時志剛，李曉勇，陳艷軍，程冰冰，陳升陽，胡水全，仝 昊

(鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院肝膽胰腺外科，鄭州 450052)

膽囊癌是膽道系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率居消化道腫瘤第6位[1]，其惡性程度高，預(yù)后極差，5年生存率僅5%左右[2-3]。多數(shù)患者出現(xiàn)腹痛、黃疸等臨床癥狀時往往提示病情已處于晚期[4]，即腫瘤侵及鄰近結(jié)構(gòu)、器官(肝外膽管、肝臟、胃、結(jié)腸等)或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及淋巴轉(zhuǎn)移。其中，對于無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肝門膽管及血管受侵導(dǎo)致梗阻性黃疸的患者，雖可行根治性手術(shù)治療，但風(fēng)險性極高，需慎重開展；而合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者則無根治性手術(shù)機(jī)會。

不可逆電穿孔(irreversible electroporation，IRE)又稱納米刀，其采用高壓電脈沖，使腫瘤細(xì)胞膜形成多個不可逆的納米級孔道，破壞細(xì)胞內(nèi)平衡，最終使腫瘤細(xì)胞快速凋亡而不損傷緊鄰腫瘤的血管和膽道等結(jié)構(gòu)[5]。近年來，納米刀以其安全性高、術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)勢，逐漸被應(yīng)用于局部進(jìn)展期胰腺癌和肝門部膽管癌的治療[6-7]，并能夠顯著改善患者預(yù)后，但在晚期膽囊癌的療效尚不明確。本研究回顧性分析2016年10月至2018年10月于本院行納米刀消融術(shù)治療的20例晚期膽囊癌患者的臨床資料，總結(jié)患者術(shù)后并發(fā)癥情況、生存期等指標(biāo)，以期為晚期膽囊癌的治療提供更多的臨床思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2016年10月至2018年10月于本院住院治療的36例晚期膽囊癌患者分為兩組，其中接受納米刀消融術(shù)+經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)(PTCD)治療的20例患者設(shè)為研究組，僅接受PTCD治療的16例患者設(shè)為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)結(jié)合術(shù)前增強(qiáng)CT、磁共振成像(MRI)等影像學(xué)檢查、血清腫瘤標(biāo)志物及術(shù)后病理檢查結(jié)果診斷為膽囊癌；(2)腫瘤組織侵犯肝門膽管及血管；(3)心、肺、腎等器官功能良好，能耐受手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(2)合并其他原位腫瘤；(3)臨床資料不完善。兩組患者性別、年齡、腫瘤臨床分型[8]、腫瘤位置等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究征得患者及其家屬同意，符合本院倫理審查標(biāo)準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1治療方法

研究組患者術(shù)前在CT引導(dǎo)下行PTCD，待總膽紅素下降后開腹行納米刀消融術(shù)，術(shù)中行超聲探查明確腫瘤位置、前后左右徑，精確布針后實(shí)施消融，多次消融后行超聲探查，見腫瘤內(nèi)部汽化明顯，消融范圍理想，結(jié)束消融，常規(guī)放置腹腔引流管，術(shù)后予以抗感染、保肝、營養(yǎng)支持等治療；對照組患者予以CT引導(dǎo)下的PTCD治療。兩組患者術(shù)前及術(shù)后均未化療。

1.2.2觀察指標(biāo)

(1)兩組患者術(shù)前及術(shù)后2周、1個月、2個月血清總膽紅素、腫瘤標(biāo)志物糖類抗原19-9(CA19-9)的變化趨勢；(2)生活質(zhì)量：根據(jù)腫瘤患者生活質(zhì)量評分量表，對兩組患者術(shù)前和術(shù)后2個月的食欲、精神、疼痛、日常活動4個維度進(jìn)行評分，每項(xiàng)最高5分，合計分?jǐn)?shù)越高生活質(zhì)量越高；(3)膽管再通情況及術(shù)后中位生存期；(4)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況。囑患者出院后規(guī)律復(fù)查，電話隨訪了解患者生存情況，于2020年10月或患者死亡停止隨訪。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較

