韓 芳 樊登貴 張麗媛 王青云

1 東華大學(xué)信息科學(xué)與技術(shù)學(xué)院, 上海 201620 2 北京科技大學(xué)數(shù)理學(xué)院, 北京 100083

3 北京工業(yè)大學(xué)環(huán)境與生命學(xué)部, 北京 100124

4 北京航空航天大學(xué)航空科學(xué)與工程學(xué)院, 北京 100191

1 引 言

癲癇是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能活動異常誘發(fā), 是最常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一. 據(jù)世界衛(wèi)生組織報道, 全球約有6500 萬癲癇患者, 我國癲癇患者人數(shù)近千萬 (Guekht et al. 2021) . 癲癇反復(fù)發(fā)作會造成患者腦神經(jīng)元損害, 引起記憶力下降、智力和精神障礙, 嚴(yán)重?fù)p害身心健康, 帶來巨大的家庭和社會負(fù)擔(dān). 因此, 對癲癇疾病的預(yù)防、早期診斷、早期干預(yù)和治療的研究尤為緊迫.然而, 癲癇的病理非常復(fù)雜, 弄清該疾病發(fā)生發(fā)展的神經(jīng)機制仍是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的難點問題.

腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動呈現(xiàn)高度的復(fù)雜動態(tài)行為, 靜息態(tài)功能性磁共振 (functional magnetic resonance imaging, fMRI) 聯(lián)合腦電圖 (Electroencephalogram, EEG) 檢測發(fā)現(xiàn)癲癇患者發(fā)作期的腦功能網(wǎng)絡(luò)與發(fā)作間期相比存在廣泛的結(jié)構(gòu)連接異常, 緊密關(guān)聯(lián)于癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度 (Sharma et al. 2019, Markoula et al. 2018, Centeno et al. 2014) . 采用彌散張量成像的研究也揭示了癲癇患者額顳葉腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)異常與腦功能之間的因果關(guān)系 (Liao et al. 2011, Leyden et al. 2015). 然而腦結(jié)構(gòu)功能網(wǎng)絡(luò)異常在癲癇發(fā)展中的特征和規(guī)律及其調(diào)控機制尚缺乏系統(tǒng)性的研究. 只有成功解析產(chǎn)生各種癲癇病態(tài)功能的神經(jīng)環(huán)路的運行規(guī)則, 才能真正理解癲癇腦神經(jīng)疾病的發(fā)作機理, 預(yù)測癲癇的時空動態(tài)演化趨勢和病灶溯源, 并制定行之有效的癲癇調(diào)控策略.

海馬環(huán)路證實與癲癇發(fā)作相關(guān) (Blümcke et al. 2013, Fr?hlich 2016) , 如顳葉癲癇等. 腦皮質(zhì)是各類癲癇的主要病灶所在 (Kramer & Cash 2012, Matsumoto et al. 1964) , 而皮下結(jié)構(gòu)通過不同方式參與到不同形式的全面性和部分性癲癇發(fā)作中 (Badawy et al. 2013, Verghese et al. 2014) , 如皮質(zhì)下丘腦 (Guye et al. 2006, Burdette et al. 2020) 和基底節(jié) (Slaght et al. 2002, Rektor et al. 2012,Pizzo et al. 2021) 分別對皮質(zhì)癲癇發(fā)作起著類似起搏器的驅(qū)動作用和調(diào)節(jié)作用. 事實上, 這些環(huán)路緊密關(guān)聯(lián)于癲癇等各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)作和控制, 是神經(jīng)信息傳播和整合的重要功能支撐,對執(zhí)行腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)動態(tài)行為的調(diào)控具有關(guān)鍵作用 (Paz et al. 2015, Sporns et al. 2004, Womelsdorf et al. 2014, He et al. 2020, Gong et al. 2021, Zhang et al. 2021) . 如臨床深腦電刺激 (deep brain stimulation, DBS) 治療癲癇被認(rèn)為是通過刺激腦內(nèi)特定的神經(jīng)環(huán)路來控制癲癇發(fā)作.

實驗和臨床證據(jù)表明癲癇發(fā)作過程與神經(jīng)系統(tǒng)本身的非線性動力學(xué)行為密切相關(guān). 然而長期以來, 人們對癲癇電生理現(xiàn)象的研究主要依靠實驗結(jié)果的直觀理解, 缺乏全面深入的規(guī)律性認(rèn)識. 二十世紀(jì)八九十年代以后, 國內(nèi)外計算神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的學(xué)者們開始關(guān)注具體神經(jīng)疾病相關(guān)的非線性理論模型及其動力學(xué)行為等科學(xué)問題的研究, 并逐漸認(rèn)識到癲癇與大腦神經(jīng)系統(tǒng)動力學(xué)演化密切關(guān)聯(lián) (Mackey & Milton 1987, Lopes da Silva et al. 1994, Milton & Black 1995) .為此基于癲癇臨床電生理實驗, 借助數(shù)學(xué)、物理學(xué)和計算機技術(shù)等建立了豐富的非線性動力學(xué)模型, 以便能深入理解神經(jīng)疾病發(fā)作的動力學(xué)本質(zhì), 尋求有效的非線性控制手段和治療方案. 因此, 癲癇腦疾病的研究首先是實現(xiàn)對致癇網(wǎng)絡(luò)神經(jīng)元集群病態(tài)活動的實時觀察, 獲得特定神經(jīng)環(huán)路的結(jié)構(gòu)形態(tài)及其功能活動模式, 并將現(xiàn)代非線性動力學(xué)發(fā)展的方法應(yīng)用于實驗數(shù)據(jù)分析建立科學(xué)合理的時空網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)模型, 準(zhǔn)確演化特定癲癇患者的病態(tài)生理特征, 分析出癲癇發(fā)生發(fā)展的動力學(xué)機理, 從而實現(xiàn)癲癇數(shù)據(jù)統(tǒng)計建模與動力學(xué)機理建模的有效融合. 目前, 構(gòu)建癲癇數(shù)據(jù)驅(qū)動的統(tǒng)計建模與動力學(xué)機理建模相互融合的新框架, 已經(jīng)成為癲癇發(fā)作機制研究的潛在途徑.

基于動力學(xué)計算模型的癲癇研究從各個層次 (包括微觀的分子、神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞水平到宏觀的神經(jīng)元群以及大尺度全腦網(wǎng)絡(luò)等) 深化了人們對癲癇的認(rèn)識 (Wendling et al. 2016) .這些不同層次的癲癇計算模型主要包括神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)模型 (Tort et al. 2008, Zhang et al. 2017) 、基于統(tǒng)計物理發(fā)展的對神經(jīng)元集群整體行為進(jìn)行建模的平均場模型 (Chen et al. 2014, 2015; Breakspear et al. 2006) , 以及由平均場技術(shù)演化的神經(jīng)場模型和神經(jīng)元群模型 (Wendling et al. 2002, 2016;Taylor & Baier 2011) 等. 神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)模型能夠更加真實地模擬癲癇的網(wǎng)絡(luò)發(fā)作特征 (Beverlin et al. 2012, Beverlin & Netoff 2013). 最新實驗研究表明膠質(zhì)細(xì)胞同樣能感知外界刺激, 其反應(yīng)選擇性甚至高于相鄰神經(jīng)元, 因此膠質(zhì)細(xì)胞如何參與調(diào)控癲癇發(fā)作成為近幾年研究的焦點問題 (Du et al. 2018, Li & Wang 2016, Li & Tang 2016). 但對于非線性動力學(xué)來說, 將大腦視為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞整體的組成來研究癲癇是一個具有挑戰(zhàn)性的課題, 因為神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)模型涉及高維復(fù)雜時滯動力系統(tǒng), 對理論分析和計算成本提出極大挑戰(zhàn). 場模型主要通過統(tǒng)計學(xué)手段降低模型中系統(tǒng)的變量自由度, 來用較少變量反應(yīng)系統(tǒng)的變化特征, 從而降低計算的時間復(fù)雜度. 特別地, 場模型參數(shù)仍能夠考慮大腦真實環(huán)境的各種因素如信息傳遞延遲和突觸活性產(chǎn)生的噪聲等, 并且可以模擬出神經(jīng)集群活動的穩(wěn)態(tài)放電率、誘發(fā)響應(yīng)電位、皮層不同頻段腦電活動、腦電時空相干性等.基于上述動力學(xué)模型, 學(xué)者們開展了大量關(guān)于癲癇發(fā)作動力學(xué)機制的研究, 如癲癇的間歇性自發(fā)發(fā)作轉(zhuǎn)遷的動力學(xué)機制 (Goodfellow et al. 2011) 和分岔機制 (Suffczynski et al. 2004, Baier et al. 2012) 等.

癲癇疾病的治療手段主要有抗癲癇藥物治療、病灶切除以及深腦電刺激等. 關(guān)于電刺激控制癲癇疾病的病態(tài)特性已經(jīng)開展了廣泛的研究. 大量的電生理實驗和臨床證據(jù)表明特定的電刺激能夠成功地控制或終止癲癇發(fā)作 (Nelson et al. 2011, Boon et al. 2007). 盡管如此, 電刺激控制癲癇的動力學(xué)機理尚未清楚. 基于神經(jīng)電生理實驗從神經(jīng)系統(tǒng)建模角度, 學(xué)者們已對癲癇神經(jīng)刺激調(diào)控的干擾機制進(jìn)行了相關(guān)的研究, 如隨機干擾刺激如何誘發(fā)和終止癲癇失神發(fā)作 (Fan &Liu 2016, Taylor et al. 2014) 、深腦刺激的刺激頻率對癲癇神經(jīng)調(diào)控的影響 (Toprani et al. 2013,Schiller & Bankirer 2007) 和電刺激癲癇的最優(yōu)控制參數(shù)如何選擇等 (Berényi et al. 2012, Taylor et al. 2015, Salem et al. 2016, Su et al. 2008, Arrais et al. 2021) . 然而, 由于癲癇病理本身的復(fù)雜性,使得針對癲癇的建模分析異常困難, 理論與實驗研究仍沒有很好地揭示癲癇網(wǎng)絡(luò)刺激響應(yīng)的動力學(xué)機制, 基于發(fā)病機制研究預(yù)防和控制癲癇發(fā)作的方案依舊匱乏.另一方面, 目前對癲癇發(fā)作轉(zhuǎn)遷的動力學(xué)機理還缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識, 不同癲癇狀態(tài)發(fā)作轉(zhuǎn)遷的路徑、癲癇發(fā)作與睡眠狀態(tài)的相互轉(zhuǎn)遷動力學(xué)機制、時滯對癲癇發(fā)作轉(zhuǎn)遷動力學(xué)的影響等都沒有從動力學(xué)角度研究清楚.另外, 數(shù)據(jù)驅(qū)動的臨床癲癇病灶精確定位和控制癲癇網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點選擇等都還缺乏有效策略, 局灶性癲癇發(fā)作傳播及其控制仍缺乏動力學(xué)的理解. 本文的工作分別針對這些問題進(jìn)行了細(xì)致而深刻的研究, 建立了一個完善的皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦環(huán)路網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)理論框架, 為深入研究癲癇多尺度跨層次網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)行為及其調(diào)控策略設(shè)計提供了重要的理論思路.

本文將首先介紹癲癇神經(jīng)疾病動力學(xué)與控制方面的研究進(jìn)展, 并分別給出本文作者在顳葉癲癇、局灶性癲癇和失神癲癇等發(fā)作轉(zhuǎn)遷動力學(xué)建模分析及其調(diào)控方面的最新研究成果.具體地, 本文第2 節(jié)主要討論顳葉癲癇海馬神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)建模分析與調(diào)控; 第3 節(jié)基于神經(jīng)場模型方法分析了癲癇發(fā)作的皮質(zhì)-丘腦環(huán)路動力學(xué)機制; 第4 節(jié)基于平均場的建模方法構(gòu)建了皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦環(huán)路網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)模型, 主要揭示電刺激調(diào)控癲癇發(fā)作的動力學(xué)機理; 第5 節(jié)基于癲癇數(shù)據(jù)驅(qū)動利用神經(jīng)元群網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)模型對局灶性癲癇的病灶定位及其網(wǎng)絡(luò)調(diào)控進(jìn)行建模分析.

2 癲癇神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)建模分析與調(diào)控

2.1 基于海馬DG-CA3 網(wǎng)絡(luò)的顳葉癲癇轉(zhuǎn)遷動力學(xué)建模分析

顳葉癲癇起始于顳葉, 是一種經(jīng)直接通路或間接通路首先傳播到顳葉結(jié)構(gòu)的局灶性癲癇. 海馬結(jié)構(gòu)易損傷, 從而誘發(fā)癲癇. 基本的海馬環(huán)路從齒狀回 (dentate gyrus, DG) 區(qū)開始, 沿S 形弧線工作, 將信息傳遞至CA3 區(qū), 再傳遞至CA1 區(qū)和下托. 其中, DG 區(qū)到CA3 區(qū)的神經(jīng)信號傳導(dǎo)過程尤為重要, 對癲癇的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)遷起著至關(guān)重要的作用. 因此, 結(jié)合信息科學(xué)、控制理論、神經(jīng)科學(xué)、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)理論和解剖學(xué)原理, 從動力學(xué)角度探究DG-CA3 區(qū)關(guān)聯(lián)的顳葉癲癇致病機理將有助于認(rèn)識神經(jīng)系統(tǒng)的正常和異常生理功能本質(zhì), 為神經(jīng)電生理實驗設(shè)計、臨床診療和手術(shù)評估方面提供可靠的理論指導(dǎo).

在海馬體中, 興奮性信號從DG 區(qū)的顆粒細(xì)胞產(chǎn)生, 經(jīng)過苔蘚纖維細(xì)胞傳至CA3 區(qū), 再由錐體神經(jīng)元中繼 (Ahn et al. 2016, Amaral et al. 2007) . CA3 區(qū)的錐體神經(jīng)元對DG 區(qū)也有反向投射作用 (Scharfman 2007) . 此外, 一些研究也表明CA3 區(qū)錐體神經(jīng)元不僅對顆粒細(xì)胞有興奮性激發(fā)作用, 也通過間接作用抑制顆粒細(xì)胞的活動 (Scharfman 2016) . 然而, 在信息傳導(dǎo)過程中與興奮性和抑制性受體相關(guān)的反向投射機制還未被揭示.

許多計算神經(jīng)模型已經(jīng)被用來研究癲癇的發(fā)作機制 (Wendling et al. 2016) . 對于部分癲癇類型, 發(fā)作時的腦電信號或局部場電位信號常常會伴有快速振蕩放電 (Schiff et al. 2000, Jirsch et al.2006) . 高頻振蕩放電 (high-frequency oscillations, HFOs) 通常與β頻帶和γ頻帶有關(guān) (Neubrandt et al. 2017). Traub 和Bibbig (2000)等人基于錐體神經(jīng)元軸突間假定的電耦合模型復(fù)現(xiàn)了非?？焖俚恼袷幏烹? 基于對海馬CA3 區(qū)的解剖學(xué)研究, 學(xué)者們改進(jìn)了局灶性癲癇動力學(xué)網(wǎng)絡(luò)模型, 來研究癲癇起始和結(jié)束的動力學(xué)機制. Van 等 (2005) 建立了一個包含656 個神經(jīng)元通過弱耦合連接構(gòu)成的皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)模型, 并產(chǎn)生同步性細(xì)胞活動與癲癇發(fā)作樣的簇放電活動. 因此, 神經(jīng)計算模型的建立對顳葉癲癇的轉(zhuǎn)遷及區(qū)域之間連接機制的研究是非常重要的. 如前文所述, 為了更深入地理解顳葉癲癇發(fā)作過程中DG-CA3 區(qū)的轉(zhuǎn)遷過程和突觸連接背后的反向投射機制, 需要建立一個基于神經(jīng)元特異性的綜合性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型來研究這一過程背后的動力學(xué)機制.

