張顏萍，游 勇，王振華，趙建強(qiáng)，尹俊青，袁偉成

(1.成都大學(xué) 高等研究院，四川 成都 610106； 2.成都大學(xué) 藥學(xué)院，四川 成都 610106)

0 引 言

立體選擇性構(gòu)建手性雜環(huán)化合物是現(xiàn)代有機(jī)合成的重要研究方向，同時(shí)，手性單環(huán)和多環(huán)體系在天然產(chǎn)物和藥物中的重要作用也推動(dòng)了該領(lǐng)域的發(fā)展[1-5].噁唑烷-2-(硫)酮[6-14]、咪唑烷-2-(硫)酮[15-16]與吡咯烷-2-(硫)酮[17-21]衍生物是有機(jī)合成和藥物化學(xué)中的重要結(jié)構(gòu)單元.其中，具有光學(xué)活性的噁唑烷-2-(硫)酮衍生物可用于生物活性和藥物活性的化合物及天然產(chǎn)物的全合成.與環(huán)硫代氨基甲酸酯相比，噁唑烷-2-(硫)酮衍生物可以很容易地轉(zhuǎn)化為β-羥基α-氨基化合物[6-11].近年來(lái)，α-異硫氰酸酯類化合物參與的不對(duì)稱[3+2]環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建噁唑烷-2-(硫)酮、咪唑烷-2-(硫)酮與吡咯烷-2-(硫)酮等衍生物受到化學(xué)工作者的廣泛關(guān)注.目前報(bào)道的α-異硫氰酸酯類化合物主要有α-異硫氰酸酯酯、α-異硫酸酯酰胺與α-異硫氰酸酯磷酸酯3種類型.其中，本課題組首次報(bào)道了3-異硫氰酸酯氧化吲哚的合成及其參與的不對(duì)稱反應(yīng)[22].通過(guò)3-異硫氰酸酯氧化吲哚參與的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，可以高效構(gòu)建一系列含有噁唑烷-2-(硫)酮、咪唑烷-2-(硫)酮與吡咯烷-2-(硫)酮結(jié)構(gòu)的螺環(huán)氧化吲哚骨架，該類骨架是許多具有生物活性和藥理活性的化合物的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元(見(jiàn)圖1).本文總結(jié)了本課題組在有機(jī)小分子催化和金屬催化3-異硫氰酸酯氧化吲哚參與的Aldol/cyclization反應(yīng)、Mannich/cyclization反應(yīng)、Michael/cyclization反應(yīng)、不對(duì)稱去芳構(gòu)化[3+2]環(huán)化反應(yīng)與[3+3]環(huán)化反應(yīng)方面的研究工作.

圖1 具有生物活性的螺環(huán)氧化吲哚骨架結(jié)構(gòu)化合物

1 Aldol/cyclization反應(yīng)

3-異硫氰酸酯氧化吲哚與醛、酮的Aldol/cyclization反應(yīng)是構(gòu)建噁唑烷-2-硫酮結(jié)構(gòu)單元的高效方法之一[23-26]，并且，由于螺環(huán)氧化吲哚結(jié)構(gòu)單元廣泛存在于臨床藥物和天然生物堿中，因此，噁唑烷-2-硫酮螺氧化吲哚衍生物成為有機(jī)合成和藥物化學(xué)研究者重點(diǎn)關(guān)注的化合物.

2011年，本課題組首次設(shè)計(jì)并合成了一類新型的α-異硫氰酸酯酰胺，即3-異硫氰酸酯氧化吲哚1.并報(bào)道了在1,2-二苯基乙二胺衍生的手性雙功能催化劑3的作用下，3-異硫氰酸酯氧化吲哚1與酮2的不對(duì)稱Aldol/cyclization反應(yīng)，以高達(dá)95%的收率，95∶5的非對(duì)映選擇性(dr值)和98%的對(duì)映選擇性(ee值)構(gòu)建了一系列噁唑烷-2-硫酮螺氧化吲哚化合物4，這是首例3-異硫氰酸酯氧化吲哚參與不對(duì)稱反應(yīng)得到螺環(huán)氧化吲哚的報(bào)道(見(jiàn)圖2)[22].通過(guò)這一方法可以有效合成一系列復(fù)雜結(jié)構(gòu)的螺環(huán)氧化吲哚衍生物.該反應(yīng)對(duì)各類底物具有良好的普適性，采用不同取代的苯乙酮、β-萘乙酮與環(huán)己酮，反應(yīng)均可順利進(jìn)行.3-異硫氰酸酯氧化吲哚苯環(huán)上取代基的電子性質(zhì)對(duì)反應(yīng)的活性和立體選擇性的影響不大(4d-4e),將3-異硫氰酸酯氧化吲哚的N-Me替換成N-Bn時(shí)，仍以92%的收率，90∶10的dr值和90%的ee值得到了目標(biāo)化合物.