(1)兩組患者術(shù)前血清總膽紅素水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者術(shù)后2周、1個月、2個月血清總膽紅素水平較術(shù)前明顯降低(P<0.05)，其中對照組患者術(shù)后2個月血清總膽紅素水平較術(shù)后1個月升高。兩組患者術(shù)后2周血清總膽紅素水平無明顯差異(P>0.05)，研究組患者術(shù)后1、2個月血清總膽紅素水平均明顯低于對照組(P<0.05)，見表2。(2)兩組患者術(shù)前血清CA19-9水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；研究組患者術(shù)后2周、1個月、2個月血清CA19-9水平較術(shù)前明顯降低(P<0.05)，對照組患者術(shù)后2周、1個月、2個月血清CA19-9水平較術(shù)前持續(xù)升高(P<0.05)，兩組患者術(shù)后各時間節(jié)點(diǎn)血清CA19-9水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前后血清總膽紅素水平比較

表3 兩組患者治療前后血清CA19-9水平比較

2.2 兩組患者生活質(zhì)量評分比較

根據(jù)腫瘤患者生活質(zhì)量評分量表，兩組患者術(shù)前生活質(zhì)量各維度評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；研究組患者術(shù)后2個月生活質(zhì)量各維度評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評分比較分)

2.3 兩組患者膽管再通情況及中位生存期

研究組患者術(shù)后經(jīng)PTCD行膽道造影檢查，結(jié)果提示19例患者膽道再通，再通率為95.0%(19/20)，術(shù)后通暢時間為(161.7±51.5)d，該19例患者術(shù)后3個月均已拔除PTCD管；對照組患者術(shù)后通暢時間為(52.1±10.8)d；兩組患者術(shù)后通暢時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后研究組患者最長生存時間為17個月，最短為11個月，中位生存時間為13個月；對照組患者最長生存時間為4個月，最短為2個月，中位生存時間為3個月；研究組患者中位生存時間明顯長于對照組(P<0.05)，見圖1。

2.4 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況

術(shù)后兩組患者均出現(xiàn)惡心、發(fā)熱等非特異性癥狀；研究組患者中出現(xiàn)1例膽道感染，1例肝膿腫，1例消化道出血，并發(fā)癥總發(fā)生率為15.0%(3/20)，其余患者無明顯并發(fā)癥發(fā)生；對照組患者中5例出現(xiàn)膽道感染，并發(fā)癥總發(fā)生率為31.2%(5/16)；兩組并發(fā)癥總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。以上并發(fā)癥經(jīng)對癥治療后均好轉(zhuǎn)。

圖1 兩組患者生存曲線

3 討 論

流行病學(xué)顯示，膽囊結(jié)石是膽囊癌發(fā)生的重要因素[9]，并且結(jié)石的大小及數(shù)量與膽囊癌也存在相關(guān)性，此外，膽囊息肉、慢性膽囊炎癥等也是膽囊癌發(fā)生的確切危險因素。膽囊癌惡性程度高，超過60%的患者起病時已處于局部進(jìn)展期。有研究報道，TNM分期系統(tǒng)T4期膽囊癌未手術(shù)治療患者中位生存期僅2.3個月[10]，且目前對于T4期膽囊癌的有效治療手段十分有限，患者預(yù)后極差。部分膽囊癌患者因肝門膽管受到腫瘤組織侵犯而出現(xiàn)梗阻性黃疸，雖可行PTCD或內(nèi)鏡下膽道支架置入治療[11]，以引流淤積的膽汁，改善黃疸情況和肝功能，但此類方法并不能延緩腫瘤進(jìn)展，延長患者生存期，手術(shù)治療仍是膽囊癌患者延長生存期的首要選擇。對于T4M0期膽囊癌患者，CHEN等[10]研究表明相較于未行手術(shù)者，根治手術(shù)能明顯提高患者生存期，但為了實(shí)現(xiàn)R0切除，往往需要聯(lián)合器官切除和血管重建，或行肝胰十二指腸切除術(shù)[12]。上述術(shù)式對全身情況較差的患者實(shí)施風(fēng)險較高，術(shù)后并發(fā)癥多，圍手術(shù)期死亡率也隨之升高[13-15]，因此T4M0期膽囊癌是否行根治性手術(shù)需要在術(shù)前充分評估患者情況，謹(jǐn)慎實(shí)施。除手術(shù)切除外，目前對T4M0期膽囊癌的治療還包括化療、放療、免疫治療及靶向治療[16-17]，但療效尚不確定，未來化療聯(lián)合免疫治療或靶向治療或能延長患者生存期。