因此, 考慮上述未解決問題, 我們基于DG 區(qū)和CA3 區(qū)解剖學(xué)特征與電生理實驗表征建立了神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)層次的DG-CA3 網(wǎng)絡(luò)模型. 神經(jīng)元模型可以將神經(jīng)元放電的動態(tài)過程以數(shù)學(xué)計算的方式描述出來. Hodgkin 和 Huxley (1952) 提出了Hodgkin-Huxley (HH) 模型, 揭示了神經(jīng)元離子活動的規(guī)律及動作電位的產(chǎn)生機理. 充分考慮神經(jīng)元特異性, 建模采用HH 類型神經(jīng)元模擬顆粒細(xì)胞、γ氨基丁酸 (γ-aminobutyric acid, GABA) 能中間神經(jīng)元和O-LM 細(xì)胞, 苔蘚纖維細(xì)胞則基于Pinsky 和Rinzel 提出的兩室神經(jīng)元模型. 構(gòu)建的兩類不同反向投射位置的DG-CA3 網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)如圖1 所示. 忽略門控變量的基本模型動力學(xué)方程如下所示 (Pinsky & Rinzel 1994, Yuen & Durand 1991, Wang & Buzsaki 1996, Olufsen et al. 2003, Tort et al. 2008, Ermentrout & Kopell 1998)

圖1 DG-CA3 網(wǎng)絡(luò)模型連接示意圖. (a)反向投射位置從CA3 區(qū)錐體神經(jīng)元到DG 區(qū)苔蘚纖維細(xì)胞的胞體, (b)反向投射位置從CA3 區(qū)錐體神經(jīng)元到DG 區(qū)中間神經(jīng)元 (Zhang et al. 2017)

在模型中, 通過增加突觸前神經(jīng)元谷氨酸遞質(zhì)的釋放, 誘發(fā)突觸后神經(jīng)元顳葉癲癇樣放電的產(chǎn)生. 從圖2 可觀測到錐體神經(jīng)元隨分岔參數(shù) (苔蘚纖維細(xì)胞的樹突到錐體神經(jīng)元的突觸電導(dǎo)強度) 變化產(chǎn)生豐富的動力學(xué)轉(zhuǎn)遷過程. 首先, 當(dāng)錐體神經(jīng)元的受抑制程度較低時, 癲癇發(fā)作間期呈現(xiàn)緩慢的峰放電. 繼續(xù)增大分岔參數(shù), 錐體神經(jīng)元呈現(xiàn)癲癇發(fā)作前期的快速峰放電模式. 隨后, 錐體神經(jīng)元進(jìn)入癲癇發(fā)作狀態(tài), 并產(chǎn)生節(jié)律性簇振蕩放電. 最后, 振蕩簇分裂為多個小的簇放電, 這也表明了過度的興奮性電流會對神經(jīng)元放電產(chǎn)生抑制作用. 由圖2 的分析可知, 通過改變谷氨酸型突觸電導(dǎo)的連接強度, 錐體神經(jīng)元可呈現(xiàn)從顳葉癲癇發(fā)作間期到發(fā)作期的動力學(xué)轉(zhuǎn)遷過程.

接著, 對CA3-DG 區(qū)的反向投射機理展開研究. 由圖3 可知, 增強錐體神經(jīng)元到苔蘚纖維細(xì)胞反向連接強度可使DG 和CA3 區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生異常興奮性活動, 放電主頻緩慢上升; 將反向投射位置改變到錐體神經(jīng)元到DG 區(qū)GABA 能中間神經(jīng)元間, 由于受到間接抑制性反向投射的影響, 兩個區(qū)域內(nèi)神經(jīng)元的放電主頻整體情況呈現(xiàn)下降趨勢, 神經(jīng)元興奮性降低.

圖3 DG-CA3 區(qū)神經(jīng)元放電主頻隨反向投射強度變化示意圖. (a)反向投射位置從P 到MS, (b)反向投射位置從P 到DI (Zhang et al. 2017)

圖2(a)錐體神經(jīng)元的放電時序圖, (b)隨時間變化的能量譜圖(Zhang et al. 2017)

通過結(jié)合顳葉癲癇理論與數(shù)值仿真模型, 構(gòu)建了DG-CA3 網(wǎng)絡(luò)模型來研究顳葉癲癇發(fā)作機制, 并基于大腦海馬體的連接機制研究了反向投射作用對顳葉癲癇轉(zhuǎn)遷機制的影響. 已有的模型考慮神經(jīng)元種類較為單一, 缺乏癲癇現(xiàn)象背后深入的連接機制探討. 本節(jié)構(gòu)建的基于多類神經(jīng)元的小型網(wǎng)絡(luò)模型可以描述海馬區(qū)神經(jīng)元更豐富的放電節(jié)律, 針對顳葉癲癇的解剖學(xué)生理結(jié)構(gòu)揭示潛在的神經(jīng)元動力學(xué)機制. 一方面通過詳細(xì)的定量分析, 發(fā)現(xiàn)從錐體神經(jīng)元到苔蘚纖維細(xì)胞胞體的谷氨酸型興奮性反向連接提高了DG 區(qū)病態(tài)的癲癇樣興奮性, 另一方面, 錐體神經(jīng)元到DG 區(qū)抑制性中間神經(jīng)元的反向投射作用會阻斷DG 區(qū)癲癇放電的傳播. 構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)模型從動力學(xué)角度為癲癇疾病的研究提供了新穎的建模方法和研究思路.

2.2 基于改進(jìn)DG-CA3 海馬網(wǎng)絡(luò)的顳葉癲癇轉(zhuǎn)遷動力學(xué)

2.1 節(jié)的研究聚焦于DG-CA3 區(qū)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)模型, 刻畫海馬網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部連接機制對癲癇轉(zhuǎn)遷的影響. 生理實驗研究表明, 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) 與顳葉癲癇動力學(xué)狀態(tài)轉(zhuǎn)遷過程中受體活化程度的調(diào)節(jié)有關(guān). 例如, BDNF 增強海馬區(qū)神經(jīng)元的興奮性, 提高神經(jīng)元放電率進(jìn)而增加突觸后神經(jīng)元的興奮性放電 (Shaari et al. 2016) . 更有研究表明,在海馬的DG 區(qū), 苔蘚纖維細(xì)胞中含有大量的BDNF, 興奮的顆粒細(xì)胞通過苔蘚纖維將信號傳遞給CA3 區(qū)錐體神經(jīng)元, 這也表明BDNF 可以增強主神經(jīng)元的興奮性 (Scharfman et al. 1999) . 因此, 在改進(jìn)的DG-CA3 模型中引入了BDNF 調(diào)控的興奮性谷氨酸型天門冬氨酸受體 (n-methyld-aspartic acid, NMDA) 和鈣離子調(diào)控的α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體 (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacid, AMPA).

另一個研究較廣泛的誘發(fā)癲癇發(fā)作的因子是神經(jīng)噪聲 (Neishabouri & Faisal 2014) . 在宏觀的大腦網(wǎng)絡(luò)模型中, 傳入的噪聲用來表示遠(yuǎn)端腦和無法建模的腦組織端的輸入 (Jedynak et al.2017) . 基于輸入信息的不同, 神經(jīng)元能產(chǎn)生不同的放電類型. 在神經(jīng)元中, 傳導(dǎo)過程、細(xì)胞膜的波動、突觸的背景活動和離子通道門的隨機開合, 這些都是引起神經(jīng)噪聲的重要因素. Sun 等(2010, 2011) 基于HH 小世界網(wǎng)絡(luò)研究了離子通道噪聲對放電相干性的影響, 指出神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的放電相干性依賴于離子通道噪聲源. 此外, 他們還研究了噪聲相關(guān)性對網(wǎng)絡(luò)平均放電率的影響,揭示噪聲時間的相關(guān)性, 誘發(fā)癲癇樣節(jié)律波形的產(chǎn)生. 因此, 在改進(jìn)的模型中也引入噪聲的影響.一方面, 在研究中引入噪聲, 是考慮到噪聲誘導(dǎo)神經(jīng)元產(chǎn)生簇放電等生理現(xiàn)象; 另一方面, 系統(tǒng)中的噪聲可以誘導(dǎo)系統(tǒng)行為的轉(zhuǎn)遷, 產(chǎn)生如網(wǎng)絡(luò)同步振蕩和同步振蕩區(qū)域的去同步等動力學(xué)行為(Touboul et al. 2011) .

圖4 給出了改進(jìn)型DG-CA3 網(wǎng)絡(luò)模型的結(jié)構(gòu)示意圖.突觸前苔蘚纖維細(xì)胞通過NMDA 受體的活化使鈣離子流入到突觸后顆粒細(xì)胞中. 當(dāng)谷氨酸型遞質(zhì)從突觸前細(xì)胞釋放到突觸間隙, 與突觸后活化的NMDA 和AMPA 受體結(jié)合, 使突觸后神經(jīng)元興奮. 成熟的BDNF 與受體TrkB 結(jié)合,增加了突觸后神經(jīng)元蛋白質(zhì)受體NMDA 和AMPA 的活化程度, 因此一個高濃度的BDNF 會激活更多的NMDA 受體, 誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的上升, 增加突觸后膜電流. 合成的BDNF 從突觸后神經(jīng)元以活性依賴的方式得以釋放. 研究中, 模擬突觸間隙的BDNF 為外源性的, 即從外部傳入到突觸間隙的BDNF, 細(xì)胞內(nèi)部的BDNF 忽略不計. 采用脈沖形式表示BDNF 濃度變化

此外, 研究中采用正態(tài)分布N～N(Mean,σ2)近似模擬高斯噪聲, 表示神經(jīng)系統(tǒng)的噪聲環(huán)境.

考慮BDNF 和噪聲的聯(lián)合作用對網(wǎng)絡(luò)的整體影響. 圖5 給出網(wǎng)絡(luò)整體在BDNF 和噪聲聯(lián)合作用下平均膜電位的變化過程. 從圖中可以看出網(wǎng)絡(luò)對聯(lián)合作用的響應(yīng), 起始呈現(xiàn)下降趨勢, 這是由于噪聲固定在一個穩(wěn)定狀態(tài), BDNF 發(fā)生了變化. 當(dāng)高濃度BDNF 施加到網(wǎng)絡(luò)中時, 網(wǎng)絡(luò)平均膜電位以鋸齒狀波形振蕩, 幅值從-20 mV 到0 mV 范圍內(nèi)增加. 由此可知, 聯(lián)合作用可使網(wǎng)絡(luò)的膜電位呈現(xiàn)從低幅值到高幅值放電的轉(zhuǎn)遷, 同時也標(biāo)志DG-CA3 網(wǎng)絡(luò)興奮性的增強.

圖6 考察DG-CA3 網(wǎng)絡(luò)同步性. 當(dāng)噪聲較小時, 網(wǎng)絡(luò)同步性隨BDNF 濃度的增加而得到增強, 隨著噪聲增加, 同步性指數(shù)曲線緩慢上升. 當(dāng)噪聲到達(dá)一個較高水平時, 同步性指數(shù)曲線呈現(xiàn)一個較復(fù)雜的變化趨勢, 即隨著BDNF 濃度的增大先上升后下降, 這也說明了當(dāng)噪聲過強, 過高濃度的BDNF 會抑制網(wǎng)絡(luò)的同步性放電. 綜上所述, 在一定范圍內(nèi), BDNF 與神經(jīng)噪聲的綜合作用可提高DG-CA3 網(wǎng)絡(luò)模型的興奮性, 使平均膜電位從低幅值向高幅值轉(zhuǎn)遷, 進(jìn)而提升整個DGCA3 網(wǎng)絡(luò)模型的同步性.

圖4改進(jìn)型DG-CA3 網(wǎng)絡(luò)模型結(jié)構(gòu)圖(Zhang et al. 2018a)

圖5網(wǎng)絡(luò)平均膜電位在BDNF 和神經(jīng)噪聲聯(lián)合作用下的轉(zhuǎn)遷情況. (a)噪聲強度為2 μA/cm2, (b)噪聲強度為8 μA/cm2 (Zhang et al. 2018a)

圖6在固定噪聲強度下, 網(wǎng)絡(luò)同步性指數(shù)隨BDNF 濃度變化的演化圖(Zhang et al. 2018a)

為了從分子角度進(jìn)一步研究從正常放電到顳葉癲癇病態(tài)同步性放電背后的機制, 從生物數(shù)學(xué)角度改進(jìn)了海馬DG-CA3 區(qū)網(wǎng)絡(luò)模型. 現(xiàn)有的模型主要基于非線性的基本知識復(fù)現(xiàn)癲癇發(fā)作現(xiàn)象, 缺乏必要的生物和臨床意義. 本節(jié)構(gòu)建的模型可描述針對誘導(dǎo)顳葉癲癇發(fā)作的蛋白分子調(diào)控癲癇的動力學(xué)演化過程. 引入BDNF 和神經(jīng)噪聲, 系統(tǒng)地研究單個神經(jīng)元和整個網(wǎng)絡(luò)的動力學(xué)特性, 為研究顳葉癲癇動力學(xué)機制提供了理論支撐.

2.3 DG-CA3 模體網(wǎng)絡(luò)的高頻振蕩動力學(xué)建模

研究表明, DG 區(qū)和CA3 區(qū)之間存在著前饋抑制性 (feedforward inhibitory, FFI) 回路和反饋抑制性 (feedback inhibitory, FBI) 回路 (Neubrandt et al. 2017, Temprana et al. 2014) , 由基本回路組成結(jié)構(gòu)性功能模塊, 它們協(xié)同工作, 構(gòu)建高效的癲癇網(wǎng)絡(luò), 產(chǎn)生諸如HFOs 等間歇期癲癇樣放電. 網(wǎng)絡(luò)模體的概念最早由Milo 等(2002)提出, 結(jié)構(gòu)模體量化了大腦解剖學(xué)的模塊構(gòu)型, 而功能模體表示網(wǎng)絡(luò)中處理信息的基本單元. 因此, 模體的出現(xiàn)豐富了癲癇網(wǎng)絡(luò)建模的需要, 對其起到指導(dǎo)作用. 最常見的是3 節(jié)點構(gòu)成的13 種基本模體, 這些小的功能單元根據(jù)一定的規(guī)律以某種拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)協(xié)同配合形成大的功能網(wǎng)絡(luò), 完成大腦的認(rèn)知活動. 關(guān)于人腦的結(jié)構(gòu)功能連接機制表明, 在大腦的特殊模體中存在著同步性的放電活動, 特別是在顳葉癲癇的實驗數(shù)據(jù)中已觀測到病態(tài)同步性的HFOs 活動. 因此, 分別從細(xì)胞層次和網(wǎng)絡(luò)層次對這種病態(tài)放電模式的機制進(jìn)行研究對理解顳葉癲癇的產(chǎn)生是十分重要的. 之前的研究主要集中于單神經(jīng)元層次上的HFOs 發(fā)作機理, 外加電刺激對基于神經(jīng)元拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)HFOs 產(chǎn)生機理的影響并沒有得到很好的解釋.

圖7節(jié)點隨外部刺激變化的頻帶能量直方圖(Zhang et al. 2018b)

在過去的幾十年中, 關(guān)于HFOs 的計算神經(jīng)元模型得到迅速的發(fā)展. Taxidis 等 (2012) 用化學(xué)突觸連接大鼠中CA3 和CA1 區(qū)的兩種神經(jīng)元模型, 這樣的連接產(chǎn)生了連波, 并證明化學(xué)突觸的重要作用. Ratnadurai-Giridharan 等 (2012, 2014)基于CA1 區(qū)網(wǎng)絡(luò)模型研究網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)在誘發(fā)癲癇間期放電過程中的影響. 他們發(fā)現(xiàn)GABA 連續(xù)的去極化作用是產(chǎn)生HFOs 的關(guān)鍵因素. 隨后, Kobayashi 等 (2015) 建立包含顆粒細(xì)胞、苔蘚細(xì)胞、籃狀細(xì)胞和門中間神經(jīng)元在內(nèi)的DG 網(wǎng)絡(luò), 模擬發(fā)現(xiàn)HFOs 是動作電位的聚類, 并且HFOs 的正向峰值是由于膜電位超慢的去極化過程而產(chǎn)生的.

