阿卜杜喀迪爾·牙森，巴 圖，張 誠(chéng)，麥麥提依明·托合提，楊小朋，吳永剛△

(新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院：1.神經(jīng)外科；2.病理科，新疆烏魯木齊 830001)

乳頭狀腦膜瘤(papillary meningioma，PM)是罕見(jiàn)的惡性腦膜瘤類(lèi)型，常侵襲性生長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)、部分遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且預(yù)后差，治療具有挑戰(zhàn)性[1-2]。PM的臨床癥狀無(wú)特異性，影像學(xué)檢查具有一定診斷價(jià)值，但易與相應(yīng)顱內(nèi)惡性腫瘤混淆，確診依靠病理染色檢查。因該腫瘤在臨床上極少見(jiàn)，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)大規(guī)模病例研究，缺乏對(duì)其診斷和治療的經(jīng)驗(yàn)。本文通過(guò)對(duì)本院診治的2例PM患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，探討PM的臨床、影像、病理特點(diǎn)，分析其治療及預(yù)后，以期為臨床提供參考。

1 臨床資料

病例1，41歲女性，2010年1月以“間斷頭疼半年，加重伴下肢乏力1個(gè)月”為主訴入院。查體：雙下肢肌張力正常，肌力Ⅳ級(jí)，其余無(wú)特殊。完善頭顱磁共振成像(MRI)提示右頂葉鐮旁可見(jiàn)不規(guī)則形等T1等T2囊實(shí)性異常信號(hào)，大小約4.5 cm×4.5 cm，周邊可見(jiàn)T2/液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)大片指壓狀水腫帶，擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)信號(hào)稍高；增強(qiáng)掃描可見(jiàn)病灶的實(shí)性成分明顯不規(guī)則強(qiáng)化，囊變區(qū)無(wú)強(qiáng)化，可見(jiàn)腦膜尾征。行右額開(kāi)顱腫瘤切除術(shù)，術(shù)后病理檢查：光鏡下可見(jiàn)細(xì)胞質(zhì)豐富，緊密排列在血管周?chē)嗜轭^狀結(jié)構(gòu)的腫瘤細(xì)胞；免疫組織化學(xué)顯示上皮膜抗原(EMA)+、波形蛋白(Vimentin)+、廣譜細(xì)胞角蛋白單抗(AE1/AE3)-、細(xì)胞角蛋白20(CK20)-、細(xì)胞角蛋白7(CK7)-、膠質(zhì)原纖維酸性蛋白(GFAP)-、人類(lèi)黑色素相關(guān)抗原(HMB45)-、增值指數(shù)(Ki-67)+5%～10%、神經(jīng)標(biāo)志物(S-100)+、絨毛蛋白(Villin)-，診斷符合PM。術(shù)后1個(gè)月開(kāi)始放療，總照射劑量為60 Gy，共30次(第1階段總照射劑量50 Gy，共25次；第2階段總照射劑量10 Gy，共5次)，照射部位為右側(cè)額葉。放射治療結(jié)束后患者頭疼、雙下肢乏力癥狀好轉(zhuǎn)。此后定期隨訪(fǎng)2年半，未見(jiàn)明顯復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。失訪(fǎng)4年，2016年10月患者再次出現(xiàn)雙下肢無(wú)力，入院后檢查頭顱MRI提示頂部顱板下可見(jiàn)不規(guī)則稍長(zhǎng)T1稍長(zhǎng)T2信號(hào)影、邊緣分葉、騎跨中線(xiàn)、增強(qiáng)后不均勻強(qiáng)化，行雙側(cè)額頂竇旁腫瘤切除術(shù)，術(shù)后病理檢查證實(shí)孤立性纖維性腫瘤，仍在隨訪(fǎng)中。

