理反應無明顯改善，但R0切除率和依從性較高，5年無復發(fā)生存率和總體生存率分別為84.7%和85.0%[22]。目前尚無單獨采用CapeOX的直腸癌新輔助化療試驗。

還有研究者將SOX方案和mFOLFOX6方案進行對比，兩組無病生存率及總體生存率差異無統(tǒng)計學意義，但SOX組比mFOLFOX6組有更多的感染相關并發(fā)癥[32]。SOX可能成為局部進展期直腸癌病人新輔助化療的候選方案。

為達到與同步放、化療同等的局部控制效果，許多研究者選擇強化化療方案。一種方案是加入靶向藥物。如以mFOLFOX6方案為基礎，加用帕尼單抗[21]，病人的病理完全緩解率略高于 FACT試驗[19]和 FOWARC試驗[23]中單用mFOLFOX6方案 (病理緩解率分別為8.00%、0和6.60%)?；蚋鶕?jù)病人的KRAS表型加用貝伐單抗或西妥昔單抗，病理完全緩解率達16.7%，但加用單抗后發(fā)生不良反應的比例較高[18]。也有研究者選擇在XELOX和mFOLFOX6方案基礎上加用貝伐單抗[15,17]，病人病理完全緩解率分別為20.0%和25.0%，但均有死亡病人。另一種方案是三聯(lián)藥物化療方案mFOLFOXIRI[20]，病理完全緩解率達到 20.4%，依從性100%，且無死亡病人，但發(fā)生3～4級中性粒細胞減少的比例極高。FOWARC研究的結果顯示，直腸癌新輔助化療后病理完全緩解率的提高能否轉換為長期生存的獲益尚不清楚。因此，局部進展期直腸癌新輔助化療方案的優(yōu)劣仍有待進一步研究，為病人選擇化療方案時需綜合考慮病理緩解、生存獲益和不良反應等。

直腸癌新輔助化療的療程

在已有的臨床試驗中，采用mFOLFOX6方案的試驗多進行 6周期，每周期 2周時間[17-19,21,23]，而采用 CapeOX/XELOX方案的試驗多進行4周期，每周期3周[15]。采用mFOLFOXIRI的試驗進行4～6周期，每周期2周[20]。這些試驗中新輔助化療大多進行3個月左右，2個月左右短程化療的研究較少。目前尚無隨機臨床試驗探究不同療程新輔助化療之間的差異。

另一種應用新輔助化療的治療策略是全程新輔助治療(total neoadjuvant therapy,TNT)，這種治療策略選擇在同步放、化療之前或之后加用新輔助化療。但目前尚無全新輔助單純化療的治療。

直腸癌新輔助化療的依從性和不良反應

新輔助化療的一大優(yōu)勢是病人依從性高。在目前這些進行新輔助化療的試驗中(見表1)，完成全劑量化療的比例為88.0%～100%，而輔助化療的依從性僅有43.0%～58.0%[33]。

表1 單臂直腸癌新輔助化療試驗

新輔助化療的不良反應來自化療藥物，常見的有血液系統(tǒng)和急性胃腸道不良反應等。2015年一項系統(tǒng)性綜述報道，直腸癌新輔助化療病人產生3～4級不良反應的比例在2.3%～39.0%[34]。但相較于放療，新輔助化療帶來的不良反應大大減少。在FOWARC試驗中，相較于使用新輔助放療的病人，采用新輔助化療的病人中發(fā)生3～4級不良反應的比例更低，且這些病人中不存在放射性皮炎和放射性腸炎，其他不良反應(白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥和胃腸道反應)的發(fā)生率也是3組(5-FU聯(lián)合放療組、mFOLFOX6聯(lián)合放療組和單獨mFOLFOX6組)中最少的[23]。

直腸癌新輔助化療的療效評估

目前，直腸癌新輔助化療的療效評估方法很多，但尚未形成統(tǒng)一標準。病理腫瘤退縮評分或病理完全緩解率是相對成熟客觀的評價指標，大部分試驗的主要結果也是病理完全緩解率。但這兩個指標要術后才能獲得，無法對新輔助治療作出指導。磁共振成像 (magnetic resonance imaging,MRI)腫瘤退縮評分可進行術前評估，但評估相對較難[35]。已有針對不同MRI序列或成像技術的研究，希望尋找可靠的參數(shù)來評估新輔助化療的療效[36-37]，也有研究者應用放射組學來預測新輔助化療效果[38-39]。其他如癥狀改善、癌胚抗原降低、指檢、腸鏡等也都可作為輔助評估手段。探索客觀可行的療效評估標準是當前亟待解決的問題，對于直腸癌新輔助化療的發(fā)展具有重要意義。

總結與展望

已有的研究表明，單獨應用新輔助化療，直腸癌病人有較高的依從性，并最大限度減少放療或輔助化療帶來的不良反應，改善生存質量。雖未放療，但新輔助化療還是能取得與傳統(tǒng)新輔助放、化療相當?shù)木植靠刂坡屎蜕媛省?/p>

直腸癌新輔助化療仍有不足之處：①病理完全緩解率相對不高。對于要求避免手術的低位直腸癌病人可能并不適用。②目前對于基線高危病人是否應接受新輔助化療無統(tǒng)一定論。有研究結果表明，新輔助化療更適合基線無高危因素的病人[40]。③目前尚無腫瘤生物標志物可準確預測放療或化療的反應、腫瘤復發(fā)和整體預后。直腸癌新輔助治療相關腫瘤標志物仍在探索階段，有研究顯示CD133表達對術后復發(fā)率有預測價值[41]。④目前尚無公認的療效評估標準，無法在手術前確定療效，進而調整治療方案。

未來，對直腸癌新輔助化療治療策略的進一步優(yōu)化有望提高直腸癌病人的生存率和生存質量。還需更多的研究來探索最適合應用新輔助化療的病人群體，以期獲得最大受益。