基于前人對于海馬區(qū)HFOs 活動的研究, 將獨立的DG-CA3 系統(tǒng)視為一個節(jié)點, 并考慮外加電流刺激對網(wǎng)絡(luò)的影響, 外加電流呈現(xiàn)正態(tài)分布. 圖7 考慮HFOs 頻帶變化對外界刺激的響應(yīng):隨著刺激的增加,γ頻帶能量呈現(xiàn)下降趨勢, 而快連波呈現(xiàn)上升趨勢, 連波能量的變化則呈現(xiàn)一個鐘形曲線, 填補了γ頻帶和快連波帶的空白. 因此, 逐漸增強的外部電刺激能誘導(dǎo)DG-CA3 系統(tǒng)的HFOs 頻率產(chǎn)生從γ頻帶向快連波帶的轉(zhuǎn)遷.

在癲癇的產(chǎn)生過程中, 腦區(qū)間通過合作可整合單個神經(jīng)元信號來完成大尺度信息傳導(dǎo)的任務(wù). 結(jié)構(gòu)和功能的模體在大尺度網(wǎng)絡(luò)和單個節(jié)點間起到中間尺度模塊的作用, 在神經(jīng)系統(tǒng)的構(gòu)建過程中扮演著重要的角色 (Worrell et al. 2012) . 因此, 選擇3 模體結(jié)構(gòu)刻畫DG 和CA3 區(qū)的結(jié)構(gòu)特性, 將前面研究的單個DG-CA3 系統(tǒng)封裝為一個節(jié)點, 這也確保了反向投射位置是在單個系統(tǒng)之內(nèi). 基于海馬區(qū)的連接特性和DG-CA3 系統(tǒng), 構(gòu)建了3 節(jié)點網(wǎng)絡(luò)模體結(jié)構(gòu). 詳細(xì)的原理結(jié)構(gòu)如圖8 所示. 每個節(jié)點代表一個DG-CA3 系統(tǒng), 不同節(jié)點之間通過FFI 和FBI 連接,Ki(i=1,2,···,6) 是連接開關(guān).

接著考慮模體中HFOs 在不同刺激條件和抑制性連接作用下的響應(yīng)特性. 圖9 展示了HFOs 關(guān)于外部電刺激和抑制性連接變化的綜合性統(tǒng)計分析結(jié)果. 考慮三種典型的抑制性突觸電導(dǎo)連接強度, 即0.0001 mS/cm2, 0.001 mS/cm2和0.01 mS/cm2, 分別計算不同模體結(jié)構(gòu)在不同連接強度與電流影響下的頻帶能量信息. 研究表明三個頻帶的轉(zhuǎn)遷是獨立于模體結(jié)構(gòu)變化的. 在轉(zhuǎn)遷過程中,γ頻帶擁有最低的能量平均值, 快連波擁有最高的平均值.

圖9 HFOs 對于模體連接結(jié)構(gòu)和外部刺激響應(yīng)的箱狀圖. (a)為γ 頻帶, (b)為連波頻帶, (c)為快連波頻帶 (Zhang et al. 2018b)

隨后, 探討基于外部電刺激、抑制性耦合連接和模體結(jié)構(gòu)變化影響下的網(wǎng)絡(luò)同步性問題. 從圖10 可以看出, 當(dāng)外界刺激從1 μA/cm2增大到5 μA/cm2時, 同步性呈現(xiàn)急劇下降的趨勢, 數(shù)值保持在0.6 附近. 隨后, 繼續(xù)增大外部刺激, 同步性指數(shù)保持不變.對比圖10, 增加抑制性連接并不能改變模體間的同步性, 而增加外部刺激可以使模體放電異步, 即達(dá)到去同步的效果. 進(jìn)一步,計算了每個模體在不同情況下的同步性指數(shù)總和. 結(jié)果可得, 模體M2 的同步性指數(shù)總和為38.187 1,即這個結(jié)構(gòu)最易達(dá)到模體同步性; 而M8 同步性指數(shù)總和最少, 則此結(jié)構(gòu)最不易達(dá)到模體同步.

圖8(a)基于DG-CA3 系統(tǒng)模體結(jié)構(gòu)的詳細(xì)原理圖, (b)是基于(a)得出10 種可能的連接結(jié)構(gòu)示意圖(Zhang et al. 2018b)

圖10同步性指數(shù)對不同模體結(jié)構(gòu)、外部刺激和抑制性連接強度變化的響應(yīng)曲線. FFI 和FBI 抑制性連接電導(dǎo)強度分別為 (a) 0.0001 mS/cm2, (b) 0.01 mS/cm2 (Zhang et al. 2018b)

HFOs 依賴于海馬網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)來平衡海馬體對外部刺激和連接性的競爭關(guān)系. 已有的模型主要利用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的基本理論對海馬區(qū)癲癇神經(jīng)信息的表達(dá)方式進(jìn)行初步探索, 缺乏針對區(qū)域特有結(jié)構(gòu)單元在誘導(dǎo)癲癇產(chǎn)生中的動力學(xué)分析. 本節(jié)搭建的3-節(jié)點網(wǎng)絡(luò)模體模型可針對產(chǎn)生顳葉癲癇的基本模塊分別進(jìn)行神經(jīng)元層面和網(wǎng)絡(luò)節(jié)點層面的動力學(xué)機制分析. 通過的研究揭示了在抑制性主導(dǎo)的DG-CA3 系統(tǒng)模體中的頻率響應(yīng)特性和同步動力學(xué)特性, 為電刺激治療癲癇提供了可能性的理論驗證.

3 癲癇神經(jīng)場動力學(xué)建模分析

神經(jīng)場模型可以描述與皮層腦電相關(guān)的耦合集群的時空轉(zhuǎn)遷. Baier 等 (2012, 2018) 提出了一個具有單一非線性的表征神經(jīng)元集群活動和場信息的簡單神經(jīng)場振子模型, 它可以呈現(xiàn)癲癇發(fā)作中觀測到的復(fù)合節(jié)律的復(fù)雜振蕩活動. 基于興奮性神經(jīng)元集群和抑制性神經(jīng)元集群活動之間的典型反饋回路, 可以得到如圖11 所示的簡單神經(jīng)場振子模型.單個振子模型由一個興奮性神經(jīng)元集群 (Ex) 和一個抑制性神經(jīng)元集群 (In) 組成.每個興奮性集群都有自突觸興奮性, 同時興奮性集群與抑制性集群之間相互作用, 即Ex興 奮In、In反 過來抑制Ex.單個神經(jīng)場振子模型的動力學(xué)方程表示如下

其中,C1,C2,C3是相互連接參數(shù),hex和hin是來自外部源的非特定輸入常數(shù),τex和τin是時間尺度常數(shù),f(x)是Sigmoid 激活函數(shù), 其表達(dá)式如下

圖11單個神經(jīng)場振子模型, E x表 示興奮性神經(jīng)元集群, I n表 示抑制性神經(jīng)元集群, C 1,C2,C3是兩個神經(jīng)元集群之間的相互作用強度, “+”和“?”分別表示興奮性和抑制性突觸作用

基于簡單振子模型, Taylor 等 (2014, 2015) 建立了皮質(zhì)-丘腦環(huán)路神經(jīng)場網(wǎng)絡(luò)模型, 來探索丘腦在癲癇發(fā)作中的激勵機制. 本節(jié)分別基于皮層和皮層-丘腦環(huán)路的神經(jīng)場網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)模型來展開對癲癇發(fā)作動力學(xué)機制的研究綜述.

3.1 皮質(zhì)局灶癲癇的牽制控制動力學(xué)建模

3.1.1 慢變量驅(qū)動的雙耦合振子模型的動力學(xué)分析

局灶性癲癇樣簇放電現(xiàn)象是由慢動力學(xué)產(chǎn)生的 (Izhikevich 2007) . 在介觀層面, Jirsa 等(2014)提出一種癲癇發(fā)作的動力學(xué)模型來評估慢變量的影響. 在平均場層次, Liley 和 Matthew(2013) 通過增加慢變量建模, 產(chǎn)生簇放電活動, 他們猜測這個附加的慢變量可能代表皮質(zhì)內(nèi)、皮質(zhì)間和皮質(zhì)下的疊加效應(yīng). 具體地, 他們猜測這個慢變量系統(tǒng)可能起源于丘腦-皮質(zhì)的反饋、長時程皮質(zhì)-皮質(zhì)纖維系統(tǒng)的傳導(dǎo)特性, 或者是由于突觸活動產(chǎn)生的慢變化, 如膠質(zhì)細(xì)胞的攝取 (損耗) 和重攝取 (恢復(fù)) 過程. 基于有關(guān)星型細(xì)胞 (膠質(zhì)細(xì)胞的一種) 的猜測 (Lalo et al. 2014, Buskila et al. 2019) , 考慮一個由雙耦合振子和一個慢變量組成的簡單系統(tǒng), 這個系統(tǒng)可以呈現(xiàn)在繼發(fā)性癲癇發(fā)作中觀測到的局灶性癲癇復(fù)合節(jié)律振蕩活動 (Zhang et al. 2020b) . 每個振子由一個興奮性集群和一個抑制性集群組成, 每個興奮性集群都有自興奮性, 振子間擁有相似或者不同的時間尺度. 振子間的耦合是雙向的但具有不同的耦合連接強度, 這里考慮耦合強度作為分岔參數(shù). 每個振子都與慢變量相連, 雙耦合振子的連接結(jié)構(gòu)如圖12(a) 所示. 在式 (3) 和 式(4) 的基礎(chǔ)上增加下列微分方程, 以描述慢變量驅(qū)動的雙耦合振子的時間演化 (Baier et al. 2018)

其中Ex1 和Ex2 為興奮性神經(jīng)集群,In1 和In2 為抑制性神經(jīng)集群,Ul為慢變量,f是Sigmoid 函數(shù),C1u和C2u變 量是連接強度,hul變 量為外部輸入,τul變量為時間尺度常數(shù).

圖12(a)慢變量調(diào)控的雙耦合振子結(jié)構(gòu)示意圖(Zhang L Y et al. 2020b) , (b)由全局慢變量調(diào)控的無標(biāo)度局灶性致癇網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)示意圖, (c)為網(wǎng)絡(luò)連接矩陣, (d)為耦合強度矩陣圖(Zhang et al. 2020a)

主要考慮不同參數(shù)作用在相同時間尺度或不同時間尺度的雙耦合振子, 特別是分析它們在慢變量驅(qū)動下的動力學(xué)轉(zhuǎn)遷行為與局灶性癲癇的發(fā)作機制. 圖13 表明高幅值慢發(fā)作的振蕩波形從一個簇放電到另一個簇放電間是顯著變化的, 這說明全局吸引動力學(xué)是準(zhǔn)周期或弱混沌的. 振蕩狀態(tài)起始于兩三個頻率增加的峰放電, 這也對應(yīng)著不變環(huán)上的鞍結(jié)分岔; 劇烈活動時振子的時間序列在振蕩區(qū)域內(nèi)先表現(xiàn)為一個較慢的活動, 隨后頻率增大. 幅值開始時較為規(guī)則, 隨著系統(tǒng)動力學(xué)向不穩(wěn)定狀態(tài)過度, 幅值也變得慢而高; 小幅值快發(fā)作則對應(yīng)于沿兩個穩(wěn)定狀態(tài)變化的雙穩(wěn)態(tài)過程, 伴隨超臨界霍普夫分岔.

3.1.2 局灶性癲癇致癇網(wǎng)絡(luò)的動力學(xué)轉(zhuǎn)遷

致癇灶網(wǎng)絡(luò)的動力學(xué)特性包括在不同顯著狀態(tài)之間轉(zhuǎn)遷的能力, 如何識別驅(qū)動致癇網(wǎng)絡(luò)從靜息態(tài)到癲癇態(tài)的關(guān)鍵動力學(xué)特征是其中的一個重點研究問題. 腦網(wǎng)絡(luò)是一個具有高度自治特性的復(fù)雜非線性動力學(xué)系統(tǒng) (Lopes da Silva et al. 2003a, 2003b) , 特別是癲癇網(wǎng)絡(luò)中含有一些自治參數(shù), 這些參數(shù)的改變會影響全局動力系統(tǒng)的結(jié)構(gòu). 當(dāng)這些自治參數(shù)變化出現(xiàn)潛在的低維吸引子分岔時, 癲癇就會發(fā)作. 在神經(jīng)系統(tǒng)中, 腦活動具有無標(biāo)度特性 (He et al. 2010) . 癲癇是一個動力學(xué)現(xiàn)象也服從無標(biāo)度行為特性. 基于精準(zhǔn)的記錄技術(shù)與網(wǎng)絡(luò)拓?fù)淅碚? 研究者提出一種度服從冪律分布的無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò) (Barabási & Albert 1999) . 特別是, 在無標(biāo)度癲癇網(wǎng)絡(luò)中, 異常振蕩是由無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的中心興奮性細(xì)胞引起的 (Morgan & Soltesz 2008) , 并且這些細(xì)胞在癲癇的傳播過程中起到樞紐的作用 (Picardo et al. 2011, Cossart 2014) .

圖13具有相同時間尺度的耦合振子模型模擬癲癇發(fā)作狀態(tài) (紅色局部極大值, 藍(lán)色局部極小值) 關(guān)于耦合參數(shù)演化的轉(zhuǎn)遷動力學(xué) (Zhang et al. 2020b)

對應(yīng)無標(biāo)度的局灶性致癇網(wǎng)絡(luò)模型, 每個節(jié)點為單個振子模型, 包含一個興奮性和一個抑制性集群. 無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)是一個自治網(wǎng)絡(luò), 節(jié)點的度服從冪律分布. 概率P(k)代表網(wǎng)絡(luò)中的一個節(jié)點與其他k個節(jié)點相連的概率衰減服從冪律分布, 且這個概率服從泊松分布P(k)=[λk·exp(-λ)]/k!,無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的概率在0 ～ 1 之間. 具體的網(wǎng)絡(luò)連接規(guī)則如下: 網(wǎng)絡(luò)起始于少數(shù)節(jié)點, 然后每次增加具有m條邊的新節(jié)點. 為了確定優(yōu)先連接性, 假設(shè)概率滿足情形為一個已知節(jié)點i與一個新節(jié)點連接取決于新節(jié)點的連接性ki. 依據(jù)這個規(guī)則, 網(wǎng)絡(luò)會拓展為一個擁有t+m0個節(jié)點,mt條邊的隨機網(wǎng)絡(luò), 其中t代表更新的步長 (Albert & Barabási 2002) . 隨著網(wǎng)絡(luò)的增長, 網(wǎng)絡(luò)將會自行整合, 形成一個無標(biāo)度的穩(wěn)定結(jié)構(gòu).

基于慢變量驅(qū)動的雙振子耦合模型, 可以考慮一個擁有50 個振子的無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò), 網(wǎng)絡(luò)中一個節(jié)點代表一個振子, 即擁有一個興奮性集群和一個抑制性集群. 無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的連接矩陣為A=(aij)N×N.為了獲得更真實的連接性, 采用高斯分布的耦合強度矩陣G=(Gij)N×N, 進(jìn)而改變高斯耦合強度矩陣為G=CG, 其中C為高斯分布的平均幅值. 圖12(b)給出整個網(wǎng)絡(luò)連接結(jié)構(gòu)示意圖, 圖12(c)為網(wǎng)絡(luò)連通性, 圖12(d)為耦合強度矩陣的分布情況, 并應(yīng)用慢變量作為生物標(biāo)記, 可以判斷局灶性癲癇的不同階段. 通過定義與癲癇振蕩相關(guān)的超興奮性, 提取致癇網(wǎng)絡(luò)病態(tài)時間域特征. 這里采用相位鎖相值 (phase locking value, PLV) 提取每個信號的瞬時相位特征,PLV的計算公式如下

基于之前對局灶性癲癇動力學(xué)轉(zhuǎn)遷的研究 (Iasemidis et al. 2009) , 可以考慮在相似時間尺度下關(guān)鍵參數(shù)變化對無標(biāo)度耦合神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)行為轉(zhuǎn)遷的影響. 從圖14 可知, 通過改變網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵參數(shù), 無標(biāo)度致癇神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型可以復(fù)現(xiàn)從靜息態(tài)到間歇性發(fā)作態(tài), 到持續(xù)性發(fā)作態(tài), 再到飽和放電態(tài)的轉(zhuǎn)遷過程.