圖2 3-異硫氰酸酯氧化吲哚與酮的不對(duì)稱Aldol/cyclization反應(yīng)

受到這一工作的啟發(fā)，2013年，課題組又報(bào)道了3-異硫氰酸酯氧化吲哚1與醛5的不對(duì)稱Aldol/cyclization反應(yīng)，在1,2-二苯基乙二胺-硫脲3的催化作用下，以高達(dá)95%的收率，98∶2的dr值和89%的ee值得到一系列含有相鄰季碳-叔碳手性中心的噁唑烷-2-硫酮螺氧化吲哚衍生物6(見(jiàn)圖3)[27].在考察底物普適性時(shí)發(fā)現(xiàn)，帶有不同取代基的3-異硫氰酸酯氧化吲哚大多數(shù)具有較高的反應(yīng)活性，與醛反應(yīng)1 min就可結(jié)束.

圖3 3-異硫氰酸酯氧化吲哚與醛的不對(duì)稱Aldol/cyclization反應(yīng)

該課題組同時(shí)提出了反應(yīng)可能的過(guò)渡態(tài).1,2-二苯基乙二胺-硫脲3的叔胺部分奪取3-異硫氰酸酯氧化吲哚3位的質(zhì)子，并與其烯醇互變異構(gòu)體形成分子內(nèi)的氫鍵；與此同時(shí)，催化劑硫脲部分的雙N-H鍵通過(guò)與醛的羰基氧形成雙氫鍵來(lái)活化醛.在此過(guò)渡態(tài)下，活化的3-異硫氰酸酯氧化吲哚更易進(jìn)攻醛發(fā)生Aldol反應(yīng);接著，氧負(fù)離子進(jìn)攻3-異硫氰酸酯氧化吲哚NCS基團(tuán)中的碳原子而發(fā)生分子內(nèi)的環(huán)化反應(yīng)，最終生成螺環(huán)氧化吲哚產(chǎn)物(見(jiàn)圖4).這一過(guò)渡態(tài)充分體現(xiàn)了1,2-二苯基乙二胺-硫脲作為手性催化劑在活化親核試劑和親電試劑的雙功能特性.

圖4 3-異硫氰酸酯氧化吲哚與醛反應(yīng)的可能過(guò)渡態(tài)

2012年，課題組報(bào)道了3-異硫氰酸酯氧化吲哚1與靛紅7的Aldol/cyclization反應(yīng)，以1 mol%的三乙胺為催化劑，能以高達(dá)97%的收率和99∶1的dr值得到一系列螺環(huán)氧化吲哚的衍生物8(見(jiàn)圖5)[28].

圖5 3-異硫氰酸酯氧化吲哚與靛紅的Aldol/cyclization反應(yīng)

2 Mannich/cyclization反應(yīng)

α-異硫氰酸酯類化合物與亞胺的Mannich/cyclization串聯(lián)反應(yīng)是構(gòu)建咪唑烷-2-硫酮衍生物的高效方法之一.基于叔胺-硫脲催化的3-異硫氰酸酯氧化吲哚在不對(duì)稱Aldol/cyclization反應(yīng)中取得顯著成功的例子，2012年，課題組報(bào)道了3-異硫氰酸酯氧化吲哚1與靛紅亞胺9的Mannich/cyclization反應(yīng)，以1 mol%的三乙胺為催化劑，能以高達(dá)97%的收率和99∶1的dr值得到一系列螺環(huán)氧化吲哚的衍生物10(見(jiàn)圖6)[28].此反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物具有雙螺環(huán)氧化吲哚的骨架結(jié)構(gòu).此外，該非對(duì)映體產(chǎn)物可以很容易通過(guò)柱層析分離.

圖6 3-異硫氰酸酯氧化吲哚與靛紅亞胺的串聯(lián)反應(yīng)

2015年，課題組報(bào)道了以商業(yè)化的奎寧12為催化劑，3-異硫氰酸酯氧化吲哚與對(duì)甲苯磺?；?Ts)保護(hù)的醛亞胺11發(fā)生不對(duì)稱Mannich/cyclization反應(yīng)，以高達(dá)99%的收率，大于99∶1的dr值和97%的ee值構(gòu)建一系列咪唑烷-2-硫酮螺氧化吲哚衍生物13(見(jiàn)圖7)[29].另外，該催化體系對(duì)其他類型的亞胺也具有良好的底物普適性，例如，N-PMP醛亞胺、N-二苯基膦?；﹣啺放cN-Boc靛紅亞胺均可與3-異硫氰酸酯氧化吲哚1反應(yīng)得到目標(biāo)分子.

