杜守勤，陳錫良，張廣延，張 云，李慶燕

章丘區(qū)人民醫(yī)院檢驗科，章丘 250200

文獻報道顯示，2型糖尿病(T2DM)患者的心血管疾病(CVD)發(fā)生風(fēng)險約為非糖尿病患者的2～4倍，且CVD也是導(dǎo)致T2DM患者醫(yī)療費用增加及死亡的主要原因之一[1]。炎癥應(yīng)激與T2DM及其血管并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)，研究表明，炎癥水平與T2MD患者頸動脈粥樣硬化密切相關(guān)，積極治療有助于減輕炎癥應(yīng)激反應(yīng)并預(yù)防血管并發(fā)癥[2]。因此，盡早合理使用降糖藥物控制T2DM患者的血糖

水平并預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥尤其是血管并發(fā)癥極為重要。二甲雙胍是臨床治療T2DM的一線藥物，不僅能改善患者的胰島素抵抗(IR)并降低胰島素水平，且對心血管功能具有直接或間接的保護作用，在推薦劑量范圍內(nèi)(500～2 000 mg·d-1)，二甲雙胍的療效具有劑量依賴性，目前尚缺乏統(tǒng)一的有效治療劑量標(biāo)準(zhǔn)[3]。本研究比較分析了不同劑量二甲雙胍對T2DM患者動脈粥樣硬化、亞炎癥狀態(tài)的影響，以期為T2DM的臨床干預(yù)提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇在我院接受治療的T2DM患者198例作為研究對象?；颊甙凑针S機數(shù)字表法均分為A組、B組與C組，每組66例。3組患者在性別構(gòu)成、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)和病程等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。所有患者及其家屬均知情并簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)通過。

表1 3組基線資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合T2DM的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，經(jīng)臨床癥狀結(jié)合隨機血糖、空腹血糖、口服糖尿量試驗(OGTT)確診；②新診斷病例；③年齡為30～75歲，性別不限；④入組前經(jīng)≥1個月生活飲食干預(yù)無效；⑤認知功能及溝通能力正常，能夠配合治療與隨訪。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①既往診斷為糖尿病并接受相關(guān)降糖藥物治療者；②合并糖尿病急性并發(fā)癥者，如糖尿病酮癥酸中毒等；③合并嚴重急慢性合并癥者，如急性胰腺炎、心肌梗死、腦血管意外等；④合并胃腸道疾病及胃腸道手術(shù)史者；⑤合并甲狀腺功能亢進等其他內(nèi)分泌疾病者；⑥合并免疫性疾病、感染性疾病、惡性腫瘤者；⑦近1個月內(nèi)有創(chuàng)傷史或大型手術(shù)史者；⑧近半年內(nèi)使用非甾體抗炎藥、影響糖脂代謝藥物者。

1.3 治療方法

所有患者均接受糖尿病一般治療，包括低脂、低熱量飲食，規(guī)律運動(至少150 min·周-1)。在此基礎(chǔ)上，口服二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，規(guī)格：500 mg·片-1)，A組500 mg·d-1，B組1 000 mg·d-1(分2次口服)，C組1 500 mg·d-1(分3次口服)，療程為3個月。劑量均由最低劑量250 mg開始增加至研究劑量，無法耐受者退出研究。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1頸動脈內(nèi)-中膜厚度(IMT)檢測 治療前及治療3個月后，采用Philips iE 33彩色多普勒超聲診斷儀進行檢測，探頭頻率為11.0 MHz。頸總動脈近分叉處遠端 10 mm處掃查，遠離皮膚側(cè)的管腔內(nèi)膜界面與中層外膜界間距離即為IMT，雙側(cè)各測定3次，取平均值。

1.4.2血液指標(biāo)檢測 治療前及治療3個月后，晨取空腹靜脈血10 mL，分為2管，1管加入抗凝管內(nèi)用于測定糖化血紅蛋白(HbAlc)，另1管加入非抗凝管內(nèi)，以3 000 r·min-1離心15 min，分離血清，置于-80 ℃冰箱內(nèi)保存，統(tǒng)一測定。采用高效液相色譜(HPLC)法檢測HbAlc，采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖(FPG)和餐后2 h血糖(2 hPG)，采用放射免疫分析法測定空腹胰島素(FINS)，采用穩(wěn)態(tài)模型法計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=FPG×FINS÷22.5；計算胰島β細胞功能(HOMA-β)，HOMA-β=20×FINS÷(FPG-3.5)×100%。采用酶法檢測脂代謝指標(biāo)，包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和可溶性細胞間黏附分子-1(sICAM-1)水平。

