遇濤

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院功能神經(jīng)外科，北京功能神經(jīng)外科研究所（北京 100053）

多年來，盡管多種抗癲癇藥物不斷研制面世，仍有至少30%的患者不能有效控制癲癇發(fā)作，屬于藥物難治性癲癇［1］。同時，隨著檢測設(shè)備和檢測技術(shù)的不斷進步，癲癇外科進入了快速發(fā)展階段，很多過去認為難以進行手術(shù)治療的患者也得到了有效治療。然而，癲癇手術(shù)仍然被認為是充滿挑戰(zhàn)的，目前仍有相當(dāng)比例的患者不適合接受切除性手術(shù)治療，原因包括懷疑致癇灶分布廣泛，手術(shù)定位困難或位于重要的神經(jīng)功能區(qū)，出現(xiàn)神經(jīng)功能損傷的風(fēng)險過高等等［2-4］。此外，隨著手術(shù)病例的增多，手術(shù)失敗的患者數(shù)量也在不斷增加，也在不斷積累新的治療需求。因此，盡管治療癲癇的藥物和手術(shù)都在發(fā)展，仍然迫切需要探索新的治療方法［5］。

神經(jīng)調(diào)控治療正是適應(yīng)臨床需求應(yīng)運而生的。神經(jīng)調(diào)控治療癲癇最常應(yīng)用的是植入性電刺激術(shù)，其他還有非侵襲性調(diào)控，包括經(jīng)顱磁刺激和直流電刺激等。筆者著重關(guān)注植入性刺激對癲癇的控制作用。迷走神經(jīng)刺激（vague nerve stimulation，VNS）是最早在臨床廣泛應(yīng)用的神經(jīng)調(diào)控治療，迄今全球有超過100 000 例難治性癲癇患者接受了此種治療［6］。研究顯示40%的患者行VNS 治療術(shù)后一年發(fā)作減少50%，隨著刺激時間的延長，VNS 的有效性還可能逐漸增加［7-8］。VNS 是一種腦外刺激，優(yōu)勢在于創(chuàng)傷小，幾乎可以應(yīng)用于各年齡段的局灶性或全面性發(fā)作的癲癇患者。但是，VNS 的缺點也非常明顯，包括療效難以預(yù)測，療效難以進一步提升等。而另外一種臨床常用的刺激方式是腦刺激（brain stimulation），在一定程度上可以克服VNS 的不足，也是本文重點探討的植入式外科治療方法。

1 腦刺激臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

盡管腦刺激控制癲癇的機制仍然不很清楚，但腦刺激的效果可能與多方面因素有關(guān)，例如病例選擇、癲癇發(fā)作特征、電極位置、刺激參數(shù)設(shè)置及刺激觸發(fā)模式（開環(huán)與閉環(huán)）等。通過腦刺激傳遞的電流可以在不同的神經(jīng)生理機制（分子、細胞及網(wǎng)絡(luò)）水平發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。腦刺激對癲癇活動的影響可以大致分為三類：抑制發(fā)作、終止發(fā)作和修復(fù)疾?。?］。目前正式獲批臨床應(yīng)用的刺激方式為腦深部電刺激（deep brain stimulation，DBS）和反應(yīng)性神經(jīng)刺激（responsive neural stimulation，RNS）［9］。

1.1 腦深部電刺激 DBS 是調(diào)控腦內(nèi)神經(jīng)環(huán)路的有效方式。DBS 在帕金森病治療上取得的巨大成功也證實了這種調(diào)控方式的有效性［10-11］。DBS 在調(diào)控時間和空間上的精確性決定了刺激靶點的選擇是DBS 治療的關(guān)鍵因素。以往的研究者對DBS 治療癲癇的刺激靶點進行了多年的研究和探索［12-15］，目前臨床常用的刺激靶點主要包括：丘腦前核（anterior nucleus of thalamus，ANT）、丘腦中央中核（centromedian thalamic nucleus，CMT）、丘腦底核（subthalamic nucleus，STN）及海馬-杏仁核。

1.1.1 ANT ANT 是難治性癲癇DBS 治療中應(yīng)用最廣泛的靶點［16］?；A(chǔ)研究顯示，丘腦前部通過穹窿、乳頭丘腦束與扣帶回皮層、內(nèi)嗅皮層、海馬、眶額皮層、尾狀核等邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)形成密切的纖維投射聯(lián)系，而這些結(jié)構(gòu)又常常參與局灶性癲癇的形成［17］。因此，ANT 對癲癇的維持和傳播具有重要的支持作用［18］。