圖7 3-異硫氰酸酯氧化吲哚與醛亞胺的不對(duì)稱Mannich/cyclization反應(yīng)

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，并結(jié)合有關(guān)α-異硫氰酸酯類化合物與醛亞胺的文獻(xiàn)報(bào)道，課題組對(duì)該反應(yīng)提出了可能的過(guò)渡態(tài).奎寧C9-OH與Ts保護(hù)的亞胺形成氫鍵，奎寧的三級(jí)胺部分奪取3-異硫氰酸酯氧化吲哚3位碳原子上的質(zhì)子，使其烯醇異構(gòu)化，烯醇化的3-異硫氰酸酯氧化吲哚3位的Si面進(jìn)攻亞胺的Si面；隨后，氮負(fù)離子進(jìn)攻3-異硫氰酸酯氧化吲哚中NCS基團(tuán)的碳原子，進(jìn)而得到螺環(huán)氧化吲哚產(chǎn)物13(見(jiàn)圖8).

圖8 3-異硫氰酸酯氧化吲哚與醛亞胺可能的反應(yīng)過(guò)渡態(tài)

2019年，課題組報(bào)道了3-異硫氰酸酯氧化吲哚1與1,3,5-三嗪14的不對(duì)稱Mannich/cyclization反應(yīng).在奎寧-硫脲15的催化下，1,3,5-三取代的六氫三嗪14原位生成甲醛亞胺14’，與3-異硫氰酸酯氧化吲哚1發(fā)生不對(duì)稱的Mannich/cyclization反應(yīng)，以高達(dá)99%的收率和93%的ee值得到咪唑烷-2-硫酮螺氧化吲哚的衍生物16(見(jiàn)圖9)[30].這是首次報(bào)道有機(jī)小分子催化三嗪參與不對(duì)稱反應(yīng)的例子.

Cd在貴州9個(gè)地區(qū)農(nóng)業(yè)土壤中的吸附呈先快速吸附，然后慢速吸附再到平衡吸附的趨勢(shì)，其動(dòng)力學(xué)過(guò)程可用偽二級(jí)動(dòng)力學(xué)模型較好地描述。其吸附數(shù)據(jù)可用Freundlich模型較好地?cái)M合。在低濃度區(qū)，呈線性增加趨勢(shì)，隨著液相中Cd濃度的增加，土壤對(duì)Cd的吸附量增大，Cd在土壤中的吸附-解吸過(guò)程存在滯后效應(yīng)。

圖9 3-異硫氰酸酯氧化吲哚與三嗪的不對(duì)稱Mannich/cyclization反應(yīng)

此外，課題組提出了一個(gè)合理的反應(yīng)路徑.1,3,5-三取代的三嗪14原位生成甲醛亞胺，環(huán)己二胺-硫脲催化劑的雙N-H鍵與醛亞胺形成氫鍵，進(jìn)而活化底物；同時(shí)，催化劑的三級(jí)胺部分奪取3-異硫氰酸酯氧化吲哚碳3位的質(zhì)子，使其親核性增強(qiáng)；在手性催化劑的立體控制下，3-異硫氰酸酯氧化吲哚活化的碳3位進(jìn)攻醛亞胺的Re面;緊接著，氮負(fù)離子進(jìn)攻3-異硫氰酸酯氧化吲哚的NCS基團(tuán)發(fā)生分子內(nèi)的環(huán)化反應(yīng)，得到R構(gòu)型的咪唑烷-2-硫酮螺氧化吲哚化合物(見(jiàn)圖10).

圖10 3-異硫氰酸酯氧化吲哚與1,3，5-三嗪反應(yīng)可能的活化模式

2020年，課題組又報(bào)道了有機(jī)小分子催化的3-異硫氰酸酯氧化吲哚1與環(huán)酮亞胺17和磺酰亞胺20的不對(duì)稱Mannich/cyclization反應(yīng)，能以高達(dá)99%的收率，大于20∶1的dr值和89%的ee值得到一系列手性螺環(huán)氧化吲哚衍生物19和22(見(jiàn)圖11)[31].該報(bào)道是3-異硫氰酸酯氧化吲哚與環(huán)酮亞胺反應(yīng)構(gòu)建含有復(fù)雜多環(huán)體系的螺氧化吲哚類化合物的第一個(gè)例子.