病例2，27歲男性，2020年10月以“頭疼2個(gè)月”為主訴入院，查體未見(jiàn)明顯陽(yáng)性體征，頭顱MRI顯示右額部顱板下見(jiàn)類(lèi)圓形異常信號(hào)占位，以等T1高T2信號(hào)為主，壓縮序列呈稍高信號(hào)，下緣見(jiàn)斑片狀低信號(hào)，周?chē)梢?jiàn)大片狀水腫，病變邊界欠清；增強(qiáng)后病變明顯不均勻強(qiáng)化，內(nèi)囊變區(qū)無(wú)強(qiáng)化，病變基地寬、與顱骨內(nèi)板相連，并可見(jiàn)腦膜尾征。在神經(jīng)導(dǎo)航下行右額腦膜瘤全切除，術(shù)后病理檢查：光鏡下可見(jiàn)細(xì)胞質(zhì)豐富，細(xì)胞漿染色明顯，圍繞血管緊密排列呈乳頭狀結(jié)構(gòu)的腫瘤細(xì)胞；免疫組織化學(xué)顯示EMA+、Vimentin+、孕激素受體(PR)+5%、Ki-67+30%、抑癌基因(P53)+、生長(zhǎng)抑素Ⅱ型受體(SSTR2)+、單鏈Ⅰ型糖蛋白(CD99)+、鈣粘蛋白(CD34)-、雌激素受體(ER)-、GFAP-、S-100-、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子及轉(zhuǎn)錄激活因子6(Stat6)-、少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子(Olig-2)-，診斷符合PM。術(shù)后病情好轉(zhuǎn)出院，20 d后出現(xiàn)切口感染來(lái)院，行“壞死組織切除清創(chuàng)術(shù)+去骨瓣減壓術(shù)”，5個(gè)月后完善頭顱MRI未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)并行“顱骨修補(bǔ)術(shù)”。近2個(gè)月前完善頭顱MRI未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，予以右側(cè)額葉術(shù)后瘤床區(qū)放療：總照射劑量60 Gy，共30次，每次2 Gy，每周5次。以上兩例患者術(shù)前及術(shù)后隨訪(fǎng)頭顱MRI見(jiàn)圖1，病理檢查見(jiàn)圖2。

A～C：病例1術(shù)前術(shù)前MRI；D～F：病例1術(shù)后1、2及6年的復(fù)查MRI；G～I(xiàn)：病例2術(shù)前MRI；J：病例2術(shù)后10個(gè)月的復(fù)查MRI。

A：PM組織蘇木素-伊紅染色(200×)，箭頭所示為血管周?chē)轭^狀排列的腫瘤細(xì)胞；B～C：PM組織免疫組織化學(xué)染色(EnVision二步法染色，200×)，箭頭所示為陽(yáng)性表達(dá)的EMA及Vimentin。

2 討 論

PM在1938年由庫(kù)欣和艾森哈特首次提出，是一種罕見(jiàn)的惡性腦膜瘤，主要見(jiàn)于兒童和年輕人，在兒童腦膜瘤中的比例約9.8%，而成人僅占1.0%～2.5%。因其侵襲性生長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、預(yù)后差等惡性生物學(xué)性質(zhì)被列入為世界衛(wèi)生組織(WHO)Ⅲ級(jí)腦膜瘤。PM多見(jiàn)于大腦凸面、矢狀竇旁及大腦鐮旁等，后顱窩、椎管、腦室或頸靜脈孔區(qū)少見(jiàn)[1-3]。本文病例1為中年女性，屬于該病罕見(jiàn)人群，兩例患者腫瘤均位于幕上。臨床癥狀無(wú)特異性，與其部位、大小、生長(zhǎng)速度及瘤周水腫嚴(yán)重程度有關(guān)。