1.4.3安全性評價 治療前后分別進行1次肝腎功能檢查、三大常規(guī)檢查，記錄用藥期間不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 3組治療前后IMT及血糖指標(biāo)比較

治療前，3組的IMT和血糖指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，A組的IMT變化不顯著(P>0.05)，B組和C組均顯著降低，且C組顯著低于B組(P<0.05)；3組血糖指標(biāo)均顯著下降，且C組顯著低于其余2組(P<0.05)。見表2。

表2 3組治療前后IMT及血糖指標(biāo)比較

2.23組治療前后胰島素相關(guān)指標(biāo)比較

治療前，3組的FINS、HOMA-IR和HOMA-β比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，3組FINS、HOMA-IR均顯著降低，且C組顯著低于其余2組(P<0.05)；A組HOMA-β升高不顯著，B組和C組顯著升高，且C組顯著高于B組(P<0.05)。見表3。

表3 3組治療前后胰島素相關(guān)指標(biāo)比較

治療前，3組血脂指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，3組的TC、TG、LDL-C均有不同程度的下降，且C組低于A組(P<0.05)；C組HDL-C顯著升高，且高于A組和B組(P<0.05)。見表4。

表4 3組治療前后血脂代謝指標(biāo)比較

2.4 3組治療前后血清炎癥因子比較

治療前，3組血清CRP、IL-6、TNF-α、MMP-9及sICAM-1水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，3組上述指標(biāo)均有不同程度的下降，且C組顯著低于其余2組(P<0.05)。見表5。

表5 3組治療前后血清炎癥因子比較

2.5 3組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3組均未發(fā)生肝腎功能異常、低血糖及乳酸酸中毒事件。C組的胃腸道反應(yīng)高于其余2組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 3組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 (n=66)

3 討論

T2DM被證實是心腦血管疾病的危險因素，患病5～10年左右將會出現(xiàn)微血管及大血管并發(fā)癥，而血糖控制不良可能加速血管并發(fā)癥的發(fā)生[5]。動脈粥樣硬化是T2DM患者發(fā)生血管并發(fā)癥的主要病理生理基礎(chǔ)，而慢性亞炎癥反應(yīng)在T2DM的發(fā)生及發(fā)展過程中具有重要作用，且慢性炎癥也被證實參與動脈粥樣硬化及其所致血管病變的發(fā)生及發(fā)展過程[6]。因此，早期有效控制血糖，改善IR及胰島β細胞功能，控制亞炎癥反應(yīng)，是延緩T2DM患者動脈粥樣硬化進程及血管并發(fā)癥的關(guān)鍵。