圖11 3-異硫氰酸酯氧化吲哚與環(huán)酮亞胺的不對(duì)稱Mannich/cyclization反應(yīng)

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果和3-異硫氰酸酯氧化吲哚與亞胺反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道，課題組提出了可能的反應(yīng)過(guò)渡態(tài).催化劑硫脲部分的雙N-H鍵通過(guò)與環(huán)酮亞胺形成雙氫鍵來(lái)活化環(huán)酮亞胺底物；同時(shí)，催化劑的叔胺部分奪取3-異硫氰酸酯氧化吲哚碳3位的質(zhì)子，進(jìn)而增加其親核性.在環(huán)己二胺骨架提供的手性環(huán)境下，失去質(zhì)子的3-異硫氰酸酯氧化吲哚烯醇互變異構(gòu)體3位的Si面進(jìn)攻親核試劑環(huán)酮亞胺的Si面；隨后，氮負(fù)離子進(jìn)攻3-異硫氰酸酯氧化吲哚NCS基團(tuán)的碳原子，得到螺環(huán)氧化吲哚的化合物(見(jiàn)圖12).

圖12 3-異硫氰酸酯氧化吲哚與環(huán)酮亞胺可能的反應(yīng)過(guò)渡態(tài)

3 Michael/cyclization反應(yīng)

3.1 有機(jī)小分子催化的Michael/cyclization反應(yīng)

2013年，課題組報(bào)道了奎寧衍生的硫代氨基甲酸酯24催化3-異硫氰酸酯氧化吲哚1與烯基吖內(nèi)酯23及3-烯基氧化吲哚26的不對(duì)稱Michael/cyclization反應(yīng)，能夠以高達(dá)99%的收率，大于99∶1的dr值和大于99%的ee值得到3個(gè)連續(xù)手性中心的吡咯烷-2-硫酮螺氧化吲哚衍生物25和27(見(jiàn)圖13)[32].

圖13 3-異硫氰酸酯氧化吲哚參與的不對(duì)稱Michael/cyclization反應(yīng)

為了進(jìn)一步說(shuō)明3-異硫氰酸酯氧化吲哚在合成結(jié)構(gòu)復(fù)雜的螺環(huán)氧化吲哚化合物方面的通用性，2013年，課題組報(bào)道了商業(yè)化的奎寧12催化3-異硫氰酸酯氧化吲哚1與3-甲基-4-硝基-5-烯基異惡唑28之間的Michael/cyclization反應(yīng).在溫和的反應(yīng)條件下，能以高達(dá)97%的收率，大于99∶1的dr值和98%的ee值得到吡咯烷-2-硫酮螺氧化吲哚化合物29(見(jiàn)圖14)[33].通過(guò)克級(jí)反應(yīng)與產(chǎn)物的衍生化實(shí)驗(yàn)證實(shí)了該方法的潛在應(yīng)用價(jià)值.

圖14 3-異硫氰酸酯氧化吲哚與3-甲基-4-硝基-5-烯基異惡唑的不對(duì)稱反應(yīng)

基于課題組利用有機(jī)小分子催化劑催化3-異硫氰酸酯氧化吲哚參與的Michael/cyclization反應(yīng)構(gòu)建吡咯烷-2-硫酮螺氧化吲哚化合物取得的顯著成就，2014年，課題組又報(bào)道了3-異硫氰酸酯氧化吲哚1與不飽和吡唑啉酮30及不飽和異惡唑啉酮32的Michael/cyclization反應(yīng)，仍然以商業(yè)化的奎寧12為催化劑，能夠以高收率和良好的立體選擇性得到吡咯烷-2-硫酮螺氧化吲哚衍生物31和33(見(jiàn)圖15)[34].

圖15 3-異硫氰酸酯氧化吲哚參與的不對(duì)稱Michael/cyclization反應(yīng)

此外，課題組提出了可能的活化模式.奎寧的三級(jí)胺部分奪取3-異硫氰酸酯氧化吲哚3位上的質(zhì)子，同時(shí)，奎寧C9-OH部分通過(guò)氫鍵作用活化不飽和吡唑啉酮與不飽和異惡唑啉酮.第一步，3-異硫氰酸酯氧化吲哚失去質(zhì)子后互變的異構(gòu)體3位碳負(fù)離子進(jìn)攻不飽和吡唑啉酮與不飽和異惡唑啉酮的β位；緊接著，不飽和吡唑啉酮與不飽和異惡唑啉酮的α位進(jìn)攻3-異硫氰酸酯氧化吲哚NCS基團(tuán)的碳原子，進(jìn)而得到螺環(huán)氧化吲哚產(chǎn)物(見(jiàn)圖16).

