翁方澤，吳維，朱嶺，李凱

（武漢市中心醫(yī)院肝膽胰外科，湖北 武漢 430014）

肝部分切除術(shù)是指將病變的肝組織切除，盡可能多地保留正常肝臟［1］，是臨床治療肝臟良惡性疾病的常用手術(shù)方式。隨著微創(chuàng)手術(shù)的不斷發(fā)展，腹腔鏡肝部分切除術(shù)廣泛用于臨床，具有手術(shù)創(chuàng)傷小，術(shù)后患者恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，但它仍會(huì)帶來一定的并發(fā)癥，其中疼痛較為常見［2］。術(shù)后疼痛不僅會(huì)加重患者痛苦的主觀感受，還會(huì)影響患者的術(shù)后機(jī)體恢復(fù)，因此手術(shù)鎮(zhèn)痛顯得尤為重要，目前鎮(zhèn)痛方式多種多樣，其中超前鎮(zhèn)痛模式越來越被外科醫(yī)生所重視，它是指在傷害性刺激發(fā)生前給予鎮(zhèn)痛治療，阻斷傷害性傳入刺激到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，減輕傷害后疼痛［3］?，F(xiàn)有研究結(jié)果表明其臨床術(shù)后鎮(zhèn)痛效果較好［4］，也與現(xiàn)在的加速外科康復(fù)理念不謀而合。

目前臨床上常用鎮(zhèn)痛藥物主要為阿片類，如嗎啡、芬太尼和丁丙諾啡，鎮(zhèn)痛效果良好，但也會(huì)帶來成癮性，呼吸抑制、縮瞳、成癮性、尿潴留等諸多不良反應(yīng)，而納布啡是一種新型的阿片受體激動(dòng)-拮抗劑類藥物，可用于減輕各種中重度疼痛，由于其屬單一κ受體激動(dòng)劑，在鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)上亦有鎮(zhèn)靜作用，其鎮(zhèn)痛效價(jià)與嗎啡相似，但精神依賴性和相關(guān)不良反應(yīng)較少且程度較輕，故臨床上越來越多地應(yīng)用于外科手術(shù)鎮(zhèn)痛［5］，有文獻(xiàn)報(bào)道，納布啡尤其對(duì)于內(nèi)臟痛有較強(qiáng)的緩解作用［6］。本研究旨在觀察討論超前鎮(zhèn)痛模式下預(yù)防性使用納布啡對(duì)腹腔鏡肝部分切除術(shù)后患者的鎮(zhèn)痛效果及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對(duì)象擬選擇武漢市中心醫(yī)院肝膽胰外科（后湖院區(qū)）2020年3月至2021年3月之間擇期行腹腔鏡下肝部分切除術(shù)的患者。本實(shí)驗(yàn)符合倫理學(xué)原則，已經(jīng)過本院倫理委員會(huì)審批通過，患者均自愿參加，簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者ASA（麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)）分級(jí)Ⅰ～Ⅱ之間；②年齡18～75歲，性別不限；③腹腔鏡肝部分切除術(shù)患者（肝臟切除范圍≤4個(gè)肝段，解剖性/非解剖性，不論有無膽囊切除/膽管探查均可入組）；④術(shù)后患者生命體征穩(wěn)定，研究者認(rèn)為不影響用藥者；⑤術(shù)前無明顯心腦肺等臟器病變者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)嗎啡或納布啡過敏患者；②有藥物、酒精濫用史；③在進(jìn)入研究前已經(jīng)接受過阿片類藥物治療的患者；④具有神經(jīng)及心理障礙的患者；⑤有嚴(yán)重的肝腎功能障礙對(duì)藥物代謝延遲者；⑥心肺等重要臟器功能不全患者；⑦妊娠或哺乳期患者；⑧有慢性疼痛病史者。

退出標(biāo)準(zhǔn)：①患者出現(xiàn)無法耐受的不良事件或嚴(yán)重不良事件；②患者本人要求退出研究；③術(shù)后生命體征不穩(wěn)定者；④研究者認(rèn)為應(yīng)該從本研究中退出者。

1.1.2 研究分組采用隨機(jī)數(shù)字法進(jìn)行分組，分為實(shí)驗(yàn)組：納布啡超前鎮(zhèn)痛組；對(duì)照組：生理鹽水組。實(shí)驗(yàn)組用藥方法：麻醉完全后，手術(shù)開始前，以0.2 mg/kg納布啡注射液+生理鹽水配制100 mL，40～50滴/min，靜脈給藥。對(duì)照組用藥方法：麻醉完全后，手術(shù)開始前，以等量的生理鹽水100 mL，40～50滴/min，靜脈給藥。