圖14網(wǎng)絡(luò)振子 (上) 和慢變量 (下) 的時間序列圖. (a1)和(b1)為間歇性癲癇的慢速高幅值發(fā)作狀態(tài),(a2)和(b2)為間歇性癲癇的快速低幅值發(fā)作狀態(tài), (a3)和(b3)為持續(xù)性癲癇發(fā)作狀態(tài) (Zhang et al. 2020a)

接著, 需要刻畫網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)參數(shù)和平均耦合強度對網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)轉(zhuǎn)遷的影響. 應(yīng)用慢變量波動大小和數(shù)值范圍作為劃分的生物標(biāo)記, 自動地區(qū)分網(wǎng)絡(luò)的不同狀態(tài). 在圖15 中, 網(wǎng)絡(luò)的不同狀態(tài)分別為靜息態(tài) (QS) 、間歇性發(fā)作狀態(tài) (ISS) 、持續(xù)性癲癇狀態(tài) (SES) 和飽和放電狀態(tài) (SDS) . 深藍(lán)色代表的QS 出現(xiàn)在m= 1 且C較小時. 當(dāng)m0增大到10 時, QS 狀態(tài)消失. 當(dāng)m0較小時, 蔚藍(lán)色代表的SES 成為系統(tǒng)的主要狀態(tài). 當(dāng)m0增大時, 相繼出現(xiàn)ISS (綠色區(qū)域) 以及SDS (黃色區(qū)域) . 當(dāng)m0繼續(xù)增大, ISS 活動受到抑制. 然而在確定的C值內(nèi), 在大多數(shù)結(jié)構(gòu)中可以達(dá)到ISS. 對于SDS, 它起初出現(xiàn)在右下角區(qū)域, 這個區(qū)域擁有較強的C和較大m值. 當(dāng)m0增大時, SDS 占領(lǐng)了大部分的參數(shù)與狀態(tài)空間區(qū)域, 并成為系統(tǒng)的主要狀態(tài).基于上述的解釋, 可以理解耦合強度是如何依賴網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)多樣性與小規(guī)模連通性, 進(jìn)而影響了網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)轉(zhuǎn)遷行為.

除了一般性的動力學(xué)特征, 需要定量地考慮局部或者全局的動力學(xué)特征與網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)因素的依賴性. 依據(jù)圖15 的參數(shù)-狀態(tài)空間圖, 模擬多組間歇性發(fā)作狀態(tài)活動, 量化癲癇樣振蕩時間序列的PLV, 視慢變量為生物標(biāo)記, 自動刪除靜息態(tài), 把放電部分重組為新信號, 這樣可以忽略靜息部分的干擾, 得到疊加后的有用的信號. 從圖16 中可以明顯看出, 較強的全局耦合強度可使致癇網(wǎng)絡(luò)達(dá)到較高的相位同步狀態(tài). 相似地,PLV與節(jié)點平均度具有魯棒的相關(guān)性. 通過上述動力學(xué)特征的分析, 可以依據(jù)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和全局耦合強度區(qū)分局灶性癲癇不同的狀態(tài), 并且更深入地理解網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部相位同步的關(guān)系, 這些分析為基于致癇網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)特征的控制策略奠定了理論基礎(chǔ).

3.1.3 牽制控制的癲癇調(diào)控策略

圖15局灶性癲癇致癇網(wǎng)絡(luò)的狀態(tài)轉(zhuǎn)遷空間. 橫坐標(biāo)為平均耦合強度, 縱坐標(biāo)為網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)參數(shù)的比例,不同的顏色代表不同的狀態(tài). 從(a1)到(a5), 初始節(jié)點的個數(shù)分別為3,4,5,9 和10. 橫坐標(biāo)為耦合強度C, 縱坐標(biāo)為網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)系數(shù)的比例m0/m (Zhang et al. 2020a)

研究者針對復(fù)雜網(wǎng)絡(luò), 如無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的一致性和同步性問題提出了牽制控制理論. 基本的牽制控制理論可描述為, 控制器只用牽制那些連接度高的節(jié)點, 對它們施加以牽制誤差向量為函數(shù)的控制信號 (Fan & Chen 2005, Zou & Chen 2009) . 研究表明, 基于中心節(jié)點區(qū)域的控制網(wǎng)絡(luò)交互可能會對調(diào)節(jié)多樣的目標(biāo)導(dǎo)向功能的腦網(wǎng)絡(luò)研究十分重要 (Rosch et al. 2017) . 然而, 腦區(qū)中的連接度是很難被直接測量出來的. 通過引入牽制控制理論, 設(shè)計控制策略刺激一小部分具有高PLV值的節(jié)點, 而這些節(jié)點對應(yīng)著強連接性.

在刺激策略中使用固定刺激強度的直流經(jīng)顱電刺激 (transcranial direct current stimulation,tDCS) 作為刺激模式, 刺激施加在興奮性神經(jīng)集群上. 圖17 中給出了刺激實例來檢驗刺激不同數(shù)量的節(jié)點產(chǎn)生的有效性: 在沒有刺激的情況下, 致癇網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)重復(fù)性的癲癇簇放電活動; 刺激一定比例, 整個網(wǎng)絡(luò)對刺激產(chǎn)生一個響應(yīng), 隨著刺激的進(jìn)行, 間歇性發(fā)作狀態(tài)受到瞬間抑制, 而后恢復(fù)到間歇性發(fā)作狀態(tài); 提升控制比例, 間歇性發(fā)作活動迅速受到抑制, 在刺激時間內(nèi)沒有再反復(fù)出現(xiàn)間歇性發(fā)作狀態(tài).

而后, 考慮網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)、刺激節(jié)點百分比和tDCS 刺激強度之間的關(guān)系. 從圖18 可以得出, 當(dāng)初始節(jié)點較小時, 網(wǎng)絡(luò)需要較弱的刺激實現(xiàn)從間歇性發(fā)作到靜息態(tài)的轉(zhuǎn)遷, 且相同m0中m值越大需要的刺激越小. 因此, 定量研究描述局灶性致癇網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和刺激節(jié)點比例之間的關(guān)系, 這為基于實際數(shù)據(jù)設(shè)計最小刺激能量的控制策略提供了理論依據(jù).

3.2 失神癲癇的皮質(zhì)?丘腦環(huán)路網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)建模分析與調(diào)控

前一節(jié)給出了局灶性癲癇發(fā)作傳播及其控制的動力學(xué)建模方法和仿真結(jié)果.但是很多全面性癲癇如失神癲癇 (Berman et al. 2010, Engel et al. 2008) 和強直-陣攣性癲癇發(fā)作 (Gao et al. 2015,Dobesberger et al. 2015) 被證實是由于皮質(zhì)和丘腦環(huán)路 (thalamocortical circuit, TC) 的信息交換異常所致.電生理學(xué)實驗已經(jīng)揭示大腦皮層中癲癇失神發(fā)作和強直-陣攣性發(fā)作之間可以雙向轉(zhuǎn)遷 (Mayville et al. 2000, Shih & Hirsch 2003) , 其中失神癲癇患者發(fā)作時, 臨床腦電圖 (EEG) 中可以觀察到典型的2 ～ 4 Hz (約3 Hz) 的 (多) 棘慢波放電 (spike and wave discharges, SWD). 但是皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)與丘腦之間相互連接構(gòu)成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò), 確定出丘腦對皮質(zhì)癲癇的作用機理, 特別是表征癲癇樣病態(tài)節(jié)律活動及其轉(zhuǎn)遷的關(guān)鍵生理參數(shù)還需要進(jìn)一步的理論驗證. 因此, 接下來將分別給出丘腦中繼核和丘腦網(wǎng)狀核對癲癇失神發(fā)作作用的動力學(xué)機制分析.

圖16平均PLV 值的矩陣熱圖(a), 耦合強度分別為0.1, 0.144 4 和0.188 8, 與對應(yīng)的平均網(wǎng)絡(luò)度分布直方圖(b), CC 為節(jié)點PLV 與度的相關(guān)系數(shù) (Zhang et al. 2020a)

圖18基于多樣網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的牽制刺激策略效果圖. (a) ～ (d)分別為刺激20%, 16%, 12%和8%的節(jié)點(Zhang et al. 2020a)

3.2.1 丘腦中繼核對癲癇失神發(fā)作的動力學(xué)作用機制

眾所周知, 丘腦的中繼神經(jīng)元具有接受并中繼皮質(zhì)信息的能力, 對皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)信息流的正常表達(dá)起著至關(guān)重要的作用. 由圖19(b)所示, 丘腦中繼核TC 與皮層興奮性神經(jīng)元PY 之間構(gòu)成了典型的遞歸興奮性回路; 同時TC 與抑制性中間神經(jīng)元IN 和興奮性PY 構(gòu)成了前饋抑制性回路.這里, 主要基于這兩種回路機制來理論驗證電生理實驗發(fā)現(xiàn)的皮質(zhì)與丘腦環(huán)路信息交換異常導(dǎo)致的癲癇失神發(fā)作.

皮質(zhì)-丘腦回路的神經(jīng)場模型可抽象描述如下 (Rodrigues et al. 2007, 2009)

圖19(a)來自三名不同癲癇患者發(fā)作的腦電圖記錄 (Marten et al. 2009) , 上圖和中圖為兒童失神癲癇患者 (CAE) 腦電圖, 下圖為青少年失神癲癇患者 (JAE) 腦電圖. (b)皮質(zhì)?丘腦網(wǎng)絡(luò)框架: 皮質(zhì)子系統(tǒng)由興奮性 (PY) 錐體神經(jīng)元集群和抑制性 (IN) 中間神經(jīng)元集群組成; 丘腦子系統(tǒng)由丘腦網(wǎng)狀核 (RE) 和中繼核 (TC) 組成 (Fan & Duan 2017) . 皮層-丘腦環(huán)路 (PY-TC) 形成的遞歸興奮性微回路和 (TC-IN-PY) 形成的前饋抑制性微回路 (Paz et al. 2015). (c)皮質(zhì)?丘腦環(huán)路中皮質(zhì)子網(wǎng)絡(luò)神經(jīng)元集群PY (P) 和IN (I) 平均動力學(xué) ( (P+I) /2) 時間序列圖: 單脈沖刺激 (綠豎直線) 誘導(dǎo)的SWD 振蕩和單脈沖刺激 (紅豎直線) 誘導(dǎo)的SWD 振蕩終止 (Fan & Liu 2016)

臨床電生理實驗顯示, 癲癇失神發(fā)作過程中棘慢波SWD 放電狀態(tài)與背景的低幅高頻振蕩狀態(tài)交替出現(xiàn). 如圖19(c)所示, 通過皮質(zhì)-丘腦神經(jīng)場理論模型也模擬了單脈沖刺激擾動下癲癇的SWD 放電狀態(tài)與背景狀態(tài)之間的雙向轉(zhuǎn)遷行為. 因此皮質(zhì)-丘腦模型已成為研究癲癇發(fā)作機理的常用模型. 基于皮質(zhì)-丘腦環(huán)路系統(tǒng)重點考慮了由丘腦中繼核與皮質(zhì)組成的遞歸興奮性回路對癲癇發(fā)作的影響, 依此來理論驗證電生理實驗假設(shè)即皮質(zhì)和皮下丘腦的信息交流異?？烧T發(fā)癲癇發(fā)作行為. 研究發(fā)現(xiàn), 當(dāng)皮質(zhì)和丘腦之間的相互作用呈現(xiàn)近似負(fù)相關(guān)時 (見圖20) , 即丘腦能夠過多地接受而不能有效地中繼皮質(zhì)的信息, 或者是過少地接受卻異常反饋皮質(zhì)信息時, 就會導(dǎo)致皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)癲癇失神發(fā)作的典型2 ～ 4 Hz 的棘慢波SWD 振蕩. 另外, 理論研究表明在皮質(zhì)和丘腦相互作用的雙參數(shù)區(qū)域存在由穩(wěn)定的焦點和穩(wěn)定的極限環(huán)組成的雙穩(wěn)定性區(qū)域 (見圖21, 即在生理上對應(yīng)皮質(zhì)的低飽和放電和癲癇失神發(fā)作的棘慢波SWD 振蕩) , 在此區(qū)域, 電刺激干擾可以重復(fù)誘發(fā)和消除癲癇的棘慢波振蕩, 這為癲癇的間歇性發(fā)作和臨床閉環(huán)控制治療手段提供了一定的理論依據(jù).

另外, 如圖20 所示, 皮質(zhì)-丘腦之間信息交互異常也會誘導(dǎo)癲癇失神發(fā)作與其他如強直-陣攣性發(fā)作和飽和狀態(tài)之間的雙向轉(zhuǎn)遷. 詳細(xì)研究發(fā)現(xiàn) (圖21) , 這些相互轉(zhuǎn)遷行為是由系統(tǒng)關(guān)于皮質(zhì)-丘腦相互作用參數(shù)經(jīng)歷的一系列如超 (亞) 臨界霍普夫分岔 (HB) 和極限環(huán)分岔 (LPC) 形成的. 分岔也會誘導(dǎo)出不同的穩(wěn)定和不穩(wěn)定平衡點吸引子與極限環(huán)吸引子, 從而當(dāng)系統(tǒng)位于多穩(wěn)定態(tài)參數(shù)區(qū)域時, 刺激擾動可能會使得不同發(fā)作狀態(tài)的終止或相互轉(zhuǎn)遷. 從動力系統(tǒng)的角度來講, 微分方程狀態(tài)空間的雙穩(wěn)態(tài)區(qū)域存在一個分界流形, 即分界超平面, 適當(dāng)?shù)拇碳た梢则?qū)動系統(tǒng)的動力學(xué)狀態(tài)從一種穩(wěn)定狀態(tài)穿越分界超平面轉(zhuǎn)遷到另一種穩(wěn)定態(tài). 另一方面, 電生理實驗中特定的電刺激可以終止癲癇的發(fā)作, 同時也觀察到了刺激實驗失敗的例子. 這可能是因為當(dāng)系統(tǒng)動力學(xué)處于單穩(wěn)態(tài)的病態(tài)情形時, 無論如何調(diào)節(jié)刺激參數(shù)也不能有效改變系統(tǒng)的病態(tài)動力學(xué)定性行為, 導(dǎo)致通過電刺激干擾來預(yù)防和控制癲癇的失敗結(jié)果.

圖20

研究發(fā)現(xiàn), 丘腦中繼核前饋抑制作用對皮質(zhì)的功能活動比前饋興奮作用具有更顯著的影響,而前饋抑制在理論研究中往往被忽略. 鑒于此, 在皮質(zhì)-丘腦環(huán)路中引入前饋抑制性連接, 提出了改進(jìn)的計算模型, 由此系統(tǒng)地研究了前饋抑制和前饋興奮作用對癲癇發(fā)作轉(zhuǎn)遷的綜合效果. 首先改進(jìn)系統(tǒng)可以模擬電生理觀察到的癲癇的周期2/3/4-SWD 棘慢波振蕩 (如圖19(a)) , 反向棘慢波和陣攣性振蕩以及飽和放電模式等豐富的動力學(xué)轉(zhuǎn)遷行為, 且通過快慢動力學(xué)分析給予了動力學(xué)解釋. 特別地, 由前饋抑制和前饋興奮組成的2D 參數(shù)平面上, 可以確定癲癇失神發(fā)作與強直陣攣性發(fā)作之間的相互轉(zhuǎn)遷路徑. 觀察發(fā)現(xiàn)在弱前饋抑制性調(diào)節(jié)下, 前饋興奮性作用可以誘導(dǎo)系統(tǒng)從癲癇強直振蕩到失神發(fā)作的轉(zhuǎn)遷, 而前饋抑制性作用的增強又進(jìn)一步可以誘導(dǎo)癲癇失神發(fā)作向陣攣性發(fā)作的轉(zhuǎn)遷 (見圖22) . 研究結(jié)果為前饋機制參與癲癇發(fā)作的病理機理提供了理論支持.