圖16 3-異硫氰酸酯氧化吲哚與不飽和吡唑啉酮及不飽和異惡唑啉酮反應(yīng)可能的催化模式

2019年，課題組報(bào)道了手性雙功能硫脲催化劑35催化3-異硫氰酸酯氧化吲哚1與β,γ-不飽和α-酮酯34的不對(duì)稱Michael/cyclization反應(yīng)，能夠以高達(dá)99%的收率，大于99∶1的dr值和大于99%的ee值得到一系列吡咯烷-2-硫酮螺氧化吲哚衍生物36(見(jiàn)圖17)[35].值得注意的是，在生物活性的初步評(píng)估中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物螺環(huán)氧化吲哚36a和36b具有顯著的抗炎活性.

圖17 3-異硫氰酸酯氧化吲哚與β,γ-不飽和α-酮酯的不對(duì)稱Michael/cyclization反應(yīng)

圖18 3-異硫氰酸酯氧化吲哚與β,γ-不飽和α-酮酯可能的反應(yīng)催化模式

2019年，課題組報(bào)道了以商業(yè)化的奎寧12催化3-異硫氰酸酯氧化吲哚1與3-甲基-4-硝基-5-吲哚烯基異惡唑37的不對(duì)稱Michael/cyclization串聯(lián)反應(yīng)，能夠以高達(dá)95%的收率，大于20∶1的dr值和96%的ee值得到3個(gè)手性中心相鄰的雙螺環(huán)氧化吲哚化合物38.該報(bào)道不同于之前報(bào)道的3-甲基-4-硝基-5-吲哚烯基異惡唑的α-區(qū)域選擇性的不對(duì)稱[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，它是首例β-區(qū)域選擇性的不對(duì)稱[3+2]環(huán)加成反應(yīng)(見(jiàn)圖19)[36].

圖19 3-異硫氰酸酯氧化吲哚與3-甲基-4-硝基-5-吲哚烯基異惡唑的Michael/cyclization反應(yīng)

課題組還提出了可能的活化模式.奎寧的叔胺部分作為堿奪取3-異硫氰酸酯氧化吲哚3位的質(zhì)子，烯醇互變的異構(gòu)體2位羥基與叔胺形成氫鍵，奎寧C9-OH與3-甲基-4-硝基-5-吲哚烯基異惡唑的硝基形成氫鍵，進(jìn)而活化底物.3-異硫氰酸酯氧化吲哚失去質(zhì)子后互變的異構(gòu)體3位的碳負(fù)離子進(jìn)攻親電試劑3-甲基-4-硝基-5-吲哚烯基異惡唑的β位；隨后，親電試劑的α位進(jìn)攻3-異硫氰酸酯氧化吲哚NCS基團(tuán)的碳原子，最終得到雙螺環(huán)氧化吲哚產(chǎn)物(見(jiàn)圖20).

圖20 3-異硫氰酸酯氧化吲哚與3-甲基-4-硝基-5-吲哚烯基異惡唑反應(yīng)可能的活化模式

3.2 無(wú)催化劑的Michael/cyclization反應(yīng)

2018年，課題組報(bào)道了在沒(méi)有催化劑條件下，3-異硫氰酸酯氧化吲哚1與香豆素類化合物39和41的Michael/cyclization反應(yīng)，能夠以高達(dá)92%的收率和大于20∶1的dr值得到3個(gè)手性中心相鄰且含有3個(gè)生物活性基團(tuán)的化合物40和42(見(jiàn)圖21)[37].值得注意的是，采用羧基活化-脫羧的策略促進(jìn)化學(xué)惰性的香豆素類化合物39和41參與Michael/cyclization反應(yīng)是非常有效的.此外，該方法可用于擴(kuò)展生物活性分子的種類及數(shù)量，為藥物篩選提供新的候選分子.

圖21 3-異硫氰酸酯氧化吲哚與香豆素類化合物的Michael/cyclization反應(yīng)

4 不對(duì)稱去芳構(gòu)化[3+2]環(huán)化反應(yīng)

2015年，課題組報(bào)道了奎寧衍生的硫代氨基甲酸酯24催化的3-異硫氰酸酯氧化吲哚1與3-硝基吲哚43的不對(duì)稱去芳構(gòu)化[3+2]環(huán)化反應(yīng)，以高收率和優(yōu)秀的立體選擇性得到3個(gè)手性中心相鄰的手性吲哚啉并吡咯烷2-硫酮螺環(huán)氧化吲哚的衍生物44(見(jiàn)圖22)[38].但是，反應(yīng)體系對(duì)于R2為Et、Bn和Ph的3-異硫氰酸酯氧化吲哚及R2為Ms、Ns、Cbz、Ac和Boc的3-硝基吲哚等底物的適用性不佳，反應(yīng)的立體選擇性差.另外，為了進(jìn)一步擴(kuò)大這一方法的應(yīng)用潛力，對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了衍生化實(shí)驗(yàn)，產(chǎn)物可轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)多樣的螺環(huán)氧化吲哚產(chǎn)物(見(jiàn)圖23).更重要的是，這是有機(jī)小分子催化3-硝基吲哚參與的不對(duì)稱去芳構(gòu)化環(huán)化反應(yīng)的首例報(bào)道.