1.2 方法

兩組患者常規(guī)行氣管插管靜吸復(fù)合全身麻醉，實(shí)驗(yàn)組于手術(shù)開始前給予納布啡（湖北宜昌人福藥業(yè)，2 mL∶20 mg）0.2 mg/kg溶于100 mL生理鹽水中靜脈滴注；對(duì)照組同時(shí)間采用等量生理鹽水靜脈滴注。兩組術(shù)后均不行靜脈自控鎮(zhèn)痛治療，若術(shù)后48 h內(nèi)再次訴疼痛難以耐受時(shí)，兩組均采用如下用藥方案：0.2 mg/kg納布啡注射液溶于100 mL生理鹽水中靜脈滴注。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 NRS評(píng)分采用數(shù)字量表化（numeric rating scale，NRS）評(píng)分法記錄患者術(shù)后2、4、8、12、24及48 h末疼痛情況，0～10分，分?jǐn)?shù)越高，表明疼痛越劇烈。0分為無痛，10分為疼痛難忍。0～3分表示輕度疼痛，4～6分表示中度疼痛，大于7分表示重度疼痛。NRS評(píng)分≥7分可追加臨時(shí)鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛方法為0.2 mg/kg納布啡注射液溶于100 mL生理鹽水中靜脈滴注。

1.3.2 Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分術(shù)后依據(jù)Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)記錄兩組患者術(shù)后2、4、8、12、24、48 h的Ramsay評(píng)分。

1分為煩躁不安；2分為安靜合作；3分為嗜睡，對(duì)指令敏捷；4分為淺睡眠狀態(tài)，可迅速喚醒；5分為睡眠狀態(tài)，對(duì)呼叫反應(yīng)遲鈍；6分為深睡眠狀態(tài)，對(duì)呼叫無反應(yīng)。

1.3.3 追加鎮(zhèn)痛藥物次數(shù)及劑量 記錄術(shù)后48 h內(nèi)兩組患者追加鎮(zhèn)痛藥物的次數(shù)及劑量。

1.3.4 不良反應(yīng) 記錄術(shù)后兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(xˉ±s)表示，采用重復(fù)測量方差分析和獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

兩組患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)、ASA分級(jí)、平均手術(shù)時(shí)間等資料進(jìn)行比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般情況資料的比較Tab.1 Comparison of general information between two groups

2.2 不同時(shí)間NRS疼痛評(píng)分的比較

實(shí)驗(yàn)組術(shù)后2、4、8、12、24 h NRS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者48 h NRS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

表2 兩組患者不同時(shí)間NRS評(píng)分的比較Tab.2 Comparison of NRS scores between two groups at different time

2.3 不同時(shí)間Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分的比較

與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組術(shù)后2、4、8、12、24 h Ramsay評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而術(shù)后48 h Ramsay評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

表3 兩組患者不同時(shí)間Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分的比較Tab.3 Comparison of Ramsay scores between two groups at different time

2.4 兩組追加鎮(zhèn)痛次數(shù)及劑量的比較

術(shù)后患者訴疼痛難以耐受時(shí)予以追加納布啡止疼，實(shí)驗(yàn)組術(shù)后追加鎮(zhèn)痛的次數(shù)及劑量均明顯低于對(duì)照組（P＜0.01），見表4。

表4 兩組追加鎮(zhèn)痛次數(shù)、劑量的比較Tab.4 Comparison of additional times and dose of administration between two groups

2.5 兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較Tab.5 Comparison of adverse reactions incidence between two groups /n（%）

3 討論

腹腔鏡下肝部分切除術(shù)的患者由于術(shù)中切割皮膚、肌肉、神經(jīng)以及傷口牽拉、組織缺血等引起的傷害性刺激；以及炎性反應(yīng)和術(shù)中神經(jīng)損傷后的異位神經(jīng)活動(dòng)等多種原因?qū)е绿弁?，若不有效處理將?huì)影響患者的術(shù)后恢復(fù)［7］。如使用傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛模式，將近一半的患者會(huì)在術(shù)后經(jīng)歷中重度疼痛［8］，因此合理運(yùn)用有效的鎮(zhèn)痛方法對(duì)于患者的康復(fù)極其重要。隨著加速外科康復(fù)的發(fā)展，超前鎮(zhèn)痛在臨床的應(yīng)用越來越普及，其是指在傷害性刺激之前一段時(shí)間內(nèi)給予有效的鎮(zhèn)痛措施，因其能夠降低手術(shù)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的打擊，減少痛神經(jīng)信號(hào)的傳入，提高中樞神經(jīng)的閾值，從而達(dá)到抑制或消除手術(shù)創(chuàng)傷后疼痛和減少鎮(zhèn)痛藥用量的效果［9］，使手術(shù)患者術(shù)后得到相對(duì)完善、長效的鎮(zhèn)痛。

