古再麗努爾·吾甫爾，李雪國，毛敏

（新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院血液病科，新疆 烏魯木齊830000）

0 引言

Gilbert綜合征（GS）是一種最常見的膽紅素葡萄糖醛酸化遺傳性疾病。臨床癥狀輕微，可表現(xiàn)為輕度、非結(jié)合型高膽紅素血癥、波動性黃疸，肝臟一般無器質(zhì)性改變。非結(jié)合型高膽紅素血癥的最常見病因包括膽紅素生成過多、GS以及新生兒黃疸。GS臨床需要與溶血性貧血等血液病鑒別，臨床容易誤診或漏診，多數(shù)預(yù)后良好，不需特殊治療[1]。因此我們對2018年2月至2021年10月期間我院收治確診的7例GS臨床資料進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

2018年1月至2021年3月在我科住院確診的7例Gilbert綜合征;男性5例,女性2例,最小年齡22歲,最大年齡49歲;漢族3例，維吾爾族2例，回族2例，病史最長30年,最短1年。見表1。

表1 患者一般情況

1.2 觀察指標(biāo)

患者一般情況觀察指標(biāo)一般臨床資料、血常規(guī)、網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)、肝功能、病毒學(xué)指標(biāo)、自身免疫抗體、肝炎系列、腫瘤標(biāo)記物、補(bǔ)體水平、免疫球蛋白、腹部B超，并均行骨髓檢查。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

7例患者均有皮膚鞏膜黃染，乏力3例，食欲下降1例，惡心1例，上腹部飽脹不適1例。皮膚黏膜黃染誘發(fā)因素有：勞累4例，受涼2例，感染1例，飲酒1例。

2.2 輔助檢查結(jié)果

7例均有總膽紅素、間接膽紅素輕、中度升高,其余肝功能指標(biāo)均正常。甲、乙、丙肝病毒及CMV、EBV等病毒檢查均陰性;ANA、ENA、dsDNA、SMA、AMA等抗體陰性; 2例患者網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)增高，余檢測指標(biāo)均未見異常。7例骨髓涂片和骨髓病理未見異常。腹部B超檢查7例患者肝臟、膽囊未見明顯異常。見表2。

表2 血紅蛋白、網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)、膽紅素水平

2.3 UGT1A1突變基因位點

7例患者均進(jìn)行UGT1A1基因檢測，本檢測用PCR和基因測序的方法檢測標(biāo)本中UGT1A1的基因編碼區(qū)1-5外顯子以及基因上游苯巴比妥反應(yīng)增強(qiáng)元件(PBREM)的突變分析，涵蓋了該范圍內(nèi)的點突變、插入和缺失型突變。共進(jìn)行5個PCR擴(kuò)增反應(yīng)和19個基因序列測定反應(yīng)，7例患者均發(fā)生UGT1A1突變基因，見表3。

表3 UGT1A1突變基因位點檢測結(jié)果

7例患者中4例為UGT1A1*28雜合突變，該位點為突變熱點。患者4黃疸勞累、感冒等使黃疸加重，紅細(xì)胞計數(shù)和血紅蛋白正常，但紅細(xì)胞形態(tài)小細(xì)胞低色素性，網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)比例增高，骨髓涂片和活檢提示紅系增生明顯活躍，溶血相關(guān)檢查結(jié)果示FHb升高，Hp輕度減低，基因檢查發(fā)現(xiàn)UGT1A1*28純合突變，β地中海貧血基因CD14-15雜合突變，追問家族史發(fā)現(xiàn)父親也有常年間歇性輕度鞏膜黃染病史，父母脾臟不大，血常規(guī)、膽紅素均正常，基因篩查發(fā)現(xiàn)患者父母均有UGT1A1*28純合突變，父親同時伴有β地中海貧血基因CD14-15雜合突變，但父母均未發(fā)病?；颊?同時存在地中海貧血基因CD14-15雜合突變和UGT1A1基因突變，可確診為β地中海貧血(輕型)和Gilbert 綜合征同時存在。患者家系UGT1A1基因檢查結(jié)果，見圖1。