在小樣本臨床報告不斷提示ANT-DBS 臨床有效性的基礎(chǔ)上，北美17個癲癇中心共同參與了一項大規(guī)模的ANT-DBS 的多中心、雙盲、隨機對照的臨床試驗（SANTE）。110例患者接受了雙側(cè)ANT-DBS治療，在3 個月的盲期結(jié)束時，癲癇發(fā)作中位數(shù)出現(xiàn)了顯著減少（刺激組40.4%，對照組14.5%）［19］。在長期隨訪中，癲癇發(fā)作減少的程度隨著時間的推移持續(xù)改善，5年后癲癇發(fā)作減少的中位數(shù)為69%，有效率為68%［20］。在第7年或退出時的隨訪中，9%的患者（10/110）報告了持續(xù)6 個月或更長的無發(fā)作間隔期。

1.1.2 CMT CMT 與上行網(wǎng)狀系統(tǒng)相連，有密集的軸突投射至殼核的背外側(cè)部，也有纖維投射至大腦皮層，主要是運動和運動前皮質(zhì)［21］。CMT 的解剖連接模式支持其在全面性發(fā)作中起到的作用，對CMT 的刺激可以通過這些連接途徑抑制電傳導(dǎo)或產(chǎn)生去同步化作用，從而降低癲癇發(fā)作的風(fēng)險，或抑制癲癇發(fā)作的傳導(dǎo)擴散。

CMT 刺激似乎更適合于控制失神發(fā)作和全面性發(fā)作。VELASCO 等［22-23］和FISHER 等［24］早期的小樣本臨床研究都證實了對Lennox-Gastaut 綜合征的療效。另一項對11 例全面性發(fā)作或額葉癲癇患者進行的雙側(cè)CMT-DBS 治療中，也顯示對全面性癲癇患者進行CMT-DBS 似乎是更為有效和安全的［25］。而在KIM 等［26］報告的一組10 例的研究中，發(fā)作平均減少72%，其中全面性發(fā)作組減少54%，多灶性發(fā)作組減少80%。最近一項包含成人和兒童的臨床研究，報告了一組CM-DBS 或聯(lián)合ANT-DBS 的病例，結(jié)果顯示這兩種方法都是安全有效的［27］。目前還需要對CMT 刺激進行更大樣本的對照研究，以確定其療效、機制和目標人群。

1.1.3 STN STN 是皮質(zhì)-皮質(zhì)下網(wǎng)絡(luò)的一部分，整合感覺運動活動，并通過直接和間接途徑調(diào)節(jié)運動皮層的興奮性。在動物研究中，STN 和運動皮層之間的連接通路已通過多種方法得到證實。應(yīng)用STN-DBS 治療帕金森病取得的成功，也進一步證實了STN 與運動皮層間的密切功能連接。

有一些小樣本病例報道顯示電刺激STN 治療局灶性運動性癲癇的作用。BENABID 等［28］率先報道5 名患者的開放性試驗研究，結(jié)果顯示有3 例運動區(qū)癲癇患者發(fā)作頻率減少了67.1%至80.7%，其中兩名患者運動功能還得到改善。同樣，LODDENKEPER 等［29］報告稱，接受STN 刺激的5 例患者中有2 例在16 個月和10 個月的隨訪中癲癇發(fā)作頻率分別降低了60%和80%。SHON 等［30］報道2 例患者接受STN-DBS 治療的結(jié)果，患者癲癇發(fā)作分別緩解86.7%與88.6%。一些病例組的臨床報告顯示，STN-DBS 可以減少進行性肌陣攣（PME）患者的肌陣攣發(fā)作和癲癇發(fā)作頻率［31］。STN-DBS 顯示出對運動相關(guān)癲癇的治療潛力，非常值得進行更大規(guī)模的臨床試驗研究，以進一步驗證STN-DBS 的臨床有效性［32］。