二甲雙胍是T2DM早期干預(yù)的一線藥物，可有效抑制肝糖異生，抑制肝糖的輸出，使FPG降低20%～30%，抑制腸道對葡萄糖的吸收，提高外周組織對胰島素的敏感性，提高組織對葡萄糖的攝取及利用率[7]。另有研究表明，二甲雙胍有助于降低T2DM患者的遠期心血管事件發(fā)生風(fēng)險[8]。本研究結(jié)果顯示，二甲雙胍在有效降低初診T2DM患者血糖(FPG、2 hPG)、減輕IR及改善胰島β細胞功能的同時，還可調(diào)節(jié)脂代謝異常并降低患者的IMT，這對遠期心血管事件的防治具有積極意義。炎癥、氧化應(yīng)激已被證實與T2DM及其并發(fā)癥關(guān)系密切，而CRP、IL-6及TNF-α等炎癥因子被證實參與了動脈粥樣硬化的形成及進展，且被證實在肥胖、T2DM患者中呈高表達[9]。MMP-9參與組織修復(fù)與重塑等過程，其可通過降解細胞外基質(zhì)而導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊破裂的風(fēng)險增加[10]。sICAM-1主要表達于血管內(nèi)皮細胞中，故其血清水平可反映患者的血管內(nèi)皮功能受損情況，且與T2DM患者的血管并發(fā)癥密切相關(guān)[11]。本研究結(jié)果顯示，二甲雙胍可使初診T2MD患者的血清CRP、IL-6、TNF-α、MMP-9及sICAM-1水平明顯降低(P<0.05)，這對抑制動脈粥樣硬化進程、減少遠期心血管事件發(fā)生風(fēng)險具有重要作用。分析二甲雙胍的抗炎機制可能是由于其可激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)途徑，抑制脂多糖所誘導(dǎo)的NF-κB活性，從而抑制IL-6、TNF-α等炎癥因子的表達而發(fā)揮抗炎作用[12]。同時，二甲雙胍可直接或間接改善患者的IR，而IR參與了T2MD的慢性炎癥發(fā)生過程，故二甲雙胍對T2DM患者的亞炎癥狀態(tài)具有直接及間接抑制作用[13]。此外，氧化應(yīng)激也被證實參與了NF-κB激活過程，而二甲雙胍具有抗氧化作用，也可間接抑制炎癥反應(yīng)[14]。二甲雙胍通過抑制高胰島素血癥及抗炎癥反應(yīng)等發(fā)揮保護血管內(nèi)皮功能的作用，具有一定的抗動脈粥樣硬化作用[15]。

在科學(xué)使用劑量范圍內(nèi)，二甲雙胍的降糖效果具有劑量依賴性，但隨著用藥劑量的增加，隨之而來的不良反應(yīng)也將明顯增加[16]。本研究中，年齡≥60歲、體質(zhì)量超標(biāo)/肥胖患者居多，且40%以上合并CVD，10%左右合并肺部疾病，此類患者使用二甲雙胍的安全劑量值得深入研究。臨床治療中常用劑量為500～1 500 mg·d-1，絕大部分患者的使用量在該劑量范圍內(nèi)。本研究對新診斷T2DM患者予以500、1 000、1 500 mg·d-13個劑量等級進行干預(yù)，結(jié)果顯示，隨著劑量的升高，F(xiàn)PG、2 hPG、HbAlc、FINS、HOMA-IR、血脂(TC、TG、LDL-C、HDL-C)均呈下降趨勢，且以C組最低；HOMA-β呈升高趨勢，且以C組最高。提示適當(dāng)提高二甲雙胍的用藥劑量可提高降糖效果，更好地改善IR及胰島β細胞功能，并有協(xié)同降脂作用。同時，B組和C組干預(yù)3個月后，IMT均明顯下降，且C組低于B組，而A組并未明顯下降。提示1500 mg·d-1二甲雙胍干預(yù)較相對低劑量的二甲雙胍可能具有更強的心血管保護效應(yīng)。進一步觀察顯示，3組血清CRP、IL-6、TNF-α、MMP-9及sICAM-1水平呈下降趨勢，以C組最低，證實適當(dāng)增加二甲雙胍劑量可提高其抗炎作用，這可能也是其心血管保護效應(yīng)增加的主要原因。季華等[17]研究顯示，在新診斷T2DM患者中，1 500 mg·d-1二甲雙胍干預(yù)能更好地降低血糖和改善IR、肥胖，具有一定的劑量相關(guān)性，這與本研究結(jié)論基本相符。用藥期間， B、C組的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率均較A組有所升高，但均未發(fā)生明顯肝腎毒性、低血糖事件及乳酸中毒事件，安全性良好。隨訪期間，僅A組1例患者出現(xiàn)血管并發(fā)癥，B、C組無此反應(yīng)，是否與用藥劑量相關(guān)有待進一步隨訪證實。

綜上所述，二甲雙胍治療T2DM降糖效果良好，可減輕或延緩動脈粥樣硬化進展，抑制亞炎癥狀態(tài)，對心血管事件的防治具有積極意義，且具有一定的劑量依賴性，1 500 mg·d-1劑量的二甲雙胍干預(yù)對動脈粥樣硬化及亞炎癥狀態(tài)的抑制作用最強，且可獲得更好的降糖調(diào)脂效果，安全性良好。