李樂，唐啞利，楊麗芳，董曉敏

下肢動脈硬化閉塞癥（LEASO）是動脈粥樣硬化斑塊形成引起的下肢動脈狹窄、閉塞，導(dǎo)致肢體慢性缺血的外周動脈疾?。≒AD）。LEASO患者比冠狀動脈（冠脈）或腦血管疾病患者有更廣泛的動脈硬化，心血管及死亡風(fēng)險較高[1]；外周血運(yùn)重建有潛在益處，但術(shù)后肢體、心血管事件風(fēng)險及再住院率都很高[2-4]。研究發(fā)現(xiàn)，在手術(shù)/藥物干預(yù)的情況下，仍可能繼續(xù)患病、殘疾或死亡[5]； LEASO患者介入治療后血管內(nèi)再狹窄、栓塞，是影響手術(shù)遠(yuǎn)期效果，限制生活質(zhì)量的重要原因，而抗栓治療不充分、血栓形成是再狹窄的重要原因。LEASO患者血管介入治療后使用抗凝藥物仍存在爭議，有研究證實，抗凝聯(lián)合抗血小板治療可能有更大益處[6]。本文就1例LEASO患者支架植入術(shù)后再發(fā)狹窄、栓塞的治療過程進(jìn)行分析討論，希望通過本案例為患者藥物臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 病例

患者男性，55歲，體重73 kg，體質(zhì)指數(shù)（BMI）28.51 kg/m2，2021年2月18日因“左下肢間歇性跛行1月余”入院?；颊?019年2月因左下肢疼痛在外院行左側(cè)下肢動脈造影+球囊擴(kuò)張+支架置入術(shù)，左足第4、5趾壞疽行截趾處理，規(guī)律服用阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg qd雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）18個月，5月前患者自行停用氯吡格雷，1月前自行停用阿司匹林后行走80～100米后出現(xiàn)左側(cè)下肢疼痛、足部發(fā)涼、感覺麻木，麻木主要位于足部，偶有靜息痛，余未見異常，現(xiàn)為進(jìn)一步診治入院?；颊呒韧I病綜合征病史1年余，未服用藥物。否認(rèn)食物、藥物過敏史，有吸煙史，已戒煙十余年，無飲酒史；否認(rèn)家族性中有類似疾病、遺傳性疾病史。查體：T 36.6℃，P 80 次/min，R 20次/min，BP 135/86 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），心肺腹查體未見異常，左足部皮溫涼，皮色紫紺，足背和脛后動脈未觸及搏動，腘動脈搏動微弱，股動脈搏動尚可；右側(cè)股動脈搏動良好。

輔助檢查：腦鈉肽（BNP）3012.0 pg/ml，凝血酶原時間（PT）16.30 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）1.43，D-二聚體0.84 μg/ml，總膽固醇（TC）6.88 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）5.14 mmol/L，肌酐89.0 μmol/L，胱抑素1.60 mg/L，肌酐清除率96.83 ml/min，尿蛋白（+++），血沉44.0 mm/h；余未見異常。血管造影：①左側(cè)髂總動脈、髂外動脈支架置入術(shù)后改變，支架內(nèi)非鈣化性斑塊形成；②左側(cè)髂外動脈混合斑塊形成，相應(yīng)管腔輕度狹窄；③左側(cè)髂內(nèi)動脈非鈣化斑塊形成，相應(yīng)管腔重度狹窄；④左側(cè)股、腘動脈、脛后動脈遠(yuǎn)段、足底動脈閉塞；⑤右側(cè)髂總動脈近段、髂外動脈遠(yuǎn)段非鈣化斑塊形成，相應(yīng)管腔輕度狹窄。入院診斷：①下肢動脈硬化閉塞癥；②下肢動脈血栓形成；③腎病綜合征。

入院予完善踝肱指數(shù)（ABI）、凝血功能、血管造影等相關(guān)檢查。予阿司匹林腸溶片100 mg+氯吡格雷片75 mg qd 口服抗血小板治療，予前列地爾+鹽酸罌粟堿擴(kuò)張血管，改善循環(huán)等對癥治療，入院第7 d，患者左下肢缺血癥狀未見好轉(zhuǎn)，左側(cè)ABI未測出，予行左下肢動脈造影+球囊擴(kuò)張+導(dǎo)管溶栓術(shù)，術(shù)中脈沖噴射灌注尿激酶25萬IU，術(shù)后動脈導(dǎo)管持續(xù)泵入尿激酶30萬IU 1/12h（輸注速度5.7 IU/kg·min），經(jīng)動脈鞘持續(xù)泵入普通肝素6250 IU 1/12h（輸注速度0.12 IU/kg·min），溶栓治療72 h；溶栓期間，監(jiān)測D-二聚體、纖維蛋白原降解物等均成倍升高后再次降低（表1），溶栓效果良好。入院第9 d，復(fù)查下肢動脈造影了解血栓溶解及管腔再通情況，患者行左下肢動脈造影+球囊擴(kuò)張術(shù)+溶栓導(dǎo)管拔除術(shù)，造影示髂總、髂外、股總、股淺動脈、腘動脈、脛前、脛后動脈通暢。