本文病例1 MRI顯示等T1等T2囊實(shí)性異常信號(hào)，病例2為等T1高T2信號(hào)，二者均有實(shí)性和囊性部分，實(shí)性部分不均勻強(qiáng)化，瘤周水腫明顯，邊界不清。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，PM有MRI平掃T1低或等信號(hào)、T2高或等信號(hào)、強(qiáng)化不均勻、呈分葉狀、分界不清楚、瘤周水腫明顯等影像學(xué)特點(diǎn)[4]。該腫瘤因生長(zhǎng)速度過(guò)快，呈不均衡、多中心膨脹性生長(zhǎng)，浸潤(rùn)至腦實(shí)質(zhì)，壓迫靜脈，瘤內(nèi)出血、壞死，故MRI表現(xiàn)為分葉狀、邊界不清、強(qiáng)化不均勻、瘤周明顯水腫及瘤內(nèi)或瘤周囊變等[2，5]。血管外皮細(xì)胞瘤、高級(jí)別星形細(xì)胞瘤、轉(zhuǎn)移瘤和原始神經(jīng)外胚層腫瘤等的影像特征與PM相似，難以鑒別，血管外皮細(xì)胞瘤生長(zhǎng)部位及影像表現(xiàn)與PM極度相似，影像學(xué)表現(xiàn)為分葉狀結(jié)構(gòu)、不均勻強(qiáng)化、半數(shù)以上可見(jiàn)硬腦膜尾征，不同點(diǎn)是可見(jiàn)骨質(zhì)侵襲、血管信號(hào)空洞；高級(jí)別星形細(xì)胞瘤硬腦膜尾征少見(jiàn)，可生長(zhǎng)到腦實(shí)質(zhì)；轉(zhuǎn)移瘤可表現(xiàn)為環(huán)狀強(qiáng)化影[2]。

本文中患者術(shù)后病理檢查可見(jiàn)組織片狀壞死，腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)豐富，細(xì)胞質(zhì)染色明顯，血管周?chē)o密排列呈乳頭狀結(jié)構(gòu)。免疫組織化學(xué)染色可見(jiàn)EMA及Vimentin陽(yáng)性表達(dá)，GFAP為陰性，S-100 1例陽(yáng)性、1例陰性，Ki-67陽(yáng)性率均較高，PR及P53陽(yáng)性。根據(jù)本文兩例患者病理檢測(cè)結(jié)果并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)PM的病理特點(diǎn)如下：腫瘤細(xì)胞呈柱狀，細(xì)胞質(zhì)豐富，形態(tài)較單一、核分裂多見(jiàn)，增生活躍，在血管周?chē)o密排列成乳頭狀結(jié)構(gòu)[5]。免疫組織化學(xué)染色EMA及Vimentin的陽(yáng)性表達(dá)被認(rèn)為是其可靠的免疫組織化學(xué)標(biāo)記物，GFAP通常陰性，S-100呈現(xiàn)多樣性[5]。不典型脈絡(luò)叢乳頭狀瘤、乳頭狀室管膜瘤、轉(zhuǎn)移性乳頭狀腺癌、星形母細(xì)胞瘤等腫瘤組織學(xué)表現(xiàn)為乳頭狀結(jié)構(gòu)，易與PM混淆，需注意鑒別。不典型脈絡(luò)叢乳頭狀瘤CK和Vimentin通常陽(yáng)性，EMA陰性；乳頭狀室管膜瘤GFAP陽(yáng)性；轉(zhuǎn)移性乳頭狀腺癌多見(jiàn)于老年患者，CK及EMA陽(yáng)性，Vimentin陰性；星形母細(xì)胞瘤GFAP陽(yáng)性[6-7]。

