高建林 黃開遠許耿瑞 劉江紅

深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院藥學部，廣東深圳 518110

注射用血塞通（凍干）是中藥注射用凍干粉針，主要成分為三七總皂苷，具有活血祛瘀、通脈活絡功效，主要用于中風偏癱、瘀血阻絡及腦血管疾病后遺癥、胸痹心痛、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞屬瘀血阻滯證者。隨著在臨床的廣泛應用，注射用血塞通（凍干）導致不良反應的相關報道逐漸增多，涉及皮膚、呼吸、循環(huán)等多個系統(tǒng)，皮膚及附件的變態(tài)反應是其主要不良反應。本文分析1例注射用血塞通（凍干）致固定型紅斑藥疹的病例，介紹其不良反應的發(fā)生與預防，為臨床用藥提供參考。

1 病歷資料

患者女，73歲，2019年10月11日因“咳嗽、咳痰10余天”入院，患者入院10余天前開始出現(xiàn)咳嗽、咳痰，咳嗽頻，咳白色黏痰，伴咽癢、間斷低熱，體溫37.5℃左右，患者2019年10月11日至外院門診就診，查胸片，擬右下肺感染，當天為進一步診治以“肺部感染”收入深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院呼吸科?；颊叻裾J既往病毒性肝炎、肺結核、傷寒病史，否認高血壓、糖尿病史；否認藥物、食物過敏史。

入院體檢：體溫36.9℃，脈搏86次/min，呼吸20次/min，血壓114/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清楚，精神較差，呼吸平順，口唇無紫紺，咽充血，雙側(cè)扁桃體無腫大。雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音。余未見異常。血常規(guī)：紅細胞計數(shù)3.28×10/L，血紅蛋白105 g/L，紅細胞壓積0.319 L/L；電解質(zhì)Ⅱ號、心肌酶三項、血漿D-二聚體測定、降鈣素原檢測未見異常。肝功能、腎功能、尿常規(guī)、大便常規(guī)未見異常。入院診斷：肺部感染。入院當日開始給予注射用頭孢他啶2 g靜脈滴注，2次/d；氨溴索針60 mg靜脈滴注，2次/d；復方甲氧那明膠囊2?？诜?，3次/d。入院第2天（10月12日）胸部CT示：①右肺中葉及雙下肺支氣管內(nèi)痰栓，雙肺炎癥，雙側(cè)胸腔少量積液；②左肺上葉陳舊性病變；③左心房、室增大，冠狀動脈硬化，心包積液。入院第6天（10月16日）患者訴左側(cè)胸部不適，當日予注射用血塞通（凍干）（昆明制藥集團股份有限公司；生產(chǎn)批號：19FA220；規(guī)格：400 mg/支）400 mg靜脈滴注，1次/d?；颊弋斎障挛绲谝淮屋斪⑼曜⑸溆醚ǎ▋龈桑┖蠹s5 min雙下肢皮膚出現(xiàn)散在皮疹，為丘疹、斑丘疹，伴瘙癢，即停用注射用血塞通（凍干），予氯雷他定片10 mg口服，1次/d；爐甘石洗劑3 ml外用，3次/d，患者瘙癢稍減輕。入院第7天早上查房，患者仍訴有雙下肢皮膚瘙癢，可見紅色皮疹，即請皮膚科會診，診斷為“過敏性皮炎”，建議停用可疑藥物，當天一并停用入院后一直使用的頭孢他啶、氨溴索針、復方甲氧那明膠囊，加用維生素C針2 g+葡萄糖酸鈣針1 g靜脈滴注，1次/d；復方甘草酸苷注射液40 ml靜脈滴注，1次/d；鹽酸左西替利嗪片5 mg口服，1次/d；復方黃柏液涂劑20 ml外用，3次/d。患者皮疹逐漸增多、累及雙下肢、臀部、腹部，瘙癢加重，部分皮疹呈斑狀、中央有水泡，直徑1~4 cm，伴燒灼疼痛感。入院第10天（10月20日）再次請皮膚科會診，診斷為“固定環(huán)斑型藥疹”，予地塞米松磷酸鈉針20 mg靜脈滴注，1次/d；注射用艾司奧美拉唑鈉20 mg靜脈滴注，1次/d。治療2 d后，患者皮疹范圍未再擴大，但瘙癢、燒灼疼痛感仍然明顯，停用維生素C針及葡萄糖酸鈣針，調(diào)整為地塞米松磷酸鈉針10 mg靜脈滴注，1次/d。至入院第13天患者皮疹轉(zhuǎn)為紅色，紅斑開始消退，水泡退縮、干結，疼痛較前好轉(zhuǎn)，瘙癢程度減輕，地塞米松磷酸鈉針減量為5 mg靜脈滴注，1次/d；莫匹羅星軟膏5 g外用，3次/d。入院第14天激素改為口服甲潑尼龍片8 mg，1次/d。至入院第16天患者訴疼痛較前明顯好轉(zhuǎn)，皮膚繃緊，稍癢，皮疹顏色轉(zhuǎn)為暗紅色。入院第17天停用激素，予重組人表皮生長因子凝膠0.2 g外用，1次/d。入院第19天（10月29日）患者訴無疼痛、瘙癢，紅斑基本消退，雙下肢皮疹暗褐色，無紅腫，無滲液。10月30日患者帶藥頭孢克肟片、復方甲氧那明膠囊出院，一周后隨訪患者無咳嗽、咳痰，皮膚無疼痛、瘙癢，紅斑消退，無其他不適。