a) MeI,K2CO3,acetone,0 oC,12 h;b) BnBr,K2CO3,acetone,0 ℃,12 h;c) H2O2,HCOOH,CH2Cl2,0 ℃ to room temperature,12 h;d) Zn,TMSCl,EtOH,reflux,4 h;e) AcOH,H2SO4,100 ℃,3 h;f) NaBH4,NiCl2,MeOH,24 h圖22 3-異硫氰酸酯氧化吲哚與3-硝基吲哚的不對(duì)稱去芳構(gòu)化[3+2]環(huán)化反應(yīng)

圖23 多環(huán)螺環(huán)氧化吲哚的衍生實(shí)驗(yàn)

鑒于有機(jī)小分子催化的3-異硫氰酸酯氧化吲哚與3-硝基吲哚的不對(duì)稱去芳構(gòu)化[3+2]環(huán)化反應(yīng)在R2為Et、Bn和Ph的3-異硫氰酸酯氧化吲哚及R2為Ms、Ns、Cbz、Ac和Boc的3-硝基吲哚等底物中的適用性不佳，同年，課題組又發(fā)展了金屬催化3-異硫氰酸酯氧化吲哚1與3-硝基吲哚43的不對(duì)稱[3+2]環(huán)化反應(yīng).以Zn(OTf)2與二苯胺連接的雙惡唑啉配體L1的絡(luò)合物為催化劑，該反應(yīng)順利進(jìn)行，以幾乎定量的收率和優(yōu)秀的立體選擇性得到一系列螺環(huán)氧化吲哚類衍生物44(見(jiàn)圖24和表1)[39].值得關(guān)注的是，該課題的金屬催化策略在非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性方面明顯優(yōu)于先前報(bào)道的有機(jī)小分子催化的方法.該催化體系彌補(bǔ)了有機(jī)小分子催化體系在立體選擇性方面的不足之處.

圖24 金屬催化與小分子催化3-異硫氰酸酯氧化吲哚與3-硝基吲哚的不對(duì)稱去芳構(gòu)化[3+2]環(huán)化反應(yīng)

表1 金屬催化與小分子催化3-異硫氰酸酯氧化吲哚與3-硝基吲哚的不對(duì)稱去芳構(gòu)化[3+2]環(huán)化反應(yīng)的對(duì)比表

續(xù)表1

此外，課題組還提出了一個(gè)可能的活化模式.Zn(Ⅱ)作為路易斯酸活化3-硝基吲哚，同時(shí)，配體的N-H基團(tuán)作為路易斯堿活化3-異硫氰酸酯氧化吲哚.首先，3-異硫氰酸酯氧化吲哚3位的Si面進(jìn)攻3-硝基吲哚2位的Re面；隨后，3-硝基吲哚3位的碳負(fù)離子進(jìn)攻NCS基團(tuán)的碳原子而發(fā)生分子內(nèi)的環(huán)化反應(yīng)，進(jìn)而得到3個(gè)手性中心相鄰的多環(huán)螺氧化吲哚的產(chǎn)物44(見(jiàn)圖25).

圖25 金屬Zn催化3-異硫氰酸酯氧化吲哚與3-硝基吲哚[3+2]環(huán)化反應(yīng)可能的催化模式

2017年，課題組報(bào)道了以Zn(OTf)2與雙惡唑啉配體L2組成的絡(luò)合物為催化劑催化3-異硫氰酸酯氧化吲哚1與3-硝基苯并噻吩45及3-硝基吡啶并噻吩46的不對(duì)稱去芳構(gòu)化[3+2]環(huán)化反應(yīng)，以幾乎定量的收率和優(yōu)秀的對(duì)映選擇性得到一系列結(jié)構(gòu)多樣的且3個(gè)手性中心相鄰的螺環(huán)氧化吲哚化合物47和48(見(jiàn)圖26)[40].

圖26 3-異硫氰酸酯氧化吲哚與3-硝基苯并噻吩及3-硝基吡啶并噻吩的不對(duì)稱去芳構(gòu)化[3+2]環(huán)化反應(yīng)

課題組同樣提出了可能的催化模式，該催化體系為雙活化模式.Zn(OTf)2與雙惡唑啉配體L2組成的絡(luò)合物催化劑作為路易斯酸與硝基配位，以活化3-硝基苯并噻吩；催化劑的N-H基團(tuán)作為路易斯堿活化3-異硫氰酸酯氧化吲哚.3-異硫氰酸酯氧化吲哚3位的Si面進(jìn)攻3-硝基苯并噻吩2位的Re面；隨后，3-硝基苯并噻吩的3位的碳負(fù)離子進(jìn)攻NCS基團(tuán)的碳原子而發(fā)生分子內(nèi)的環(huán)化反應(yīng)，得到一系列目標(biāo)產(chǎn)物(見(jiàn)圖27).