3.2.2 丘腦網(wǎng)狀核對癲癇失神發(fā)作的起搏器作用

研究證實, 癲癇和睡眠共享皮質(zhì)-丘腦回路機制 (Sitnikova 2010, Siapas & Wilson 1998) . 特別地, 已有電生理實驗假設(shè)認(rèn)為癲癇的棘慢波是睡眠紡錘波的轉(zhuǎn)化形式 (Lopes da Silva et al. 2003a,2003b; Shouse et al. 2000) . 圖23 展示了電生理實驗和臨床觀察到的癲癇失神發(fā)作SWD 與睡眠丘腦中繼核與皮質(zhì)組成的遞歸興奮性回路作用下皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中集群平均動力學(xué)關(guān)于參數(shù)狀態(tài)變化分岔分析. (a) 狀態(tài)分岔圖, 包括失神癲癇SWD 振蕩 (III,IV) , 強直 (tonic) (I) 和陣攣性 (clonic)振蕩 (V) , 以及低/高 (II/VI) 飽和放電 (saturated firing) 等; (b) 對應(yīng)狀態(tài)的主頻演化, A/C 對應(yīng)高/低頻振蕩, B 和D 對應(yīng)背景正常狀態(tài) (Fan & Liu 2016)紡錘波之間的周期性轉(zhuǎn)遷行為. 但還缺乏相應(yīng)的理論證據(jù). 至今還未有一個統(tǒng)一的理論模型來同時描述癲癇波與睡眠波, 以及它們之間相互演化的動力學(xué)行為. 根據(jù)電生理實驗EEG 觀察結(jié)果,剖析癲癇與睡眠之間的本質(zhì)聯(lián)系, 建立符合生理意義的癲癇失神發(fā)作棘慢波SWD 放電與睡眠紡錘波相互演化的時空擴(kuò)展的皮質(zhì)-丘腦回路網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)模型, 研究癲癇波與睡眠波之間產(chǎn)生、傳播和演化的時空動力學(xué)復(fù)雜行為, 揭示它們的動力學(xué)機理, 為臨床干預(yù)和控制癲癇與改善睡眠提供一定的理論指導(dǎo).

圖21(a)皮質(zhì)平均動力學(xué)分岔分析 (對應(yīng)圖20 豎直線虛線箭頭) , 其中粉色/白線代表穩(wěn)定/不穩(wěn)定的平衡點, 紅/藍(lán)線代表穩(wěn)定/不穩(wěn)定的極限環(huán). 系統(tǒng)依次經(jīng)歷超臨界和亞臨界霍普夫分岔 (HB) 以及極限環(huán)分岔 (LPC) . 雙穩(wěn)定吸引子及其吸引域示意圖: (b) SWD 誘導(dǎo)刺激擾動, (c) SWD 終止刺激擾動. 擾動使得系統(tǒng) (小球) 從一個穩(wěn)定狀態(tài)越過臨界狀態(tài) (三角形) 轉(zhuǎn)遷到另外一個穩(wěn)定狀態(tài) (Fan & Liu 2016)

圖22由前饋抑制和前饋興奮組成的2D 參數(shù)平面上可以確定癲癇失神發(fā)作與強直陣攣性發(fā)作之間的相互轉(zhuǎn)遷路徑. (a)狀態(tài)演化, 包括高飽和 (HS) 和低飽和 (LS) 放電, (多) 棘慢波SWD, 2-SWD 和3-SWD 振蕩, 反向棘慢波 (r-SWD) , 強直 (TO) 和低/高頻陣攣性 (l/h-CO) 以及反向陣攣性 (r-CO) 振蕩等; (b)對應(yīng)的主頻演化 (Fan & Duan 2017)

丘腦網(wǎng)狀核 (RE) 在調(diào)控神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)信息處理平衡中是極其關(guān)鍵的, RE 可以協(xié)調(diào)大腦不同區(qū)域的慢波振蕩. 實驗結(jié)果已經(jīng)表明丘腦網(wǎng)狀核在睡眠或癲癇發(fā)作過程中起著控制紡錘波和棘慢波放電 (SWDs) 的起搏器作用 (Lee et al. 2013; Steriade et al. 1985, 1987; von Krosigk et al. 1993) ,即丘腦網(wǎng)狀核可以調(diào)節(jié)癲癇性SWD 和睡眠紡錘波的發(fā)作和傳播. 基于發(fā)展的空間擴(kuò)展的皮質(zhì)-丘腦環(huán)路網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)模型, 如圖24(a) ～ 圖24(c)所示, 單脈沖刺激丘腦網(wǎng)狀核可以誘發(fā)電生理實驗和臨床觀察到的癲癇的失神發(fā)作以及與睡眠紡錘波的周期性轉(zhuǎn)遷, 同時刺激產(chǎn)生的SWD 可以通過網(wǎng)絡(luò)環(huán)路下行投射路徑在整個網(wǎng)絡(luò)不同節(jié)點進(jìn)行傳播, 從而理論證實了丘腦網(wǎng)狀核對失神癲癇波向睡眠紡錘波轉(zhuǎn)遷的起搏器作用. 特別地, 由SWD、紡錘波 (spindle) 和正常背景狀態(tài)(即平衡態(tài)或低幅閾下周期振蕩, 對應(yīng)穩(wěn)定極限環(huán)) 組成的三吸引子共存機制, 構(gòu)成了這些狀態(tài)時空演化的動力學(xué)基礎(chǔ) (見圖24 (d) , 圖24 (e) ) , 為癲癇發(fā)生發(fā)展機制提供新的理論見解.

圖24(a) (b) (c)環(huán)式連接的3 室耦合模型網(wǎng)絡(luò), 周期單脈沖刺激 (紅色豎直線) 從 t=20 s開始間隔20 s依次施加刺激在第一室的RE, 三室的不同核團(tuán)都呈現(xiàn)SWD 與紡錘波振蕩的周期性轉(zhuǎn)遷(c)右側(cè)為局部放大圖. (d) (e)紡錘波吸引子 (spindle, 黑色) , 極限環(huán)吸引子 (低幅度強直振蕩, 背景正常狀態(tài), 藍(lán)色) 和SWD 吸引子 (紅色) 共存狀態(tài). 粉色箭頭代表對RE 施加的刺激. (e)右側(cè)的局部放大圖(Fan et al. 2017b)

3.3 皮質(zhì)?丘腦環(huán)路時滯對癲癇失神發(fā)作的動力學(xué)機理

圖23(a)實驗觀察到的睡眠紡錘波(spindle)向癲癇棘慢波 (SWD) 轉(zhuǎn)遷 (Kostopoulos 1981, Kostopoulos et al. 2000), (b)癲癇患者睡眠期間顳葉電極的腦電圖記錄顯示10 s 的睡眠紡錘波和棘慢波振蕩 (Fan et al. 2017c)

神經(jīng)信息傳遞時滯是神經(jīng)系統(tǒng)的固有特性, 它能改變系統(tǒng)的動態(tài)行為并增加系統(tǒng)復(fù)雜性. 在癲癇的皮質(zhì)-丘腦網(wǎng)絡(luò)中已經(jīng)分別單獨考慮過丘腦子系統(tǒng)內(nèi)的時滯 (Chen et al. 2014, 2015) 和皮質(zhì)-丘腦子網(wǎng)絡(luò)間時滯 (Breakspear et al. 2006) , 然而這一重要動力學(xué)特性尚未在癲癇的發(fā)作機理方面進(jìn)行過深入全面的探討分析. 特別地, 實驗證明 (Meeren et al. 2005) 在自發(fā)性失神發(fā)作期間皮質(zhì)與皮質(zhì)間以及皮質(zhì)-丘腦回路都存在明顯時滯現(xiàn)象. 另外, 耦合神經(jīng)系統(tǒng)的同步問題是研究腦信息處理的關(guān)鍵 (Jin et al. 2017a, 2017b; Inoue et al. 2003; Frank et al 2010) . 研究表明, 即使在兩個遠(yuǎn)程癲癇發(fā)作區(qū)域之間也能夠觀察到異常同步現(xiàn)象, 而遠(yuǎn)程皮層區(qū)域間同步發(fā)作的動力學(xué)機制仍不清楚 (Meeren et al. 2002, Drover et al. 2010). 基于此, 提出了一個兩室時滯耦合的皮質(zhì)-丘腦網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)模型 (圖25, Fan & Zhang 2018) , 綜合分析了不同回路時滯對癲癇自發(fā)發(fā)作及同步轉(zhuǎn)遷的影響. 具有固有時滯和耦合時滯的兩室耦合皮質(zhì)-丘腦神經(jīng)場模型可以由如下表達(dá)式描述:

圖25皮質(zhì)?丘腦環(huán)路時滯網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)模型示意圖, D 1為 丘腦中繼核到皮質(zhì)時滯, D 2為皮質(zhì)到丘腦中繼核時滯, D 3為 丘腦網(wǎng)狀核到中繼核時滯, D 4是耦合時滯 (Fan et al. 2018)

由此可見, 時滯在癲癇的發(fā)生發(fā)展和終止過程中起著不可或缺的作用, 對癲癇發(fā)作調(diào)控的綜合效果分析為理解癲癇的發(fā)作動力學(xué)機理和設(shè)計可行的非線性調(diào)控策略提供重要的理論依據(jù).

4 癲癇平均場網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)建模分析與調(diào)控

4.1 平均場模型建立及其動力學(xué)

平均場模型是基于空間的平均化, 能夠把高維復(fù)雜的非線性網(wǎng)絡(luò)動力系統(tǒng)簡化為簡單的低維系統(tǒng)來處理以減少計算成本, 為大尺度網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)建模分析提供潛在途徑. 神經(jīng)系統(tǒng)的平均場模型可以用于描述大腦神經(jīng)元集群的平均化特性如平均放電率和平均膜電壓等. 利用平均場模型預(yù)測的皮層腦電波的基本特征以及腦電和空間結(jié)構(gòu)的相干特征等, 都已在實驗上得到了證實(Rodrigues et al. 2009, Jirsa & Haken 1996) . 平均場模型可以給出實驗中觀察到的皮層節(jié)律行為的生物物理機制的合理闡釋 (Freyer et al. 2011) , 也可以解釋皮層-丘腦環(huán)路作用誘發(fā)異常節(jié)律如癲癇失神發(fā)作節(jié)律 (Marten et al. 2009) 的電生理機制和動力學(xué)特征. 基底節(jié)作為大腦的深部核團(tuán)直接或者間接地中繼皮層信號到丘腦來調(diào)節(jié)皮層與丘腦間的信息交互. 研究指出全面性癲癇患者失神發(fā)作時基底節(jié)網(wǎng)絡(luò)中核團(tuán)的功能連接性顯著增強. Chen 等 (2014, 2015) 建立了一個皮層-基底節(jié)-丘腦環(huán)路平均場網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)模型, 理論證實基底節(jié)對失神癲癇的發(fā)作具有雙向的調(diào)控作用.

4.2 基于皮質(zhì)?基底節(jié)?丘腦環(huán)路的癲癇失神發(fā)作動力學(xué)建模分析與調(diào)控

圖26(a)皮質(zhì)平均動力學(xué)關(guān)于D3 的分岔圖, 系統(tǒng)狀態(tài)連續(xù)地從紡錘波振蕩 (spindle) 轉(zhuǎn)遷到SWD, 2-SWD 和3-SWD; (b) D1 誘導(dǎo)的SWD 精確發(fā)作, D1 與其誘導(dǎo)SWD 的發(fā)作時刻呈線性增長關(guān)系(白色虛線); (c)隨著D2 增加 (向下箭頭) 和D3 增加 (向右箭頭) , 在三維空間 (D1X, D1Y, R)及其投影平面(D1X,D1Y) (等高線圖) 上D3 誘導(dǎo)的SWD (左列) , 2SWD (中列) 和3SWD (右列) 的同步(R1, R2, R3) 演變, 其中發(fā)現(xiàn)D2 能有效規(guī)范同步發(fā)作模式. (d)驅(qū)動系統(tǒng)驅(qū)動響應(yīng)系統(tǒng)的癲癇多棘慢波放電終止, 綠線表示控制輸入 (Fan et al. 2018)

癲癇的深腦高頻電極刺激治療是一種重建性治療方式 (Wang & Wang 2017, 2019; Fan et al.2016b) , 不會破壞細(xì)胞本身的結(jié)構(gòu), 它產(chǎn)生的興奮性或抑制性場作用會產(chǎn)生可逆的功能性毀損,通過調(diào)節(jié)刺激的強度和頻率會改變深腦刺激的作用效果 (Merrill et al. 2005, Hardesty & Sackeim 2007, Jayakar 1993, Miocinovic et al. 2009) , 因此是一種比較理想的癲癇治療手段. 關(guān)于電刺激控制癲癇神經(jīng)疾病的病態(tài)特性, 基于皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦環(huán)路系統(tǒng)已經(jīng)開展了廣泛的生物實驗研究(Suffczynski et al. 2008, Taylor et al. 2014, Cukiert & Lehtimaki 2017, Paz et al. 2013) , 皮質(zhì) (Cortex) 、基底節(jié) (basal ganglia, BG) 和丘腦 (thalamus) 也因此成為深腦電刺激控制神經(jīng)性疾病如癲癇和帕金森癥的主要刺激靶點. 盡管如此, 臨床實驗證據(jù)證實不同的刺激靶點以及不同的刺激策略對癲癇的控制效果有優(yōu)劣之分, 如何選擇刺激靶點和選擇有效的刺激策略成為控制癲癇神經(jīng)疾病的一個重要科學(xué)問題. 在先前的研究中, DBS 的靶點往往都集中在單一結(jié)構(gòu)模塊, 持久地刺激單一部位會造成特定的物理損傷, 產(chǎn)生副作用, 同時會消耗掉更多的電流. 因此, 針對如何選擇更加安全有效且節(jié)能的刺激方式進(jìn)行了深入的研究.

盡管已經(jīng)證實, 癲癇的失神發(fā)作源于皮質(zhì)-丘腦環(huán)路的作用異常 (Sitnikova et al. 2014, 2016) .然而越來越多的證據(jù)表明, 基底神經(jīng)節(jié) (BG) 也參與癲癇的失神發(fā)作 (Chen et al. 2014, 2015; Hu et al. 2017) . 特別地, 基底節(jié)通過作用于皮質(zhì)-丘腦環(huán)路來調(diào)節(jié)癲癇的失神發(fā)作, 由此形成的皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦環(huán)路 (BGCT) 提供了一個理解癲癇失神發(fā)作的理論框架. 如圖27 所示, BGCT 環(huán)路網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)模型框架已經(jīng)成為研究癲癇發(fā)作機理的標(biāo)準(zhǔn)模型. 在BGCT 環(huán)路中除了各種核團(tuán)神經(jīng)元群體之間的相互連接外, 自突觸連接 (autapse) , 即神經(jīng)元到自身的突觸連接, 在神經(jīng)系統(tǒng)中也很常見 (Kim 2017, Wiles et al. 2017, Xu et al. 2017) . 研究表明自突觸可能提供了有效的或經(jīng)濟(jì)的途徑來影響和控制神經(jīng)元的活動. 另一方面, BGCT 環(huán)路基底神經(jīng)節(jié) (BG) 中的丘腦底核(STN) 在神經(jīng)性疾病如癲癇和帕金森癥起著關(guān)鍵性的調(diào)節(jié)作用, 然而STN 的自突觸動力學(xué)從未被涉及. 特別地, 臨床證據(jù)表明對于耐藥性或?qū)κ中g(shù)治療效果不佳的癲癇患者, STN-DBS 可能是一種有效的治療手段 (Hu et al. 2018, Vercueil et al. 1998) . 更重要的是, 過去的實驗和計算研究表明將合適的DBS 刺激應(yīng)用于STN 可以抑制失神癲癇的產(chǎn)生.