1.1.4 海馬-杏仁核 海馬通過Pepaz 環(huán)路與邊緣系統(tǒng)形成密切聯(lián)系，且海馬與周圍組織是極易引起癲癇發(fā)作的結(jié)構(gòu)，也是形成復(fù)雜部分性發(fā)作的基礎(chǔ)［33］。海馬電刺激常用于治療難治性顳葉癲癇患者，如雙側(cè)顳葉起源癲癇，甚至是一側(cè)顳葉切除后的對側(cè)顳葉起源的癲癇等［34］。海馬電刺激可通過不同的參數(shù)直接減弱或中止源于顳葉內(nèi)側(cè)的癲癇活動［35-36］。

早期海馬電刺激治療多為開放性臨床報道，術(shù)后癲癇無發(fā)作率在15% ～45%之間［34，37-39］。近期一項較大規(guī)模的前瞻性、隨機、對照、雙盲研究評估了海馬電刺激在16 例顳葉癲癇患者中的應(yīng)用療效［40］。與對照組相比，實驗組患者的癲癇發(fā)作頻率顯著降低，在6 個月隨訪期后，實驗組50%的患者癲癇發(fā)作消失，僅1 例患者無改善。事實上，在一些RNS 治療的患者中，也以海馬電極為刺激電極，進行反饋式的海馬電刺激，顯示出明確的臨床療效。

1.2 反應(yīng)性神經(jīng)刺激 第一款植入式的反應(yīng)性神經(jīng)刺激系統(tǒng)于2013年獲得美國FDA 批準，用于治療局灶性癲癇發(fā)作的成年患者。與開環(huán)神經(jīng)刺激的連續(xù)性或按固定間隔刺激不同，RNS 持續(xù)感知和監(jiān)測癲癇發(fā)作部位的皮層電活動，并在監(jiān)測到發(fā)作起始期的異常放電時，觸發(fā)數(shù)次反應(yīng)性電刺激，意圖終止此次癲癇發(fā)作。患者的腦電記錄數(shù)據(jù)定時從神經(jīng)刺激器傳輸?shù)綄ｉT的安全數(shù)據(jù)庫，醫(yī)生根據(jù)患者的發(fā)作期腦電圖特征，設(shè)定發(fā)作監(jiān)測算法，進行實時監(jiān)測與反饋刺激。

多中心雙盲隨機對照研究證實了RNS 系統(tǒng)的安全性和有效性。在3 個月盲期中，治療組患者致殘性發(fā)作頻率總體減少37.9%，顯著高于對照組患者的17.3%［41］。后續(xù)進行的一項230 例患者長達7年的長期療效研究中，癲癇發(fā)作頻率降低的中位值在1年后為44%，2年后為53%，3 ～6年時為60%～66%［42-43］。

事實上，RNS 與DBS 并不矛盾，而是以不同的模式進行腦刺激治療。RNS 可以進行皮層刺激，也可以進行深部刺激。例如，反饋調(diào)控的刺激靶點可以定為海馬-杏仁核，也可以定在ANT 或其他深部核團。ELDER 等［44］報告了將RNS 系統(tǒng)的刺激電極植入多灶性難治性癲癇患者的ANT，進行單側(cè)ANT 的反應(yīng)性電刺激，并取得了明確效果。

1.3 慢性閾下皮層刺激的臨床應(yīng)用 慢性閾下皮層刺激（chronic subthreshold cortical stimulation，CSCS）是一種治療局灶性難治性癲癇的新型腦刺激技術(shù)［45］。其主要是通過直接的皮層刺激，在短期內(nèi)降低神經(jīng)元興奮性，并期待長期改善神經(jīng)元功能，從而降低癲癇發(fā)作幾率，并保留甚至增強皮層現(xiàn)有的功能［46-47］。

KEREZOUDIS 等［47］對10 例致癇灶位于功能區(qū)的癲癇患者進行CSCS 治療（中位隨訪時間7.7 個月），所有患者癲癇發(fā)作頻率和發(fā)作嚴重程度均有所改善。LUNDSTROM 等［45］對13例接受CSCS 治療的患者進行回顧性分析，在經(jīng)過3.3 個月～6.2年（平均1.6年）的隨訪顯示，癲癇發(fā)作頻率減少的中位值為85%，有效率＞90%，且無明顯并發(fā)癥。一項對21 例患者進行回顧性分析的研究顯示，在隨訪27 個月后，緩解率達89%，約40%的患者在12 個月或更長時間內(nèi)未出現(xiàn)致殘性癲癇發(fā)作［48］。其他小樣本病例報告的療效也大致相同，但仍需要進行更大規(guī)模的臨床試驗以驗證其臨床有效性［49-51］。