表1 動態(tài)監(jiān)測動脈導(dǎo)管溶栓過程的實驗室指標(biāo)

術(shù)后繼續(xù)予前列地爾、鹽酸罌粟堿等擴(kuò)張血管，阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg qd抗血小板，聯(lián)合利伐沙班10 mg qd 口服 抗凝治療；臨床藥師建議調(diào)整為氯吡格雷75 mg qd+利伐沙班2.5 mg bid 口服，醫(yī)生采納建議。入院第14 d，患者一般情況良好，左下肢疼痛麻木明顯緩解，復(fù)查左側(cè)ABI為0.78，左下肢足背動脈可觸及，皮溫暖，癥狀緩解。予帶藥出院，出院后繼續(xù)長期口服氯吡格雷75 mg qd+利伐沙班2.5 mg bid 抗栓治療。

2 討論

患者下肢動脈硬化閉塞癥支架植入后再發(fā)栓塞，臨床藥師主要對動脈導(dǎo)管溶栓（CDT）治療方案、血管介入術(shù)后抗栓治療方案進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

有研究顯示，ASO繼發(fā)狹窄、栓塞患者行CDT聯(lián)合球囊擴(kuò)張治療后血管通暢性較切開取栓患者效果好，創(chuàng)傷小，安全有效[7,8]。指南提到，導(dǎo)管溶栓常用溶栓藥物為尿激酶、組織型纖溶酶原激活劑，但尿激酶的使用劑量、方法、療程尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且全身性肝素化治療未見明顯益處，且可能增加大出血風(fēng)險[9]。薈萃分析顯示，CDT+球囊擴(kuò)張是治療外周動脈閉塞的有效方法，血管造影通暢率為75%，無截肢率為91%，主要并發(fā)癥是出血，但尚無統(tǒng)一的治療方案，長治療時間的低劑量溶栓藥物，具有相似的成功率，出血更少[10]。CDT術(shù)中脈沖噴射灌注25萬IU尿激酶，術(shù)后持續(xù)勻速推注尿激酶50～100萬 IU/d，持續(xù)2～3 d，溶栓間歇時，經(jīng)導(dǎo)管鞘內(nèi)持續(xù)泵入普通肝素400～600 U/h；在CDT后行球囊擴(kuò)張或支架植入，患肢行血管造影可獲得滿意的溶栓效果，病變血管恢復(fù)通暢，無溶栓相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥[7,11,12]。CDT治療LEASO患者血栓形成具有藥物作用直接、用藥量少、全身不良反應(yīng)小等特點[13]。

入院第7 d，患者行左下肢動脈造影+球囊擴(kuò)張+導(dǎo)管榕栓術(shù)，術(shù)后持續(xù)導(dǎo)管溶栓治療72 h。入院第9 d，再行左下肢動脈造影+球囊擴(kuò)張術(shù)，造影示髂總，髂外，股總，股淺動脈，腘動脈，脛前脛后動脈通暢；患者股動脈搏動尚可，左足皮溫較前好轉(zhuǎn)，皮色尚可，足背動脈及脛后動脈不能觸及搏動，癥狀好轉(zhuǎn)；復(fù)查ABI為0.78，治療效果好，未見并發(fā)癥。該溶栓治療方案是安全、合理、有效的。

國內(nèi)指南推薦，接受腔內(nèi)治療的患者，應(yīng)抗血小板治療并終生服藥，對行血管重建的重癥下肢缺血患者，DAPT可延長患者生存期[14]。國外指南提出，對血管腔內(nèi)治療后的LEASO患者，無論支架類型，均推薦干預(yù)后維持DAPT治療至少1個月；且DAPT可能是降低下肢血管重建術(shù)后相關(guān)事件風(fēng)險的合理方法，但沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，沒有指出DAPT具體時間[15,16]。