受以上問題啟發(fā), 首先通過在已有的BGCT 模型中引入STN 自突觸連接提出改進(jìn)的皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦 (MBGCT) 環(huán)路模型 (圖27) , 來研究STN 自突觸動力學(xué)對癲癇失神發(fā)作的作用效果 (Fan & Wang 2018) . MBGCT 環(huán)路動力學(xué)用平均場模型來描述.

這里特別地引入了一種新的刺激模式即電荷平衡的雙相脈沖刺激模式 (CBBP, 見圖28) , 來研究STN 自突觸調(diào)節(jié)下CBBP 刺激STN 對皮層癲癇失神發(fā)作的控制效果 (Cappaert et al. 2013) .特別地, 當(dāng)外部刺激應(yīng)用于STN 時, STN 的膜電壓,Vs(r,t), 由下式確定

其中φDBS(r,t)是 由刺激電極產(chǎn)生的電場的輸入脈沖,υs是刺激電場的強度.

如圖28 分別展示了不對稱 (AS) 和對稱 (S) 的分別具有 (x＞0) 和不具有 (x=0) 相位間期(inter-phase gap, IPG) 的CBBP, 即AS-CBBP-IPG0 (圖28(a)) , AS-CBBP-IPGx(圖28(b)) ,S-CBBP-IPG0 (圖28(c)) 和S-CBBP-IPGx(圖28(d)) . 具體可以用下面算法進(jìn)行

其中

圖27皮質(zhì)?基底節(jié)?丘腦環(huán)路網(wǎng)絡(luò)框架圖: 皮質(zhì)由興奮性椎體神經(jīng)元(PY)和抑制性中間神經(jīng)元 (IN)組成; 丘腦由中繼核 (TC) 和網(wǎng)狀核 (RE) 組成; 基底節(jié)由紋狀體 (D1/D2) , 丘腦底核 (STN) , 內(nèi)蒼白球 (GPi) 和外蒼白球 (GPe) 組成. 箭頭代表神經(jīng)元集群之間的興奮性投射作用, 帶有實心圓端點的射線代表由GABAA (實線) 和GABAB (虛線) 調(diào)節(jié)的抑制性投射作用. φn代表到TC 的非特定外部輸入. 紅色箭頭代表新引入的STN 自突觸作用, V stim為注入的外部刺激干擾. 陰影線分別代表從STN 到皮質(zhì)的前驅(qū) (L0) 和后驅(qū) (L1) 投射路徑 (Fan & Wang 2018)

理論結(jié)果證實具有適中相位間期的雙相對稱脈沖刺激控制癲癇可以取得最優(yōu)調(diào)控效果(圖29) , 且丘腦底核自突觸可以增強刺激對癲癇的控制效果, 從而從計算角度支持了STN 參與癲癇失神發(fā)作的調(diào)控機制. 這一結(jié)果也為基底神經(jīng)節(jié) (BG) 參與癲癇失神發(fā)作調(diào)控提供重要理論支撐.

4.3 基底節(jié)調(diào)節(jié)下失神發(fā)作的閉環(huán)反饋控制

圖28具有 (b) (d) 和不具有 (a) (b) 脈沖間期 (IPG) 的電荷平衡的雙相脈沖刺激模式, 其中 (a) (b) 為非對稱形式, (c) (d) 為對稱形式 (Fan & Wang 2018)

盡管已經(jīng)由實驗和以上理論證實了基底節(jié)參與癲癇的調(diào)節(jié)過程, 但為了進(jìn)一步提高刺激調(diào)控癲癇的效果, 這里對皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦 (BGCT) 環(huán)路進(jìn)行了詳細(xì)的分析. 結(jié)果發(fā)現(xiàn)基底節(jié)(BG) 實際上接收來自皮質(zhì)與丘腦環(huán)路的2 個核團(tuán) (PY, TC) 的興奮性輸入信息, 經(jīng)過BG 分析處理以后接著反饋給皮質(zhì)與丘腦環(huán)路3 個核團(tuán) (PY, TC, RE) 的抑制性信號, 以此來調(diào)節(jié)皮質(zhì)與丘腦環(huán)路的振蕩行為. 由此可見, BG 實際上作為一個2 輸入-3 輸出的2I:3O 反饋調(diào)節(jié)器存在. 如圖30(b)所示, 提出了一個具有2I:3O 反饋調(diào)節(jié)器的改進(jìn)的BGCT 環(huán)路平均場網(wǎng)絡(luò)模型 (SBGCT).為了便于探索BG 的調(diào)節(jié)原理, 這里假定這三個反饋信號為三個特定的輸入常數(shù), 由此進(jìn)一步提出了一個簡化的皮質(zhì)-丘腦環(huán)路模型 (RCT, 圖30(c)) . 值得注意的是,Pp=Pt=Pr=0代表BG 的異常反饋調(diào)節(jié)或調(diào)節(jié)失效. 這種情況下, 一般會引起CT 的異常振蕩活動, 如大腦皮層的癲癇樣放電. RCT 模型也因此成為目前研究癲癇發(fā)生機理的常規(guī)模型. 上面的分析也提示, 當(dāng)BG 調(diào)節(jié)失效時, CT 環(huán)路的PY, TC, RE 三個核團(tuán)可作為目標(biāo)核團(tuán)來進(jìn)行刺激調(diào)控. 這一刺激調(diào)控由于假定BG 的反饋信號是恒定常數(shù)輸入, 所以可稱之為開環(huán)調(diào)控策略. 但是如果刺激調(diào)控策略是基于BG 對從CT 獲取的輸入信息的分析結(jié)果做出的, 這種調(diào)控方式稱為反饋閉環(huán)調(diào)控策略.

除了刺激效果之外, 在設(shè)計刺激模式時還應(yīng)考慮如何延長電池壽命并潛在地減少副作用. 由于基底節(jié)2I:3O 反饋調(diào)節(jié)器的本質(zhì), 這里考慮的是多目標(biāo)刺激調(diào)控問題 (Tass et al. 2013, Guo et al. 2011, Popovych & Tass 2018) . 設(shè)計多目標(biāo)刺激的有效且節(jié)能的調(diào)控策略, 是研究的熱點, 也一直是研究的難點, 因為這需要基于刺激調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)的動力學(xué)機理做深刻本質(zhì)的分析. 目前還缺乏對癲癇的多目標(biāo)刺激調(diào)控策略的研究, 因此對此作了系統(tǒng)全面的研究. 考慮到CRS (coordinated resetting stimulation) 協(xié)調(diào)重置刺激模式可以交替調(diào)控多個核團(tuán), 且本身是一種弱刺激策略,同時能夠有效地降低網(wǎng)絡(luò)振子的活動水平 (Bjerknes et al. 2018, Hauptmann et al. 2005, Tass et al. 2009), 可以基于CRS 及其衍生調(diào)控方案來優(yōu)化癲癇失神發(fā)作的調(diào)控效果.

圖29具有不同相位間期的雙相脈沖刺激以及丘腦底核自突觸vss 對SWD 的控制效果. 為了定量觀察SWD 的控制效果, 將2D 參數(shù)區(qū)域進(jìn)行均勻網(wǎng)格劃分, 得到n × n 個網(wǎng)格點, 統(tǒng)計系統(tǒng)顯示SWD 的參數(shù)網(wǎng)格點數(shù) (Fan & Wang 2018)

圖31 給出了幾種典型的多目標(biāo)核團(tuán)刺激調(diào)控模式, 其中發(fā)現(xiàn)m:n開與關(guān)協(xié)調(diào)重置刺激具有高效節(jié)能等優(yōu)點. 設(shè)計的三目標(biāo)m:n開與關(guān)協(xié)調(diào)重置刺激的數(shù)值算法可以由以下公式來描述(Fan & Wang 2020)

圖30(a) BGCT 環(huán)路示意圖, 由皮層興奮性錐體神經(jīng)元 (PY, p) 和抑制性中間神經(jīng)元 (IN, i) ; 丘腦中繼核 (TC, t) 和網(wǎng)狀核 (RE, r) ; 基底節(jié)中紋狀體D1 和D2 型神經(jīng)元群、蒼白球內(nèi)側(cè)部 (GPi, g1) 和外側(cè)部 (GPe, g2) 、丘腦底核 (STN, s) 組成. 箭頭代表由谷氨酸介導(dǎo)的興奮性突觸, 圓圈代表GABAA (實線) / GABAB (虛線) 介導(dǎo)的抑制性投射. 紅色和藍(lán)色線條分別表示BG 接收來自皮質(zhì)?丘腦環(huán)路的興奮性輸入和反饋回皮質(zhì)?丘腦環(huán)路的抑制性輸出. (b)簡化的BGCT 模型(SBGCT), 其中BG 被看作一個2I:3O 調(diào)制器, 即接收來自皮質(zhì)?丘腦環(huán)路2 個核團(tuán)的興奮性輸入和反饋回皮質(zhì)?丘腦環(huán)路3 個核團(tuán)的抑制性輸出. (c)簡化的CT 模型 (RCT) , 這里將來自BG 的3 個反饋抑制信號作為皮質(zhì)?丘腦環(huán)路的特定輸入常數(shù), P p,Pt,Pr. S p,St,Sr是用于神經(jīng)調(diào)節(jié)的外部刺激輸入 (Fan & Wang 2020)

其中α決定刺激目標(biāo)核團(tuán),β決定開-關(guān)周期.T2=3×T1表 示一個CRS 刺激周期Tcrs,T1=kT0是在一個CRS 周期內(nèi)應(yīng)用到每個目標(biāo)核團(tuán)的刺激周期數(shù),T0是一個單脈沖或雙相脈沖刺激周期,k ∈Z表 示每個CRS 周期中每個目標(biāo)核團(tuán)共接收了k個周期的脈沖刺激. 這里應(yīng)用CRS 刺激到三個目標(biāo)核團(tuán).FIX是取整函數(shù), 即將計算值近似到不超過它的最大整數(shù).Sα(t)是矩形波刺激模式.

從本質(zhì)上來講,m:n開關(guān)CRS 較經(jīng)典DBS 的優(yōu)勢主要在于等效調(diào)節(jié) (嚴(yán)格講是降低) 刺激頻率, 而刺激強度和脈寬相對不變. 圖32(a)為 (RE,TC,PY) 張成的相空間中的SWD 吸引子,顯然控制SWD 與改變SWD 的形態(tài)密切有關(guān). 這說明可以通過微調(diào)SWD 吸引子的形狀來進(jìn)一步優(yōu)化刺激方案, 意味著分別指向RE,TC和PY的刺激強度和脈沖寬度可能存在差異, 但具體差異需要數(shù)值實驗進(jìn)行統(tǒng)計意義上的分析. 為此提出了皮質(zhì)-丘腦方向可調(diào)控的定向刺激 (directional stimulation, DS) 調(diào)控策略 (圖32) (Fan et al. 2020) , 來進(jìn)一步優(yōu)化m:n開關(guān)CRS 的調(diào)控效果和電流消耗. 這里將RE,TC,PY接收到的刺激強度和脈沖寬度分別用特定方向單位向量V的方向余弦來進(jìn)行調(diào)節(jié)計算. 具體計算時, 在 (RE,TC,PY) 的相空間中, 每個核團(tuán)接收到的刺激強度和脈沖寬度近似成定向刺激強度和脈沖寬度乘以方向余弦值. 結(jié)果顯示, 在一些特定的方向, 同樣在完全控制SWD 的前提下, 定向刺激策略消耗電流較無定向刺激有明顯的優(yōu)越性.

圖31(a)在SBGCT 模型上對PY(p),TC(t)和RE(r)施加的協(xié)調(diào)重置刺激 (CRS) , 其中PY 和TC 接收負(fù)相脈沖 (Cathodic, C) 刺激, RE 接收正相脈沖 (Anodic, A) 刺激; (b) (1:0 開-關(guān)) CCA-CRS 刺激模式, T0 是在一個CRS 刺激周期Tcrs 內(nèi)施加單個核團(tuán)上的刺激脈沖的周期; (c)m:n = 3:2 開?關(guān)CCA-CRS: 每進(jìn)行3 個周期的CRS 刺激 (3 開) 之后附帶2 個周期的刺激間歇期 (2 關(guān)) , 其中每個周期的CRS (Tcrs = T2 = 3T1) 刺激過程中每個核團(tuán)平均接收T1 = kT0 時長的脈沖刺激. (d)CCA 規(guī)則并行刺激 (regular parallel stimulation-RPS) . (e)CCA 隨機重置刺激 (random resetting stimulation-RRS) (Fan et al. 2020)

至今為止, 對電刺激調(diào)控大腦活動的動力學(xué)機理仍然缺乏, 尤其是在癲癇電刺激調(diào)控方面,尚未開展相關(guān)的理論研究. 眾所周知, 集群編碼是神經(jīng)系統(tǒng)的重要編碼方式. 考慮到集群平均放電率 (MFR) 是神經(jīng)元集群活動的重要特征之一, 基于平均場動力學(xué)模型, 通過計算與癲癇失神發(fā)作SWD 振蕩相關(guān)的各個核團(tuán)的MFRs 平均值 (averaged MFR, AMFR) 以及對應(yīng)SWD 振蕩的臨界或觸發(fā)平均放電率 (triggering AMFRs, TAMFRs) 的動態(tài)演化, 首次定量解釋了刺激調(diào)控癲癇失神發(fā)作SWD 的動力學(xué)調(diào)控機理. 如圖33 所示, 通過計算環(huán)路神經(jīng)核團(tuán)的平均激發(fā)率發(fā)現(xiàn),癲癇失神發(fā)作時, 可以通過刺激來提高或降低皮質(zhì)神經(jīng)元集群的激發(fā)率, 使其遠(yuǎn)離癲癇發(fā)作的臨界激發(fā)率邊界曲線而得到控制. 從而從一種新穎的角度給出了臨床深腦電刺激調(diào)控癲癇發(fā)作的理論解釋. 這也進(jìn)一步證實SWD 振蕩與特定的平均放電率相關(guān)聯(lián). 同時具有重要的臨床指導(dǎo)意義, 提示可以通過降低或提高SWD 的AMFRs 來雙向調(diào)控癲癇的失神發(fā)作.

圖32皮質(zhì)?丘腦方向可控的刺激原理 (a) (b) 及其對SWD 的最優(yōu)控制效果(c). (a)由(RE, TC, PY)生成的三維空間中, 給出了SWD 振蕩的吸引子, 并建立了一個原點(0, 0, 0)的笛卡爾坐標(biāo)系 OXY Z,V 表示有向刺激 (directional stimulation-DS) 的方向, θp, θt , θr分別是有向刺激與三個坐標(biāo)軸正向的夾角. (b) 笛卡爾3D 空間直角坐標(biāo)系中的單位球面, 球面上的散點是隨機選取的并滿足θp ∈(90°,180°), θt ∈(90°,180°),θr ∈(0°,90°), 代表對TC 和PY 的負(fù)相 (C,c os θp <0,cos θt <0) 脈沖刺激及對RE 的正相 (A,c os θr ＞0) 脈沖刺激. (c) 3:2 開?關(guān)CCA 有向刺激 (CCA-DS) 對SWD 的控制效果, 其中標(biāo)記①②③表示取得最好控制效果的刺激方向角、SWD 參數(shù)格點數(shù)和相應(yīng)的電流消耗 (Fan & Zheng 2020)

然而開環(huán)刺激模式需要消耗更多的電流, 且持久刺激能夠?qū)δX皮質(zhì)產(chǎn)生損傷等副作用. 目前基于閉環(huán)控制的神經(jīng)調(diào)控策略得到廣泛研究, 但對癲癇的閉環(huán)調(diào)控策略關(guān)注很少. 基于癲癇發(fā)作的BGCT 環(huán)路機制, 特別是考慮到BG 對CT 環(huán)路癲癇發(fā)作的閉環(huán)調(diào)節(jié)原理, 設(shè)計了一種BG 調(diào)節(jié)異常情況下基于需求的閉環(huán)反饋控制方案 (Fan & Wang 2020, Dumpelmann 2019)

H是Heaviside 函數(shù),Γ1(vsp)對應(yīng)SWD 的TAMFR, 用來及時觸發(fā)神經(jīng)刺激器. 1+ λ 是依賴于時空的控制增益. 當(dāng)STN 的AMFR 超過TAMFR 時, 閉環(huán)神經(jīng)刺激器開始工作, 將其AMFR 推出TAMFR 確定的SWD 區(qū)域外, 從而消除SWD 振蕩. 特別地, 如圖34 可見, 在完全控制SWD 的前提下, 閉環(huán)刺激的總電流消耗明顯小于開環(huán)刺激. 這一策略有效融合了癲癇的解剖結(jié)構(gòu)、電生理實驗和理論方法, 對臨床應(yīng)用提供了有價值的理論參考.