圖27 3-異硫氰酸酯氧化吲哚與3-硝基苯并噻吩反應(yīng)可能的催化模式

基于這一工作的啟發(fā)，課題組對(duì)金屬Zn催化的不對(duì)稱去芳構(gòu)化反應(yīng)進(jìn)行了更加深入的研究.2018年，課題組報(bào)道了金屬Zn(OTf)2與雙惡唑啉配體L2組成的絡(luò)合物為催化劑，催化3-異硫氰酸酯氧化吲哚1與2-硝基苯并呋喃49的不對(duì)稱去芳構(gòu)化[3+2]環(huán)化反應(yīng)，以93%～98%的收率 ,大于或等于99∶1的dr值和大于或等于99%的ee值得到結(jié)構(gòu)多樣的含有2,3-二氫苯并呋喃結(jié)構(gòu)單元且有3個(gè)相鄰手性中心的螺環(huán)氧化吲哚衍生物50(見(jiàn)圖28)[41].

圖28 3-異硫氰酸酯氧化吲哚與2-硝基苯并呋喃的不對(duì)稱去芳構(gòu)化[3+2]環(huán)化反應(yīng)

課題組同樣提出了可能的催化模式.Zn(OTf)2/雙惡唑啉L2組成的絡(luò)合物為催化劑，Zn(II) 與2-硝基苯并呋喃49的硝基配位以活化底物，同時(shí)，雙(惡唑啉)配體的N-H基團(tuán)作為路易斯堿活化3-異硫氰酸酯氧化吲哚.在Zn(OTf)2/雙惡唑啉配合物催化劑的雙活化模式下，3-異硫氰酸酯氧化吲哚3位的Re面進(jìn)攻2-硝基苯并呋喃3位的Re面；隨后，2-硝基苯并呋喃2位的碳負(fù)離子進(jìn)攻NCS基團(tuán)的碳原子而發(fā)生分子內(nèi)的環(huán)化反應(yīng)，得到高收率和高立體選擇性的目標(biāo)產(chǎn)物(見(jiàn)圖29).

圖29 3-異硫氰酸酯氧化吲哚與2-硝基苯并呋喃反應(yīng)可能的催化模式

同年，課題組又報(bào)道了以金屬Zn(OTf)2與雙惡唑啉配體L2的絡(luò)合物為催化劑，3-異硫氰酸酯氧化吲哚1與2-硝基吲哚51及2-硝基苯并噻吩53的不對(duì)稱去芳構(gòu)化環(huán)化反應(yīng)，以幾乎定量的收率和優(yōu)秀的立體選擇性得到結(jié)構(gòu)多樣且3個(gè)手性中心相鄰的螺環(huán)氧化吲哚化合物52和54(見(jiàn)圖30)[42]

同樣，課題組提出了可能的催化模式.首先，Zn(OTf)2/雙惡唑啉絡(luò)合物的Zn(II)活化2-硝基吲哚或2-硝基苯并噻吩；同時(shí)，二苯胺連接的雙(惡唑啉)配體的N-H基團(tuán)作為路易斯堿活化3-異硫氰酸酯氧化吲哚.在Zn(OTf)2/雙惡唑啉絡(luò)合物催化劑的雙活化模式下，3-異硫氰酸酯氧化吲哚3位的Re面進(jìn)攻2-硝基吲哚或2-硝基苯并噻吩3位的Re面；隨后，2-硝基吲哚或2-硝基苯并噻吩2位的碳負(fù)離子進(jìn)攻NCS基團(tuán)的碳原子而發(fā)生分子內(nèi)的環(huán)化反應(yīng)，形成一系列螺環(huán)氧化吲哚化合物(見(jiàn)圖31).