目前，LEASO患者血管腔內(nèi)治療術(shù)后使用抗凝藥物預(yù)防狹窄、栓塞仍是研究討論熱點。指南中不推薦，但有臨床研究，使得抗凝聯(lián)合抗血小板治療有更多的可能性。程國兵等、劉永東等研究發(fā)現(xiàn)，抗凝聯(lián)合抗血小板治療對維持術(shù)后血管通暢率具有一定優(yōu)勢，并不增加出血事件的發(fā)生[17,18]。COMPASS、VOYAGER PAD試驗，在有癥狀或下肢血管重建術(shù)后的PAD患者中，利伐沙班+阿司匹林抗栓治療可顯著降低心肌梗死、缺血性卒中、急性肢體缺血和因血管性原因而截肢的復(fù)合終點發(fā)生率，主要安全性結(jié)果發(fā)生率并不比單用阿司匹林高，幾乎沒有致命或關(guān)鍵器官出血[19,20]。在下肢血管重建術(shù)后的PAD患者中，短期氯吡格雷治療沒有改變利伐沙班+阿司匹林的任何療效，短期使用氯吡格雷可減少手術(shù)并發(fā)癥，超過30 d，嚴(yán)重出血風(fēng)險增加[21]。有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后DAPT治療6～18個月且無不良反應(yīng)的患者，與阿司匹林單藥相比，氯吡格雷單藥治療降低了全因死亡、非致死性心肌梗死、卒中、急性冠狀動脈綜合征導(dǎo)致的再入院和出血的風(fēng)險，其在預(yù)防未來不良臨床事件方面更具優(yōu)勢[22,23]。

患者規(guī)律服用阿司匹林+氯吡格雷抗血小板治療18個月，因自行停藥，腎病綜合癥病史，導(dǎo)致血管內(nèi)再狹窄、栓塞；行左側(cè)股淺動脈球囊擴(kuò)張+動脈導(dǎo)管溶栓術(shù)后，予阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg qd，聯(lián)合利伐沙班10 mg qd 口服，抗栓治療。臨床藥師考慮患者為中年男性，血脂高，血沉、超敏C反應(yīng)蛋白等炎癥指標(biāo)升高，既往腎病綜合征，下肢動脈栓塞病史；造影見多處動脈附壁血栓，動脈血管多處狹窄；血栓栓塞風(fēng)險很高危；而腎病綜合征病史，使用阿司匹林+氯吡格雷+利伐沙班三聯(lián)抗栓治療，出血風(fēng)險較高。臨床藥師根據(jù)最新文獻(xiàn)，建議在無嚴(yán)重出血并發(fā)癥前提下，予利伐沙班2.5 mg bid聯(lián)合氯吡格雷75 mg qd 口服，長期抗栓治療，預(yù)防血管內(nèi)再狹窄，減輕肢體缺血癥狀，減少心腦血管事件的發(fā)生。臨床醫(yī)生權(quán)衡利弊后，采用該建議。臨床藥師監(jiān)測患者有無牙齦、鼻腔粘膜出血、不明原因皮膚淤青、血尿、柏油樣便等癥狀，有無肢體麻木、疼痛、間歇性跛行等栓塞癥狀。對患者進(jìn)行用藥教育，增強(qiáng)患者對用藥必要性的認(rèn)識，提高依從性。隨訪3個月，患者術(shù)后恢復(fù)良好，查下肢動脈彩超左側(cè)下肢動脈硬化伴斑塊形成，支架植入術(shù)后，支架內(nèi)血流通暢，未見相關(guān)出血、血栓栓塞事件。因此，予利伐沙班2.5 mg bid聯(lián)合氯吡格雷75 mg qd 口服長期抗栓治療，有可能降低LEASO患者的血管內(nèi)再狹窄、栓塞的發(fā)生率，改善遠(yuǎn)期預(yù)后，而不增加出血的風(fēng)險。

臨床藥師參與1例下肢動脈硬化閉塞癥行血管腔內(nèi)介入治療后，再發(fā)狹窄并血栓栓塞患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，參與臨床醫(yī)生對患者用藥方案的制定過程，評價該患者溶栓治療方案、術(shù)后抗栓治療方案，及時與臨床醫(yī)生溝通解決。對患者所有用藥的不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)，特別是皮膚瘀斑、牙齦出血、黑便、血尿等出血現(xiàn)象；并對患者進(jìn)行用藥教育，明確用藥的必要性和用法用量，提高依從性，從而保證用藥的有效性、安全性。