5 癲癇數(shù)據(jù)驅(qū)動的神經(jīng)元群網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)建模分析與調(diào)控

臨床癲癇病灶精確定位和控制癲癇發(fā)作網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點選擇等都還缺乏有效策略, 局灶性癲癇發(fā)作傳播及其調(diào)控仍缺乏動力學(xué)的理解. 因此最后我們考慮基于真實癲癇臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行癲癇的統(tǒng)計建模及其動力學(xué)機理建模分析.

5.1 神經(jīng)元群模型建立及其動力學(xué)

從動力學(xué)角度對癲癇生理特性進(jìn)行建模分析, 可能為癲癇的潛在動力學(xué)機制提供新的見解.為了模擬真實癲癇腦電, 目前常用的動力學(xué)模型為基于集總參數(shù)方法建立的神經(jīng)元群模型(Wendling et al. 2000, 2016) , 它實際上是將神經(jīng)元集群建模為一個非線性振蕩器, 用來生成EEG 信號. 集總參數(shù)模型是對特定的神經(jīng)元細(xì)胞組成的集群整體特性的建模, 它反映了不同神經(jīng)元子群以及神經(jīng)元子群內(nèi)部之間的相互聯(lián)系. 集總參數(shù)模型主要由兩種神經(jīng)元子集群組成 (如圖35 所示) , 即興奮性椎體神經(jīng)元子集群 (e) 和抑制性中間神經(jīng)元子集群 (i) . 每種神經(jīng)元子集群可以通過微分方程來表達(dá)其動力學(xué)行為

在圖35 中,he(t),hi(t)是線性模塊, 分別表示將動作電位的平均脈沖密度轉(zhuǎn)換為平均突觸后興奮性細(xì)胞膜電位(EPSP)和抑制性細(xì)胞膜電位(IPSP)的轉(zhuǎn)換函數(shù), 具體形式為

S(v)是非線性模塊, 它將一個神經(jīng)元集群的平均膜電位轉(zhuǎn)換為動作電位的平均脈沖密度 (平均發(fā)放率) ,S(v)具體用Sigmoid 函數(shù)來描述, 其表達(dá)式如下

圖33電刺激調(diào)控SWD 的動力學(xué)解釋. (a) PY(“■”), TC(“?”), RE(“★”)的AMFR 隨著-vtr 的增大而降低. 兩條虛線之間的區(qū)域表示的是典型的2 ～ 4 Hz 的SWD 振蕩區(qū)域, 兩條虛線分別對應(yīng)著-vtr 高和低2-4Hz 的SWD 觸發(fā)平均放電率(TAMFR); (b)(c)(d)在AAC-CRS(黑色★), CCACRS(紅色★),CCA-RPS(紫色★), 3:2 開?關(guān)CCA-CRS(?), 3:2 開?關(guān)CCA-DS-CRS(?)以及控制組(○)下, PY, TC, RE 的AMFR 與對應(yīng)-vtr 的高 (紅色■) 和低 (藍(lán)色■) TAMFR 隨著vpp 的增大的演化圖. 圖(b)到圖(d)中綠色區(qū)域表示由-vtr 確定的典型2 ～ 4 Hz 的SWD 振蕩區(qū)域 (Fan et al. 2020)

式中, 2e0是 轉(zhuǎn)化后的最大發(fā)放率, 即最大平均脈沖密度.v0是 對應(yīng)于發(fā)放率為e0的后突觸電位,r是Sigmoid 轉(zhuǎn)化函數(shù)的陡峭度, 它能夠決定轉(zhuǎn)化函數(shù)的彎曲程度.p(t)表示遠(yuǎn)處或鄰近神經(jīng)元集群對該神經(jīng)元集群的興奮性輸入, 具體模擬時采用的是興奮性輸入噪聲即高斯白噪聲.

圖34(a) 基于STN 的TAMFR 設(shè)計的閉環(huán)刺激策略, 其中包括了調(diào)節(jié)器 (基底節(jié)) , 控制器和刺激器;(b)不同刺激模式對SWD 的控制效果和電流消耗柱狀圖. (c) 開環(huán)和閉環(huán)3:2 開?關(guān)CRS 刺激脈沖序列圖; (d)常規(guī)深腦刺激 (DBS) , 閉環(huán)DBS (DBS-CL) , 協(xié)調(diào)重置刺激 (CRS), 閉環(huán)CRS(CRS-CL) , 3:2 開?關(guān)CRS 和閉環(huán)3:2 開?關(guān)CRS (3:2CRS-CL) 等六種不同刺激模式以及無刺激時 (控制組) STN 的AMFR 隨著 vsp 的 變化趨勢, Γ1和 Γ2為GPi 作用下確定的低觸發(fā)TAMFR 隨著 vsp增大的演化圖(Fan & Wang 2020)

C1,C2,C3,C4表 示神經(jīng)元集群的平均突觸連接數(shù), 其中C1,C2表示興奮性椎體神經(jīng)元集群回饋環(huán)上的平均突觸連接數(shù),C3,C4表 示抑制性中間神經(jīng)元集群回饋環(huán)路上的平均突觸數(shù).C1表示前饋神經(jīng)元到興奮反饋環(huán)中的樹突的突觸數(shù)目;C2與興奮反饋環(huán)到前饋神經(jīng)元的樹突之間的突觸數(shù)目成比例即C2=0.8C1;C3為 前饋神經(jīng)元到抑制反饋環(huán)中的樹突的突觸數(shù)目, 與C1成比例, 即C3=0.25C1;C4與 抑制反饋環(huán)到前饋神經(jīng)元的樹突之間的突觸數(shù)目成比例, 有C4=C3.

注意, 每個轉(zhuǎn)換函數(shù)he(t)和hi(t)都可以引出一個如下形式的二階常微分方程

其中I(t)是 輸入信號,O(t)是 輸出信號, 對于興奮性和抑制性集群,G分 別取A和B,g分別取a和b,因此, 神經(jīng)元群模型集總參數(shù)的動態(tài)特征由以下三個二階微分方程表示

圖35時滯耦合神經(jīng)元群模型結(jié)構(gòu). 虛線矩形框展示了單個神經(jīng)元群模型X 的內(nèi)在動力學(xué)機理, Y 和Z 與之類似. he,hi,hd分別是興奮性突觸后電位EPSP 和抑制性突觸后電位IPSP 的線性轉(zhuǎn)遷函數(shù), S (v)是 非線性轉(zhuǎn)遷函數(shù), C 1,C2,C3,C4 表示關(guān)聯(lián)突觸的平均數(shù)量. p (t)是高斯白噪聲, 是對環(huán)境影響的建模. x0 表 示中間神經(jīng)元EPSP 轉(zhuǎn)遷函數(shù) he 的 輸出, x1表示錐體神經(jīng)元EPSP 轉(zhuǎn)遷函數(shù)he 的輸出, x2 表 示錐體神經(jīng)元IPSP 轉(zhuǎn)遷函數(shù) hi 的 輸出, x3表 示EPSP 轉(zhuǎn)遷函數(shù) hd的輸出.

5.2 局灶性癲癇的病灶定位及其調(diào)控

在臨床上, 局灶性癲癇表現(xiàn)為局部腦區(qū)陣發(fā)性異常放電. 癲癇病灶的術(shù)前精確定位是難治性癲癇患者手術(shù)治療的關(guān)鍵一步, 然而較高的手術(shù)失敗率表明病灶的精準(zhǔn)定位仍然是相當(dāng)棘手的問題. 作為臨床診斷的重要依據(jù), 癲癇術(shù)前會做大量影像學(xué)檢查. 當(dāng)影像學(xué)數(shù)據(jù)無法對癲癇病灶給出統(tǒng)一結(jié)論時, 將采用侵入性的監(jiān)測手段如立體腦電圖 (SEEG) , 它能采集顱內(nèi)高信噪比腦電信號且直達(dá)任意解剖區(qū)域而被視作病灶定位的“金標(biāo)準(zhǔn)” (Cossu et al. 2005) . 但是, 病灶的識別主要依靠電生理醫(yī)師的視覺分析, 缺乏量化標(biāo)準(zhǔn), 不可避免地存在主觀性和不確定性 (Harvey et al.2008) . 鑒于此, 可以致力于建立長時程立體腦電的分析框架 (Yang et al. 2018) , 對癲癇病灶進(jìn)行準(zhǔn)確定位.

癲癇被認(rèn)為是網(wǎng)絡(luò)異常的結(jié)果, 近年來國內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)提出了許多腦連接的計算方法, 旨在從網(wǎng)絡(luò)的角度去認(rèn)識和理解大腦功能性活動 (Bartolomei et al. 2008, Panzica et al. 2013) . 研究病灶的切除對病態(tài)網(wǎng)絡(luò)的改良作用也是目的之一. 采用如下的方向傳遞函數(shù) (Kaminski et al. 2001,Astolfi et al. 2008) 進(jìn)行動態(tài)因果的效應(yīng)網(wǎng)絡(luò)統(tǒng)計建模

出度是效應(yīng)網(wǎng)絡(luò)的重要拓?fù)涮卣髦? 出度較大的節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)中所起的作用被證實同癲癇病灶在癲癇發(fā)作中起到的作用極其相似 (Wilke et al. 2011) . 因此, 選取出度作為分析效應(yīng)網(wǎng)絡(luò)的主要指標(biāo). 但是, 不同階段包括發(fā)作間期、發(fā)作前期和發(fā)作期的網(wǎng)絡(luò)的演化及差異沒有被系統(tǒng)性地揭示. 利用包含各個階段的長時程立體腦電數(shù)據(jù), 來揭示網(wǎng)絡(luò)特征的變化過程, 分析連接模式的差異, 進(jìn)而對癲癇病灶進(jìn)行定位. 如圖36 給出了一位局灶癲癇患者的統(tǒng)計分析結(jié)果, 發(fā)現(xiàn)各個通道的出度隨時間變化而變化, 發(fā)作間期、發(fā)作前期和發(fā)作期的出度分布有著明顯的差異(圖36(a)(b)) , 但是階段內(nèi)的出度分布相對穩(wěn)定, 特別是出度較大的通道在大部分時間內(nèi)保持著較高的出度. 其中通道E04 在發(fā)作間期和發(fā)作前期都是出度最大, 決定著整個網(wǎng)絡(luò)的狀態(tài). 而在癲癇發(fā)作期通道J14 和M08 的出度急劇增大, 替代E04 成為網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵點. 臨床監(jiān)測也證實了這一點, 在發(fā)作間期E04 通道記錄到大量間歇性棘波. 電生理醫(yī)師認(rèn)為異常同步放電由E04 傳播至E、M 電極的局部觸點, 進(jìn)而影響更多腦區(qū). 電極間的相對位置和手術(shù)切除區(qū)域在圖36(c)(d)中標(biāo)出, 而且理論上的致癇通道都在切除范圍內(nèi). 良好的手術(shù)效果進(jìn)一步證實了該方法的準(zhǔn)確性和有效性.

圖36選取的癲癇患者病灶定位的計算結(jié)果. (a)上半部分是部分通道的SEEG 數(shù)據(jù), 下半部分是對應(yīng)時刻每個通道的出度變化 (為了突出出度較大的通道, 僅將出度大于30 的用紅色點顯示); (b)發(fā)作間期、發(fā)作前期和發(fā)作期的出度分布 (僅列舉出度較大的通道) , 不同的片段計算的結(jié)果類似,表明結(jié)果的可重復(fù)性; (c)電極位置的示意圖; (d)手術(shù)切除區(qū)域的示意圖(Yang et al. 2018)

棘波是癲癇患者異常腦活動的重要生物標(biāo)識. 可以利用神經(jīng)元集群網(wǎng)絡(luò)模型, 分別模擬切除前、隨機切除和準(zhǔn)確切除病灶三種條件下的電活動, 統(tǒng)計棘波的發(fā)放密度. 切除前的仿真表明,發(fā)作間期存在間歇性的棘波放電, 而發(fā)作期會產(chǎn)生持續(xù)的、高密度的棘波 (圖37(b)) . 該結(jié)果與臨床記錄基本吻合 (圖37(a)) , 初步說明發(fā)作期的腦網(wǎng)絡(luò)更容易激發(fā)棘波的產(chǎn)生. 圖37(c)(d)通過隨機切除和準(zhǔn)確切除病灶的仿真, 進(jìn)一步研究切除手術(shù)對棘波發(fā)放的影響. 與隨機切除相比,切除病灶能有效地降低棘波的密度 (圖37(e)) , 特別是發(fā)作期. 事實上, 臨床的切除范圍比理論區(qū)域稍大, 能進(jìn)一步減少棘波的產(chǎn)生, 降低癲癇發(fā)作的頻次甚至實現(xiàn)無復(fù)發(fā). 如圖37(f)所示, 切除前的仿真結(jié)果顯示發(fā)作間期存在持續(xù)性的棘波放電, 而發(fā)作期僅有零星的棘波. 在病灶準(zhǔn)確切除的條件下, 各個階段的棘波放電都得到有效抑制. 說明了發(fā)作間期的腦活動可能存在誘發(fā)癲癇的潛在因素.

盡管已經(jīng)找到出度較大的通道, 并發(fā)現(xiàn)這些通道與癲癇病灶密切相關(guān), 但是從發(fā)作間期到發(fā)作期的轉(zhuǎn)遷可能不僅僅是由于出度分布的變化, 與之伴隨的可能還有網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能更深刻的改變. 局灶性癲癇發(fā)作時伴隨著致癇網(wǎng)絡(luò)病態(tài)信息流的發(fā)生、發(fā)展和終止 (Tang et al. 2020,Kramer et al. 2012, Palmigiano et al. 2017, Battaglia et al. 2012) . 把握病態(tài)信息流方向和強度的準(zhǔn)確性, 決定了致癇效應(yīng)網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)的準(zhǔn)確性和有效性, 進(jìn)而影響癲癇病灶定位的精確性. 盡管方向傳遞函數(shù)在癲癇的病灶定位方面具有較大優(yōu)勢, 但是因不能很好地區(qū)分直接因果和間接因果而不可避免地引入“虛假因果”, 因此方向傳遞函數(shù)在辨識癲癇病態(tài)信息流的演化方向和強度方面仍具有一定的局限性. 鑒于此, 可以繼續(xù)采用新的統(tǒng)計分析方法來確定不同信號通道之間的因果關(guān)聯(lián) (Fan et al. 2021) , 從而嘗試辨識癲癇病態(tài)信息流的演化方向, 并基于信息流方向的辨識結(jié)果構(gòu)建癲癇效應(yīng)網(wǎng)絡(luò)模型 (圖38) . 但是, 如何準(zhǔn)確捕捉病態(tài)同步信息流的演化過程仍然是一個棘手的科學(xué)問題, 需要建立更加合理的因果關(guān)系度量和同步度量來評估癲癇網(wǎng)絡(luò)中兩兩節(jié)點之間的信息流有向傳播強度, 從而確定一個帶權(quán)有向的癲癇效應(yīng)網(wǎng)絡(luò). 基于Quiroga 等 (2002) 提出的測量事件發(fā)生的同步性和時間延遲模式的簡單快速方法, 可以對局灶性癲癇患者數(shù)據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計建模和癲癇效應(yīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建來進(jìn)行癲癇病灶定位, 特別是基于構(gòu)建的效應(yīng)網(wǎng)絡(luò)來尋找完全控制癲癇發(fā)作的關(guān)鍵網(wǎng)絡(luò)節(jié)點, 同時分析計算的網(wǎng)絡(luò)控制關(guān)鍵節(jié)點與臨床確定的病灶節(jié)點的對應(yīng)關(guān)系 (Fan et al. 2021) . 具體地, 對于網(wǎng)絡(luò)中的任意兩個節(jié)點i和j, 假設(shè)其對應(yīng)的時間序列為xi和xj, 根據(jù)Quiroga 等 (2002) 提出的因果與同步統(tǒng)計方法可以計算出時間點n處的同步增長率dQτ(n)和 因果水平變化率 dqτ(n). 用aij(n)來 表示在時間點n處節(jié)點i對節(jié)點j的帶權(quán)有向作用強度, 其中也包含了兩個節(jié)點之間的同步水平信息, 簡述為下式定義 (Fan et al. 2021)

其中γ為放大系數(shù).