納米刀消融術(shù)近年來開始應(yīng)用于局部進(jìn)展期胰腺癌和肝門部膽管癌的治療中，因其在消融腫瘤的同時不會明顯影響周圍結(jié)締組織和膠原蛋白，從而保護(hù)了被腫瘤侵犯的血管或膽管等結(jié)構(gòu)。本研究中關(guān)于納米刀消融術(shù)的療效方面，兩組患者術(shù)后血清總膽紅素水平均較術(shù)前下降，且術(shù)后1、2個月研究組均明顯低于對照組(P<0.05)，呈進(jìn)行性下降，但對照組患者術(shù)后2個月血清總膽紅素水平較術(shù)后1個月再次升高，考慮與PTCD管堵塞、腫瘤進(jìn)展、肝功能差等因素有關(guān)。研究組患者術(shù)后2周、1個月、2個月血清CA19-9水平較術(shù)前下降，表明納米刀消融能有效毀損腫瘤組織，對照組患者術(shù)后血清CA19-9水平較術(shù)前呈持續(xù)上升趨勢，兩組患者術(shù)后各時間節(jié)點(diǎn)血清CA19-9水平均有明顯差異(P<0.05)。研究組患者術(shù)后經(jīng)PTCD管行膽道造影，結(jié)果提示19例患者實(shí)現(xiàn)膽道再通，再通率為95.0%，與不可切除肝門膽管癌納米刀消融后膽道再通率相似[18-19]；術(shù)后通暢時間為(161.7±51.5)d，該19例患者在術(shù)后3個月均拔除PTCD管；對照組患者術(shù)后通暢時間為(52.1±10.8)d，兩組患者術(shù)后通暢時間有明顯差異(P<0.05)。另外，研究組患者術(shù)后中位生存期和術(shù)后生活質(zhì)量評分也均高于對照組，這表明納米刀消融術(shù)不僅能夠延長患者生存期，同時也為患者創(chuàng)造拔除引流管的機(jī)會，提高患者生存質(zhì)量。

關(guān)于納米刀消融術(shù)的安全性，研究組患者術(shù)后1例出現(xiàn)膽道感染，1例出現(xiàn)肝膿腫，1例出現(xiàn)消化道出血，其余患者無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。出現(xiàn)膽道感染的原因分析如下：(1)膽囊癌患者多合并膽囊結(jié)石，考慮此類患者膽汁相對黏稠，易淤滯；(2)納米刀消融破壞腫瘤細(xì)胞后，腫瘤組織液化，同時膽管周圍組織受消融刺激發(fā)生水腫，以上因素造成膽管受壓，膽汁引流不暢。分析術(shù)后出現(xiàn)肝膿腫的可能原因如下：(1)侵犯肝臟實(shí)質(zhì)的腫瘤組織及部分肝臟組織被消融后形成液化壞死灶，進(jìn)一步發(fā)展成為肝膿腫；(2)膽囊癌患者多有長期膽囊結(jié)石病史，術(shù)前膽囊內(nèi)可能已存在感染灶且術(shù)中難以完全清除，術(shù)后感染播散至肝臟導(dǎo)致肝膿腫。以上并發(fā)癥在經(jīng)過對癥治療后均得到控制。對于納米刀消融術(shù)后出現(xiàn)消化道出血，目前尚無直接證據(jù)表明其因果關(guān)系，不排除應(yīng)激性可能[19]；另外，該患者術(shù)前凝血功能較差也可能是術(shù)后消化道出血的促成因素。因此，對于術(shù)前黃疸較重、凝血功能差的患者，應(yīng)盡量改善凝血功能后再實(shí)施手術(shù)。

綜上所述，納米刀消融術(shù)能較大程度地毀損腫瘤組織，延緩腫瘤進(jìn)展，延長患者生存期，并且可實(shí)現(xiàn)膽道再通，為拔除PTCD管提供可能，從而避免患者長期攜帶引流管造成的不便，提高患者生存質(zhì)量。另外，納米刀消融術(shù)后并發(fā)癥少，安全性高。但由于本研究樣本量小，有待進(jìn)一步研究分析納米刀消融術(shù)治療晚期膽囊癌的療效并做出改進(jìn)，讓患者獲益更多。