2 調(diào)控機制的研究進展

2.1 DBS 控制癲癇的機制研究進展 DBS 可以在特定的大腦環(huán)路中引入特征性的電化學(xué)變化，有針對性地調(diào)控人腦的部分神經(jīng)環(huán)路。與藥物相比，DBS 的優(yōu)勢在于極高的時間和空間調(diào)控精度。但同時，從另一個角度來看，高精準度也是DBS 調(diào)控的局限性，需要針對特定的環(huán)路進行調(diào)控。因此，深入揭示DBS 調(diào)控治療的機制，合理、精準選擇適合的患者和靶點，是進一步擴展臨床應(yīng)用，提高臨床療效的需要。近年來，DBS 調(diào)控癲癇的機制研究也取得了一定進展。

2.1.1 ANT-DBS 機制研究 SHERDIL 等［52］進 行的獼猴研究中，證實了在ANT 中存在興奮性和抑制性不同類型的神經(jīng)元，并從神經(jīng)化學(xué)調(diào)節(jié)和超微結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)改變等方面證實了ANT 是顳葉癲癇環(huán)路中的重要結(jié)構(gòu)，直接參與癲癇發(fā)作，同時也是可以調(diào)控顳葉癲癇發(fā)作的重要結(jié)構(gòu)。而在癲癇患者的臨床研究中，YU 等［53］發(fā)現(xiàn)ANT 的高頻刺激導(dǎo)致海馬的神經(jīng)元活動立即減弱并去同步化，這種效應(yīng)在顳葉癲癇患者中最明顯。ANT 高頻刺激使海馬中的棘波和高頻振蕩明顯減少，此外還導(dǎo)致了大尺度的皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)聯(lián)結(jié)程度降低。這些結(jié)果提示高頻電刺激ANT 導(dǎo)致了癲癇網(wǎng)絡(luò)的去同步化，很可能是減少癲癇發(fā)作和擴散的重要機制。

2.1.2 STN-DBS 機制研究 在以往研究的基礎(chǔ)上，REN 等［54］近期發(fā)表的臨床研究進一步驗證了STN 電刺激能夠特異性調(diào)節(jié)運動皮質(zhì)癲癇的理論假設(shè)。研究發(fā)現(xiàn)，在運動皮層起源的發(fā)作期放電可以很快傳播至丘腦底核；而對STN 進行單脈沖刺激，可以在運動皮質(zhì)記錄到顯著的皮質(zhì)誘發(fā)電位，提示了STN 與運動皮質(zhì)之間特異性的上行傳播，從電生理的角度為經(jīng)典的運動皮質(zhì)-基底節(jié)環(huán)路提供了直接的在體證據(jù)；并發(fā)現(xiàn)高頻STN 刺激可以特異性地抑制運動皮質(zhì)癲癇放電。

2.2 對RNS 調(diào)控機制的再認識 RNS 的理論基礎(chǔ)是一種直接抑制機制的假設(shè)，即在癲癇發(fā)作電活動起始時施加電脈沖，可以中斷發(fā)作。在這個假設(shè)中，電刺激可以降低興奮性神經(jīng)元整體的同步化，從而起到神經(jīng)元去同步化的作用。然而KOKKINOS 等［55］在11 例植入RNS 的癲癇患者中的研究發(fā)現(xiàn)，電刺激的直接效應(yīng)與臨床療效沒有顯著相關(guān)性，而刺激的間接調(diào)節(jié)效應(yīng)與臨床效果密切相關(guān)。作者提出了一種新的解釋：電刺激在功能上相互關(guān)聯(lián)的致癇區(qū)之間建立了細胞外電場屏障，從而隔離興奮性神經(jīng)元組群；隨著時間的推移，這些可能引起癲癇發(fā)作的神經(jīng)元組群成為分離或獨立的中心，導(dǎo)致能量衰減，由神經(jīng)元組群產(chǎn)生的高頻振蕩無法進行高水平的同步化擴散，從而促進了癲癇衰減效應(yīng)，加速癲癇的終止。這使我們不得不重新審視、探索反應(yīng)性刺激對于癲癇的作用機制。