由于PM的發(fā)病率極低，缺乏大規(guī)模病例研究數(shù)據(jù)，關(guān)于其復(fù)發(fā)率、預(yù)后相關(guān)的研究數(shù)據(jù)有所不同，且尚無(wú)明確的治療指南。大多數(shù)研究報(bào)道PM復(fù)發(fā)率約55%，75%的PM病灶局部浸潤(rùn)至腦實(shí)質(zhì)，約20%的PM可通過(guò)腦脊液遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常轉(zhuǎn)移至肺和肝臟，患者5年存活率約為40%[7-8]。手術(shù)切除范圍是預(yù)后的獨(dú)立影響因素，且術(shù)后放療可降低復(fù)發(fā)率，因此，強(qiáng)調(diào)手術(shù)盡量全切，術(shù)后輔助放療，以提高患者生存率[7-10]。FONG等[10]對(duì)29例PM患者進(jìn)行meta分析表明，全切復(fù)發(fā)率為47.8%，明顯低于次全切復(fù)發(fā)率(83%)，且證實(shí)術(shù)后放療可提高患者生存率。另一文獻(xiàn)中報(bào)道，30例PM患者中全切者復(fù)發(fā)率為57.1%，次全切者復(fù)發(fā)率為100.0%，建議無(wú)論切除范圍如何，盡早進(jìn)行放療，以提高局部侵襲控制率和生存率[11]。JIANG等[12]報(bào)道1例腦干內(nèi)PM患者初次手術(shù)9個(gè)月后復(fù)發(fā)，二次術(shù)后放療隨訪(fǎng)2年未復(fù)發(fā)。本文病例1術(shù)后放療，定期隨訪(fǎng)2年半未復(fù)發(fā)，6年后發(fā)現(xiàn)新的腫瘤類(lèi)型，新出現(xiàn)的腫瘤考慮為放療后繼發(fā)腫瘤，未考慮PM復(fù)發(fā)。病例2腫瘤手術(shù)全切，術(shù)后10個(gè)月內(nèi)未見(jiàn)明顯復(fù)發(fā)，鑒于該腫瘤惡性程度及復(fù)發(fā)率高，患者積極進(jìn)行了放療。根據(jù)目前文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)合本文2例患者的治療經(jīng)驗(yàn)，建議手術(shù)盡量全切，術(shù)后盡早輔助放療，其放療方案及放射劑量有待進(jìn)一步研究，以提高術(shù)后放療的安全性。

根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道可知，盡管化療、免疫治療等治療方法已被用于惡性腦膜瘤的治療，但療效尚未明確。既往研究中伊馬替尼、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺和羥基脲等化療藥已被用于治療惡性腦膜瘤，但沒(méi)有獲得確切的療效[8，13-14]。此外，用抗集落刺激因子1受體(colony-stimulating factor 1 receptor，CSF1R)對(duì)大鼠惡性腦膜瘤模型進(jìn)行免疫治療，結(jié)果顯示惡性腦膜瘤的生長(zhǎng)明顯被抑制[15]，因此筆者認(rèn)為抗CSF1R治療可能有望成為對(duì)PM有效的免疫療法，可進(jìn)行進(jìn)一步研究明確其有效性和安全性。

此外，也有不少關(guān)于治療惡性腦膜瘤的探索性研究報(bào)道。一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，艾日布林(一種端粒酶抑制劑)可抑制惡性腦膜瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，有望成為治療PM的靶向藥物[16]。另一項(xiàng)研究表明，大黃酚(一種抗腫瘤作用的蒽醌)通過(guò)調(diào)節(jié)骨誘導(dǎo)因子/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(OGN/mTOR)信號(hào)通路，抑制惡性腦膜瘤細(xì)胞的活力和增殖，有望成為對(duì)惡性腦膜瘤的治療靶點(diǎn)[17]。激光間質(zhì)熱療(laser interstitial thermal therapy，LITT)是通過(guò)立體定向?qū)Ч軐?duì)病灶進(jìn)行熱消融，已有研究者將其用于2例惡性腦膜瘤、2例孤立性纖維性腫瘤患者的治療，患者腫瘤體積平均減少52%，也是有前景的惡性腦膜瘤治療方法[18]。

綜上所述，PM是腦膜瘤的罕見(jiàn)類(lèi)型，其惡性程度高，易浸潤(rùn)至腦實(shí)質(zhì)、發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，手術(shù)難以全切，復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差。盡管PM有一定的影像學(xué)和病理學(xué)特征，但臨床中容易混淆，需謹(jǐn)慎鑒別。盡量手術(shù)全切和術(shù)后輔助放療是目前被提倡的治療方法?；?、免疫治療、靶向治療等多種治療方法仍處于探索階段，有效性和安全性有待進(jìn)一步研究闡明。