2 討論

皮膚及附件的變態(tài)反應是注射用血塞通（凍干）的主要不良反應之一。檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方等中文數(shù)據(jù)庫及PubMed數(shù)據(jù)庫，注射用血塞通（凍干）導致的皮膚及附件損害以輕癥皮疹為主，同時也有關于重癥藥疹的個案報道。李志量等報道2例注射用血塞通（凍干）導致的急性泛發(fā)型發(fā)疹性膿皰病，1例61歲女性、1例72歲男性，表現(xiàn)為全身皮疹、紅斑、膿皰、瘙癢，2例患者都是用藥第5天時出現(xiàn)皮膚反應；王海飛等報道1例61歲女性患者使用注射用血塞通（凍干）后第7天出現(xiàn)全身皮疹、紅斑、膿皰，考慮該藥所致急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病。1例25歲男性靜滴注射用血塞通（凍干）5 d后出現(xiàn)變態(tài)反應，皮疹自手掌延伸至軀干后進展為全身紅斑、膿皰，經(jīng)皮膚科專家診斷為急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皮病。詹十音報道1例注射用血塞通（凍干）致“多形性紅斑藥疹”，60歲女性用藥第7天時胸腹部出現(xiàn)少許皮疹后進展為全身性紅斑藥疹，伴瘙癢，經(jīng)甲強龍等治療后好轉(zhuǎn)。錢新毅等報道1例74歲女性使用注射用血塞通（凍干）3 d后出現(xiàn)嚴重皮膚過敏反應，表現(xiàn)為紅斑型皮疹及皮膚水泡，涉及背部、骶尾部、雙側(cè)臀部等處皮膚，停藥對癥治療后好轉(zhuǎn)。周杏花等對血塞通所致重癥藥疹進行了文獻分析，發(fā)現(xiàn)其一般在靜脈滴注給藥時發(fā)生，多出現(xiàn)于用藥2~7 d時，女性多于男性。本例患者為老年女性，第1次用藥時即出現(xiàn)皮膚過敏反應，為固定性紅斑型重癥藥疹，發(fā)生時間與文獻報道不一致，原因可能是中藥注射劑使用過程中個體差異影響藥物的吸收、代謝、排泄過程以及藥物效應所致。

本例患者入院診斷為“肺部感染”，入院后胸部CT提示冠狀動脈硬化，入院第6天因“左胸部不適”第1次使用注射用血塞通（凍干）后即出現(xiàn)皮膚反應，初起為皮疹、逐漸進展為環(huán)形紅斑，經(jīng)皮膚科會診診斷為“固定環(huán)斑型藥疹”，藥疹出現(xiàn)和用藥之間存在合理的時間關系。停用注射用血塞通，同時停用并用藥物，給予抗炎、抗過敏治療14 d后，患者紅斑消退，盡管不能完全排除頭孢他啶等并用藥物的影響，然而患者既往否認食物藥物過敏史，入院后前5 d規(guī)律使用頭孢他啶等藥物未訴不適，出院后再次使用頭孢克肟等藥物未出現(xiàn)不良反應，提示固定環(huán)斑型藥疹與注射用血塞通有關，按照藥品不良反應關聯(lián)性評價標準綜合分析，判斷注射用血塞通（凍干）與重癥固定紅斑藥疹之間的關系為“可能”。

患者第一次使用注射用血塞通（凍干）即出現(xiàn)皮膚不良反應，屬速發(fā)型變態(tài)反應。發(fā)生原因可能為注射用血塞通（凍干）作為變應原（半抗原）進入機體后，刺激機體產(chǎn)生特異性免疫球蛋白E（immune globulin E，IgE）抗體。IgE與肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的受體結合，使機體處于致敏狀態(tài)。當相同的變應原再次進入機體后，與IgE特異性結合，導致肥大細胞和嗜堿性粒細胞排出顆粒，釋放組胺、白三烯和激肽等生物活性介質(zhì)，從而使支氣管等平滑肌收縮、毛細血管通透性增強、腺體分泌增加，產(chǎn)生過敏效應。

注射用血塞通成分復雜，主要成分是三七總皂苷，包括人參皂苷Rb1、Rg1及三七皂苷R1等，Xu等采用蛋白組學和代謝組學研究血塞通的致過敏成分，在13種不同蛋白和28種蛋白代謝物中，發(fā)現(xiàn)其中10 kD分子量的物質(zhì)是血塞通致過敏的主要成分。Xiang等應用高效液相色譜法分析血塞通組分，也發(fā)現(xiàn)其中10 kD分子量的物質(zhì)與過敏反應的發(fā)生密切相關，該物質(zhì)通過刺激機體釋放組胺等生物活性介質(zhì)而促進過敏反應的發(fā)生。另外，有報道認為注射用血塞通（凍干）皮膚變態(tài)反應的發(fā)生與患者個體因素也有關系，中老年患者由于肝腎功能減弱，藥物代謝能力弱，更易發(fā)生過敏反應。

3 小結

隨著注射用血塞通（凍干）的廣泛應用，有關不良反應的報道也逐漸增多，其中以皮膚反應為主。本例患者為老年女性，臨床第一次使用注射用血塞通（凍干）后即出現(xiàn)皮膚反應，初起為皮疹、逐漸進展為紅斑型重癥藥疹。本案例提示臨床醫(yī)生和護士在患者尤其是老年患者首次使用注射用血塞通（凍干）時，需要密切注意可能發(fā)生的重癥皮疹等不良反應，特別是在用藥開始的前30 min及首次用藥當天，要加強巡視和觀察，如發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)不良反應，應立即停藥并及時處理。臨床藥師要加強患者用藥教育，做好用藥監(jiān)護，促進臨床安全用藥。