圖31 金屬催化3-異硫氰酸酯氧化吲哚與2-硝基吲哚及2-硝基苯并噻吩反應(yīng)可能的活化模式

2021年，課題組報(bào)道了有機(jī)小分子催化的3-異硫氰酸酯氧化吲哚1與缺電子苯并雜環(huán)49和53的不對(duì)稱去芳構(gòu)化[3+2]環(huán)化反應(yīng).以辛可尼丁-(L)苯丙氨酸-硫脲雙功能三氫鍵催化劑55催化反應(yīng)，能以高達(dá)99%的收率，94∶6的dr值和97%的ee值得到結(jié)構(gòu)多樣的含有3個(gè)手性中心相鄰的螺環(huán)氧化吲哚衍生物50′和54′(見(jiàn)圖32與圖33)[43].以辛可尼丁-芳酰胺56催化3-異硫氰酸酯氧化吲哚與2-硝基吲哚51的反應(yīng)時(shí)，以高收率和良好的立體選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物52′(見(jiàn)圖34)[43].與課題組先前過(guò)渡金屬催化的研究相比，有機(jī)小分子催化的3-異硫氰酸酯氧化吲哚1與2-硝基苯并呋喃及2-硝基苯并噻吩反應(yīng)得到了非對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)物50′和54′，與2-硝基吲哚的反應(yīng)中獲得了對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)物52′.

圖32 有機(jī)小分子催化的3-異硫氰酸酯氧化吲哚與2-硝基苯并呋喃的不對(duì)稱去芳構(gòu)化[3+2]環(huán)化反應(yīng)

圖34 有機(jī)小分子催化的3-異硫氰酸酯氧化吲哚與2-硝基吲哚的不對(duì)稱去芳構(gòu)化[3+2]環(huán)化反應(yīng)

課題組還提出了一種可能的活化模式，解釋了3-異硫氰酸酯氧化吲哚與2-硝基苯并呋喃及2-硝基苯并噻吩之間的不對(duì)稱去芳構(gòu)化環(huán)化反應(yīng)的立體控制.催化劑的3個(gè)N-H鍵與2-硝基苯并呋喃或2-硝基苯并噻吩的硝基形成氫鍵，進(jìn)而被活化和定向；同時(shí)，催化劑的叔胺部分活化和定向3-異硫氰酸酯氧化吲哚.在雙活化的催化模式下，3-異硫氰酸酯氧化吲哚C3位的Re面進(jìn)攻2-硝基苯并呋喃與2-硝基苯并噻吩C3位的Si面，接著進(jìn)行分子內(nèi)的環(huán)化反應(yīng)得到(C1R、C2R和C3S)構(gòu)型的目標(biāo)產(chǎn)物(見(jiàn)圖35).

圖33 有機(jī)小分子催化的3-異硫氰酸酯氧化吲哚與2-硝基苯并噻吩的不對(duì)稱去芳構(gòu)化[3+2]環(huán)化反應(yīng)

圖35 3-異硫氰酸酯氧化吲哚與2-硝基吲哚可能的反應(yīng)過(guò)渡態(tài)

5 [3+3]環(huán)化反應(yīng)

2016年，課題組報(bào)道了對(duì)甲苯磺酸介導(dǎo)的3-異硫氰酸酯氧化吲哚1與3-吲哚基甲醇57的[3+3]環(huán)化反應(yīng)，能夠以高達(dá)99%的收率和大于20∶1的dr值得到一系列螺環(huán)氧化吲哚的化合物58(見(jiàn)圖36)[44].此外，提出了可能的催化模式.首先，3-吲哚基甲醇與Br?nsted酸反應(yīng)，生成水合陽(yáng)離子化合物A，脫水后得到中間體B；與此同時(shí)，3-異硫氰酸酯氧化吲哚3位失去質(zhì)子后得到烯醇互變的異構(gòu)體C;接著，C進(jìn)攻中間體B得到中間體D；最后，吲哚環(huán)上2位的碳負(fù)離子進(jìn)攻NCS的碳原子得到目標(biāo)產(chǎn)物(見(jiàn)圖37).

圖36 3-吲哚基甲醇與3-異硫氰酸酯氧化吲哚的[3+3]環(huán)化反應(yīng)

圖37 3-異硫氰酸酯氧化吲哚與3-吲哚基甲醇的 [3+3]環(huán)化反應(yīng)可能的活化模式

6 結(jié) 語(yǔ)

在過(guò)去的十年中，有機(jī)小分子和金屬催化的3-異硫氰酸酯氧化吲哚參與的不對(duì)稱串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)取得了顯著的成果，為制備其他途徑難以合成的螺環(huán)氧化吲哚類化合物提供了新方法.然而，目前已發(fā)展的3-異硫氰酸酯氧化吲哚參與的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)類型仍較局限.未來(lái)，開(kāi)發(fā)基于3-異硫氰酸酯氧化吲哚的新型分子間不對(duì)稱串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)將是該領(lǐng)域發(fā)展的重要方向，其中包括新型底物的設(shè)計(jì)合成與新型催化劑體系的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā).此外，深入研究反應(yīng)機(jī)理對(duì)該領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展也至關(guān)重要.