目前臨床上使用的鎮(zhèn)痛藥阿片類最為常見，通過與脊髓內(nèi)的5種阿片受體μ、δ、κ、ε和δ作用發(fā)揮藥效，其中μ受體與止痛、呼吸抑制、縮瞳、成癮性及耐受現(xiàn)象有關(guān)，傳統(tǒng)阿片類藥物如嗎啡為脊髓內(nèi)阿片μ受體的激動(dòng)劑，因此使用中患者多伴有呼吸抑制、惡心嘔吐和排尿困難等一些不良反應(yīng)，而納布啡是一種對(duì)阿片受體具有激動(dòng)、拮抗兩種作用的混合型鎮(zhèn)痛藥，它可調(diào)節(jié)疼痛μ受體和κ受體［10-11］，主要對(duì)μ受體呈拮抗作用，對(duì)κ受體呈激動(dòng)作用，納布啡選擇性對(duì)κ受體的激動(dòng)作用能有效緩解內(nèi)臟痛，同時(shí)精神依賴性和呼吸抑制、腸麻痹、惡心嘔吐等相關(guān)不良反應(yīng)較傳統(tǒng)阿片類藥物較少［12-13］。納布啡于1971年在國外首次將其運(yùn)用于臨床，我國于2016年開始投入臨床使用，國外META分析表明納布啡的鎮(zhèn)痛效果與嗎啡基本相當(dāng)，約為嗎啡的0.7～0.8倍、噴他佐辛的3倍、可待因的6倍。聯(lián)合其他鎮(zhèn)痛藥物，能夠明顯延長檢查、麻醉以及術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間，且無并發(fā)癥或者相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生［14］。本研究中實(shí)驗(yàn)組預(yù)防性應(yīng)用納布啡鎮(zhèn)痛，術(shù)后2、4、8、12、24 h NRS疼痛評(píng)分均小于對(duì)照組，筆者分析可能由于預(yù)先在傷害刺激發(fā)生前予以鎮(zhèn)痛藥使得神經(jīng)疼痛刺激的傳輸降低，神經(jīng)-體液應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生大幅度降低，同時(shí)降低神經(jīng)超敏化的發(fā)生，從而使得鎮(zhèn)痛效果較好，時(shí)間較長。術(shù)后48 h兩組患者疼痛均明顯減輕，NRS疼痛評(píng)分實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；實(shí)驗(yàn)組術(shù)后追加鎮(zhèn)痛次數(shù)及止疼藥物劑量均少于對(duì)照組，說明超前鎮(zhèn)痛模式下預(yù)先使用納布啡，可有效減少患者術(shù)后疼痛。腹腔鏡下肝部分切除術(shù)后的切口疼痛可導(dǎo)致患者焦慮等負(fù)面情緒，嚴(yán)重影響患者的術(shù)后睡眠及恢復(fù)，本實(shí)驗(yàn)中實(shí)驗(yàn)組術(shù)后2、4、8、12、24 h鎮(zhèn)靜評(píng)分均高于對(duì)照組。說明納布啡具有較好的鎮(zhèn)靜作用，可以使患者更容易入睡，進(jìn)而提高睡眠質(zhì)量，減輕患者術(shù)后不適。兩組術(shù)后48 h鎮(zhèn)靜評(píng)分相當(dāng)，可能與術(shù)后刺激減弱，患者疼痛逐步自行緩解有關(guān)。相較于傳統(tǒng)的阿片類止疼藥物所導(dǎo)致的術(shù)后腹脹、呼吸抑制、尿潴留、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，在此研究中發(fā)現(xiàn)，納布啡實(shí)驗(yàn)組患者術(shù)后在上述不良反應(yīng)的發(fā)生率上與對(duì)照組相比，結(jié)果無明顯差異；使用納布啡并不會(huì)增加患者術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生，臨床應(yīng)用具有安全性，但因本實(shí)驗(yàn)樣本較少，數(shù)據(jù)結(jié)果可能存在一定偏倚，但仍能為外科醫(yī)生在臨床預(yù)防性鎮(zhèn)痛中提供部分?jǐn)?shù)據(jù)及經(jīng)驗(yàn)，相信隨著樣本量及實(shí)驗(yàn)的更加完善，研究會(huì)更具有可靠性。綜上所述，納布啡作為人工合成的阿片受體激動(dòng)/拮抗劑，在腹腔鏡下肝部分切除術(shù)中預(yù)防性應(yīng)用可發(fā)揮良好的術(shù)后鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果，同時(shí)具有較好的安全性。