3 未來發(fā)展

3.1 建立個體化調(diào)控方案 為更好地應(yīng)用腦刺激控制癲癇發(fā)作，需要逐步從固定模式的治療方案向個體化治療方案過渡［56］。DBS 調(diào)控治療癲癇的研究重點一方面在于確定不同致癇灶對應(yīng)的致癇網(wǎng)絡(luò)及其關(guān)鍵節(jié)點，另一方面在于確定不同的深部核團刺激所能調(diào)控的腦網(wǎng)絡(luò)。在此基礎(chǔ)上，針對具體癲癇患者，建立基于癲癇網(wǎng)絡(luò)的個體化DBS 治療方案，才有可能實現(xiàn)調(diào)控療效的最大化。

3.2 反應(yīng)性神經(jīng)刺激的完善 RNS 控制癲癇仍有進一步提升的空間。RNS 的實施仍存在時間和空間上的不確定因素，例如：監(jiān)測電極的位置是否正好覆蓋發(fā)作起始區(qū)，使其在盡早的時間判斷發(fā)作；而刺激電極能否充分覆蓋致癇灶，在癲癇放電形成較廣泛空間擴布之前終止這種擴散。因此，目前的發(fā)作監(jiān)測方法尚難以充分滿足需要，進一步發(fā)展癲癇發(fā)作預(yù)測算法，在盡早的時間，更小的空間上，將發(fā)作抑制于萌芽階段可能是更優(yōu)的刺激模式。

3.3 探索新的刺激方式 目前應(yīng)用的DBS 和RNS對于控制癲癇發(fā)作具有各自的優(yōu)勢和不足。DBS主要進行的是發(fā)作間期的刺激，旨在調(diào)控癲癇網(wǎng)絡(luò)的興奮性，使其閾值提高，減少發(fā)作，減弱發(fā)作的擴布。而RNS 的設(shè)計目標是針對發(fā)作期電活動，通過及時觸發(fā)的電場干擾發(fā)作的擴布，促進發(fā)作終止。融合二者的優(yōu)勢，根據(jù)患者的致癇灶及涉及的皮層-皮層下網(wǎng)絡(luò)進行立體的神經(jīng)調(diào)控可能是更好的方式（圖1）。隨著對癲癇發(fā)作和癲癇網(wǎng)絡(luò)認識的深入，以及調(diào)控設(shè)備的不斷進步，今后可以更多地采用不同刺激模式的聯(lián)合調(diào)控，例如：開環(huán)刺激與閉環(huán)刺激相結(jié)合，高頻刺激與低頻刺激相結(jié)合，皮層刺激與皮層下核團刺激相結(jié)合等等。

圖1 腦刺激治療作用的原理示意圖Fig.1 Diagrammatic sketch of the therapeutic effects of brain stimulation

3.4 自適應(yīng)的閉環(huán)式調(diào)控模式的實現(xiàn) 根據(jù)癲癇發(fā)作的電生理特點，理想的調(diào)控模式可能是一種基于發(fā)作間期、發(fā)作前期、發(fā)作期不同階段異常放電特征，進行實時調(diào)整的自適應(yīng)閉環(huán)式調(diào)控模式。在發(fā)作間期，盡可能通過電刺激降低致癇灶的興奮性，減少爆發(fā)性電活動的出現(xiàn)，盡可能避免癲癇發(fā)作；在發(fā)作前期，通過實時監(jiān)測的癲癇發(fā)作預(yù)測系統(tǒng)，提前數(shù)秒、數(shù)分鐘或更長時間預(yù)測癲癇發(fā)作的起始，針對性地進行刺激干預(yù)，將發(fā)作解除于未發(fā)之時；在癲癇發(fā)作早期，及時調(diào)整刺激模式，盡可能阻止同步化電活動的傳播擴布，減輕發(fā)作程度或及時終止發(fā)作。不同的調(diào)控模式根據(jù)實時的監(jiān)測與計算結(jié)果進行轉(zhuǎn)換，從不同維度控制癲癇，最終實現(xiàn)修復(fù)具有癲癇興奮性的腦網(wǎng)絡(luò)。

總之，目前的癲癇調(diào)控治療目標還是盡可能控制發(fā)作，減少癲癇發(fā)作對患者的傷害。而事實上，對于癲癇這種典型的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常性疾病，神經(jīng)調(diào)控治療的長遠目標應(yīng)該是希望能夠通過修復(fù)異常腦網(wǎng)絡(luò)，最終實現(xiàn)治愈癲癇。