對于癲癇來說, 不僅要精確定位致癇灶, 考慮到癲癇發(fā)作是一個腦網(wǎng)絡(luò)事件, 會隨時間和空間動態(tài)演化, 所以還應(yīng)考慮基于癲癇網(wǎng)絡(luò)如何選取控制節(jié)點實現(xiàn)癲癇發(fā)作的有效控制. 當(dāng)癲癇有向加權(quán)網(wǎng)絡(luò)被確定下來之后, 想要確定癲癇灶或者控制癲癇發(fā)作, 就要分析網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點的重要性, 以便找到可以控制網(wǎng)絡(luò)演化的關(guān)鍵節(jié)點. 假設(shè)完全控制癲癇發(fā)作的關(guān)鍵節(jié)點并不一定完全是網(wǎng)絡(luò)的度最大的節(jié)點 (根據(jù)前述可知出度最大的節(jié)點與臨床確認(rèn)的病灶節(jié)點相吻合), 因為即使是控制致癇網(wǎng)絡(luò)度最大的節(jié)點, 仍然有治療失敗的臨床案例. 為了找到控制網(wǎng)絡(luò)的所有關(guān)鍵節(jié)點, 特別采用結(jié)構(gòu)可控性理論方法對癲癇效應(yīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析, 這是因為構(gòu)建的癲癇效應(yīng)網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點之間的作用強度是隨著時間動態(tài)變化的. 腦網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)系統(tǒng)可以由下面這個通用的狀態(tài)方程來表示

圖38選取的癲癇患者 (見表1 中編號為1 的病人) 大腦通道G05 對其他9 個通道信號 (F08, M09, C09,D03, D04, H10, J07, K01, K02) 的因果性隨時間的演化. 垂直虛線標(biāo)出了癲癇發(fā)作位置, 水平虛線分別標(biāo)出了因果閾值 qτ(n)=0 和 qτ(n)= 10 的位置. 選取 qτ(n)=10 作為閾值來表示顯著的因果關(guān)系. 其他每個通道與其余通道的信息流因果關(guān)系分析類似 (Fan et al. 2021)

這個方程中的f和h往往是非線性的, 甚至是不可測的函數(shù), 因此十分復(fù)雜. 盡管大多數(shù)真實的系統(tǒng)都是以非線性的形式演化的, 但是非線性系統(tǒng)的可控性在許多方面都是結(jié)構(gòu)類似于線性系統(tǒng)的 (Brogin et al. 2020, Liu et al. 2011, Wang et al. 2012, Slotine & Li 1991) . 因此, 對非線性系統(tǒng)的研究可以簡化為對典型的線性動力系統(tǒng)的研究. 設(shè)原系統(tǒng)簡化后的線性動力系統(tǒng)如下

癲癇網(wǎng)絡(luò)的可控性主要是指通過調(diào)控網(wǎng)絡(luò)個別關(guān)鍵節(jié)點來達(dá)到抑制整個網(wǎng)絡(luò)癲癇活動演化的效果. 考慮結(jié)構(gòu)可控性是因為假設(shè)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點間連接權(quán)重發(fā)生波動時在一定程度上并不影響網(wǎng)絡(luò)的可控性. 如果癲癇網(wǎng)絡(luò)是一個結(jié)構(gòu)可控的系統(tǒng), 則要么癲癇網(wǎng)絡(luò)本身是可控的 (可控性矩陣滿秩) , 要么在某些連邊權(quán)值發(fā)生輕微變化后變?yōu)榭煽氐? 而在連邊權(quán)值可能發(fā)生較大變化時仍然是可控的. 在網(wǎng)絡(luò)可控的前提下, 關(guān)鍵是尋找能夠控制整個網(wǎng)絡(luò)的最少數(shù)量的關(guān)鍵節(jié)點. 針對這個問題, Liu 等 (2011) 基于網(wǎng)絡(luò)二分圖的最大匹配集方法確定了最小非匹配集, 位于最小非匹配集中的節(jié)點就確定為可以實現(xiàn)控制網(wǎng)絡(luò)的最少數(shù)量的關(guān)鍵節(jié)點 (最少輸入定理) . 按照可控性條件, 分別對這幾個非匹配節(jié)點進(jìn)行控制輸入 (即確定系統(tǒng)的輸入矩陣B) 就可以使得可控性矩陣滿秩. 以圖39(c)為例, 綠色箭頭勾勒出了網(wǎng)絡(luò)的四條匹配路徑 (Wang et al. 2012, Fan et al.2021) :{1→5→2→3},{4→10},{6→9},{8→7}(事實上已經(jīng)是數(shù)量最少的路徑數(shù)量) , 因此該網(wǎng)絡(luò)的最大匹配集為{5, 2, 3, 10, 9, 7}, 相應(yīng)的不匹配集為{1, 4, 6, 8}. 由于網(wǎng)絡(luò)的路徑不唯一,因此不匹配集也不是唯一的, 但是最小不匹配集的數(shù)量是固定的.

為了驗證以上選取網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵控制節(jié)點方法的有效性, 可以基于數(shù)據(jù)的因果和同步度分析得到的不同節(jié)點的作用強度和神經(jīng)元群網(wǎng)絡(luò)模型構(gòu)建一個時空擴(kuò)展的耦合網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)模型, 來分析選取的關(guān)鍵節(jié)點對癲癇網(wǎng)絡(luò)的控制效果. 圖40(a)是患者原始的EEG 信號; 圖40(b)顯示在對計算的關(guān)鍵網(wǎng)絡(luò)控制節(jié)點進(jìn)行刺激擾動后, 圖40(a)中出現(xiàn)大量棘峰的通道基本都被抑制, 表明整個網(wǎng)絡(luò)被有效控制; 而圖40(c)顯示當(dāng)刺激的節(jié)點為非計算的關(guān)鍵網(wǎng)絡(luò)控制節(jié)點時, 通道的棘峰只是略微減少, 發(fā)作特征依然很顯著. 這說明施加刺激擾動以控制網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)時, 對節(jié)點的選擇有較為嚴(yán)苛的要求, 進(jìn)一步說明了所用方法確定網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵控制節(jié)點的有效性. 圖40(d)則是在模擬時去掉了計算的四個關(guān)鍵網(wǎng)絡(luò)節(jié)點通道 (臨床上對應(yīng)病灶腦區(qū)的手術(shù)切除) , 可以看到其效果與圖40(b)類似, 各通道棘峰出現(xiàn)的情況得到較好地消除.

圖39基于多通道信息流因果關(guān)系分析 (見圖38 ) 進(jìn)行癲癇發(fā)作的效應(yīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建: 基于表1 中編號為1 的患者數(shù)據(jù)的因果關(guān)系與同步度分析構(gòu)建的有向加權(quán)網(wǎng)絡(luò), 這里將每個通道視作一個網(wǎng)絡(luò)節(jié)點 (10 個通道對應(yīng)10 個節(jié)點, 1-F08, 2-M09, 3-C09, 4-D03, 5-D04, 6-G05, 7-H10, 8-J07, 9-K01, 10-K02) . (a)10 個通道EEG 信號假設(shè)為癲癇腦動力系統(tǒng)中的10 個變量 x1,x2,...,x10, 從初始狀態(tài)出發(fā), 網(wǎng)絡(luò)在癲癇發(fā)作間期的狀態(tài)(b)和癲癇發(fā)作期的狀態(tài)(c)可以通過控制到達(dá)任意預(yù)期的最終狀態(tài) ((a)中向右的黃色箭頭) , 這個控制為對無匹配節(jié)點 (如: 節(jié)點1, 4, 6 和8, 是針對(c)癲癇發(fā)作期計算所得) 的輸入刺激擾動 u(t)=(u1(t),u2(t),u3(t),u4(t)). (b)和(c)左側(cè)的網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)了多種形態(tài)的度分布, 節(jié)點大小表示網(wǎng)絡(luò)的出度, 黃色的節(jié)點只有入度, 箭頭的粗細(xì)表示因果性的大小(只有 q(n)＞10才會被繪制出來) . (c)右側(cè)圖展示了所有匹配路徑 (由綠色箭頭標(biāo)出) , 通過粉色的箭頭被依序連接, 其他連接用淺灰色表示 (Fan et al. 2021)

接著對表1 中其他9 個局灶性癲癇患者進(jìn)行癲癇發(fā)作網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵控制節(jié)點計算, 并與臨床定位的病灶節(jié)點進(jìn)行對比. 從表1 可以觀察到, 計算的關(guān)鍵網(wǎng)絡(luò)控制節(jié)點集與臨床報告定位的病灶節(jié)點集之間差異較大, 但對大部分病人兩個節(jié)點集交集非空, 這意味著完全抑制癲癇發(fā)作網(wǎng)絡(luò)可能除了不僅要控制臨床確認(rèn)的病灶點外, 在癲癇臨床癥狀無法得到緩解時, 計算的關(guān)鍵節(jié)點可能就成為潛在的候選節(jié)點, 即可能還需要調(diào)控病灶點周圍節(jié)點, 來協(xié)同實現(xiàn)對整個網(wǎng)絡(luò)的控制.特別地, 對第3, 6, 9 號患者來說, 完全抑制癲癇發(fā)作需要比臨床定位節(jié)點數(shù)更少的關(guān)鍵節(jié)點, 這種情況下可以減少手術(shù)電刺激的電流消耗同時減少大腦損傷. 這一新穎的理論結(jié)果可能對局灶性癲癇患者的病灶術(shù)前評估提供重要的參考價值.

6 總結(jié)與展望

圖40數(shù)值模擬效果. (a)表1 中編號為1 的癲癇患者原始EEG 時間序列; (b)對計算所得的關(guān)鍵控制節(jié)點F08, D03, G05, J07 進(jìn)行刺激擾動后模擬的時間序列; (c)對任意兩條非病灶通道 (C09,K01 為例) 進(jìn)行刺激擾動后模擬的時間序列; (d)移除時間序列中的病灶通道F08, D03, G05,J07 信號后模擬的時間序列 (Fan et al. 2021)

本文基于癲癇的解剖電生理實驗和臨床特征, 分別從癲癇海馬網(wǎng)絡(luò)DG-CA3 環(huán)路和皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦環(huán)路系統(tǒng)的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)模型、神經(jīng)元群模型以及平均場模型動力學(xué)角度, 梳理了國內(nèi)外研究進(jìn)展, 重點介紹了本文作者在癲癇非線性動力學(xué)建模分析與調(diào)控研究中的若干進(jìn)展. 癲癇非線性動力學(xué)建模與調(diào)控研究屬于新的交叉學(xué)科研究, 對理解大腦神經(jīng)疾病的工作原理和臨床應(yīng)用都有重要的理論參考價值.

盡管癲癇發(fā)作預(yù)測動力學(xué)建模目前已經(jīng)成為了研究熱點, 并進(jìn)行了廣泛而深刻的探索, 但是由于大腦工作機理的復(fù)雜性及其與神經(jīng)疾病病態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)的緊密關(guān)聯(lián)性, 對癲癇神經(jīng)疾病的解剖結(jié)構(gòu)、功能原理及其預(yù)測和調(diào)控, 特別是其動力學(xué)機理的理解, 仍然缺乏充分的實驗和理論證據(jù). 再加上癲癇電生理實驗和臨床表征的多樣性和特異性, 為癲癇發(fā)作特征提取和統(tǒng)計建模提出了極大的挑戰(zhàn), 因此需要發(fā)展更加先進(jìn)的多模態(tài)數(shù)據(jù)采集和數(shù)據(jù)融合分析方法, 并需要理論創(chuàng)新來進(jìn)行合理的動力學(xué)建模分析. 為應(yīng)對這些困境和挑戰(zhàn), 對癲癇發(fā)作預(yù)測動力學(xué)及其調(diào)控研究還應(yīng)在以下方面進(jìn)行更加深刻廣泛的探索研究以期取得突破.

表 1 基于10 位局灶性癲癇患者計算的網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵控制節(jié)點與臨床定位的病灶節(jié)點對比

(1) 數(shù)據(jù)驅(qū)動的動力學(xué)理論建模及其參數(shù)優(yōu)化

由于癲癇的復(fù)雜特性, 首先需要進(jìn)行多模態(tài)數(shù)據(jù)采集和分析, 同時進(jìn)行多模態(tài)數(shù)據(jù)的融合分析和相干性研究. 癲癇的動力學(xué)建模屬于機理建模, 通過假定機理進(jìn)行動力學(xué)建模, 并利用癲癇數(shù)據(jù)的分析來進(jìn)行參數(shù)估計. 癲癇數(shù)據(jù)建模與機制建模結(jié)合, 將為癲癇發(fā)作行為的本質(zhì)分析提供良好途徑, 但如何建模同時進(jìn)行模型參數(shù)優(yōu)化并與臨床發(fā)作特征相吻合, 是提高癲癇發(fā)作預(yù)測效果可靠性和設(shè)計有效調(diào)控策略的前提, 需要理論和方法上的突破, 可以成為今后的一個重點研究方向.

(2) 癲癇發(fā)作的時空涌現(xiàn)動力學(xué)機制研究

癲癇是腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的局部神經(jīng)元集群突發(fā)異常同步振蕩導(dǎo)致的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病, 具有復(fù)雜的非線性特征. 因此癲癇的發(fā)作具有復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)特性, 而涌現(xiàn)屬性是復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的重要特征之一. 實際上, 大腦通常以有序方式產(chǎn)生微電脈沖, 但在癲癇等神經(jīng)疾病發(fā)作時腦電節(jié)律會失衡, 正常電模式被突然和同步的電能爆發(fā)所破壞, 具有顯著的涌現(xiàn)行為特征. 但如何建模和分析癲癇的涌現(xiàn)動力學(xué)模型, 需要理論和方法上的創(chuàng)新, 也因此可以成為探究癲癇發(fā)生發(fā)展的時空動態(tài)演化的動力學(xué)機理的重要途徑之一.

(3) 基于皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦環(huán)路和海馬環(huán)路的時空靶點優(yōu)化選擇

深腦刺激治療不同難治性癲癇的最佳靶點和最優(yōu)參數(shù)仍需進(jìn)一步探索和確認(rèn), 以及刺激阻滯癲癇發(fā)展的機制仍缺乏合理解釋. 特別是癲癇發(fā)作階段的病態(tài)信息演化特性在不同研究對象之間存在很大差異, 目前尚未有通用方法來實現(xiàn)對所有癲癇患者的高性能發(fā)作預(yù)測和神經(jīng)調(diào)控,所以癲癇發(fā)作機理和控制策略研究仍然是具有挑戰(zhàn)性的基本科學(xué)問題和前沿交叉科學(xué)問題. 基于皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦環(huán)路和海馬環(huán)路的涌現(xiàn)機理, 發(fā)展臨床多位點靶點動態(tài)識別與刺激模式自主調(diào)節(jié)的神經(jīng)預(yù)見調(diào)控解決方案, 可以成為一個新的研究思路和框架.

致 謝 國家自然科學(xué)基金資助 (11932003, 12072021, 12102014, 11972115).