圖1 UGT1A1（NM_000463）

3 討論

Gilbert綜合征由Gilbert于1901年第1次報道，是一種膽紅素代謝障礙的常染色體隱性遺傳性疾病。GS多在青春期前后或成年期被診斷。男性多見，多有家族史。UGT1A1基因突變導(dǎo)致尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）蛋白表達(dá)水平下降，從而引起血清非結(jié)合膽紅素水平升高，出現(xiàn)相應(yīng)臨床表現(xiàn)。純合子往往發(fā)病較重，而雜合子病情較輕[2]。該文中患者4為UGT1A1*28純合，患者5為UGT1A1*6純合子突變，膽紅素水平較其他患者明顯增高，與相關(guān)文獻(xiàn)相符。

GS的遺傳機(jī)制與位于染色體2q37位點UGT1A1基因遺傳多態(tài)性密切相關(guān)[3]。其中UGT1A1*28純和突變多見。本文中7例患者中4例存在UGT1A1*28雜合突變，一例UGT1A1*28純合突變，其余兩例分別為UGT1A1*7純合和UGT1A1*6純合突變，UGT1A1*28雜合突變?yōu)闊狳c突變。

盡管GS是一個良性過程，但Gilbert基因型被證實與膽石癥風(fēng)險顯著相關(guān)[4]，而在表型正常的人群則沒有這一風(fēng)險; 另外 GS 和遺傳性球形紅細(xì)胞增多的復(fù)合遺傳也增加了膽結(jié)石的風(fēng)險?；颊?黃疸勞累、感冒等使黃疸加重，輕度小細(xì)胞低色素性貧血貧血，網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)比例增高，黃疸以間接膽紅素升高為主，骨髓涂片和活檢提示紅系增生明顯活躍，檢查結(jié)果示FHb升高，Hp輕度減低，基因檢查發(fā)現(xiàn)UGT1A1*28錯義突變，β地中海貧血基因CD14-15雜合突變，父親也有間歇性鞏膜黃染病史，父母脾臟不大，血常規(guī)、膽紅素均正常，父母均有UGT1A1*28純合突變，父親也發(fā)現(xiàn)同時伴有地中海貧血基因CD14-15雜合突變，但均未發(fā)病。該患者同時存在地中海貧血基因CD14-15雜合突變和UGT1A1基因突變，可確診為β地中海貧血(輕型)和Gilbert 綜合征同時存在。國內(nèi)李露鋒[5]等報道過一例中間型ɑ-地中海貧血同時攜帶UGT1A1*28突變病例及其家系報告案例，先癥者患者的父親和女兒均缺失一個ɑ地貧基因，均為ɑ地貧，其父親網(wǎng)織紅細(xì)胞略高，女兒為UGT1A1*28攜帶者，但二者膽紅素均正常，其母親缺失了2個ɑ地貧基因，為輕型地貧。Lee HJ[6]等報告一例28歲男性患有膽結(jié)石和脾腫大，合并遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥(HS)和GS的患者。國內(nèi)Jun Jiang[7]等報道過一例同時存在Dubin-Johnson syndrome和GS的突變的雙重遺傳性黃疸患者,國內(nèi)僅報道1例。本文中患者4目前隨訪兩年，血紅蛋白正常，無合并癥，一般情況，仍在隨訪當(dāng)中。

Gilbert綜合征患者一般不需特殊治療，及時的診斷也有助于避免不必要的過度治療。因UGT1A1酶活性降低，Gilbert綜合征患者對某些藥物的敏感性增強(qiáng)，易產(chǎn)生藥物性肝損傷。國外研究認(rèn)為UGT1A1*28能改善霍奇金淋巴瘤的預(yù)后、降低子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險[8]。本文中2例膽紅素明顯增高患者予以根據(jù)膽紅素水平定期口服熊去氧膽酸膠囊降膽紅素治療后膽紅素下降，余患者未予以特殊治療，病情穩(wěn)定。

綜上，Gilbert綜合征是臨床上最為常見的一種先天性黃疸，對于膽紅素增高、但無溶血患者需排查GS，UGT1A1基因測序檢測是特異性及敏感度高的有效手段，可降低臨床黃疸誤診誤治，節(jié)約醫(yī)學(xué)資源。對于高膽紅素血癥患者，全面篩查相關(guān)潛在因素非常必要，在臨床表現(xiàn)無法用一元論解釋的時候，也應(yīng)該從多元論角度啟動相關(guān)全面檢查。