曲玉婷，康 寧，孫 穎，高 辰，宋鳳麗，李 仝

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院腫瘤血液科，北京 100029)

急性放射性食管炎是放射治療開(kāi)始后的3個(gè)月內(nèi)，隨著放射劑量的增加導(dǎo)致食管出現(xiàn)不同程度損傷的非特異性炎癥[1]，臨床常見(jiàn)于食管癌、肺癌、乳腺癌等頸胸部惡性腫瘤患者。急性放射性食管炎主要表現(xiàn)為放射治療后出現(xiàn)吞咽噎感及吞咽疼痛，或伴胸骨后灼熱疼痛、惡心嘔吐等癥狀，嚴(yán)重者影響進(jìn)食。西醫(yī)對(duì)本病尚無(wú)確切的診療規(guī)范，臨床常選用黏膜保護(hù)劑及“三素一麻”(抗生素、激素、維生素B12、麻醉劑)等進(jìn)行對(duì)癥治療，但激素及抗菌藥物的長(zhǎng)期使用會(huì)引起菌群失調(diào)、免疫力降低、血糖升高等諸多不良反應(yīng)。中醫(yī)認(rèn)為急性放射性食管炎屬于“噎膈”范疇，基本病機(jī)為熱毒壅盛，耗氣傷津，腐肉生瘡。加味四妙勇安湯是筆者治療急性放射性食管炎的經(jīng)驗(yàn)方，本研究采用加味四妙勇安湯治療急性放射性食管炎熱毒壅盛證，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考放射性食管疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]制定：①有明確的頸、胸部放射線接觸史；②放射治療后出現(xiàn)吞咽困難、咽痛、口咽干燥、胸骨后灼熱不適、乏力等典型臨床表現(xiàn)；③輔助檢查：上消化道內(nèi)鏡檢查早期可見(jiàn)食管黏膜紅斑、充血水腫、潰瘍、脫落，隨著放射治療的繼續(xù)及劑量的增加可見(jiàn)食管壁糜爛，甚至出血。放射治療過(guò)程中，放射線使食管黏膜充血水腫、潰瘍壞死、脫落等，導(dǎo)致食管壁黏膜薄弱，內(nèi)鏡檢查易導(dǎo)致食管炎穿孔，在放射治療階段應(yīng)避免內(nèi)鏡檢查，因此本臨床研究以①②項(xiàng)作為西醫(yī)診斷依據(jù)。

1.1.2 熱毒壅盛證辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)(證候部分)》[3]及《中醫(yī)診斷學(xué)》[4]制定。主癥：①口咽干燥或口干口苦；②胸骨后燒灼不適；③小便黃，便秘；④舌紅，苔薄黃或黃，脈數(shù)。次癥：①發(fā)熱；②惡心嘔吐；③煩躁不安。出現(xiàn)吞咽困難或吞咽疼痛，加上3項(xiàng)及以上主要癥狀，伴或不伴次要癥狀，即可辨證。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)為惡性腫瘤者，放射治療前影像學(xué)證實(shí)腫瘤未侵犯或壓迫食管；②無(wú)放射治療禁忌證者，擬行頸胸部放射治療且為首次接受放射治療者，單次照射劑量為1～2 Gy/d，總照射量30～60 Gy；③出現(xiàn)1級(jí)或1級(jí)以上的急性放射性食管炎者；④中醫(yī)辨證為熱毒壅盛者；⑤可進(jìn)食普通飲食或半流質(zhì)飲食；⑥無(wú)嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器損傷者；⑦預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月；⑧卡氏功能狀態(tài)(Karnofsky performance status,KPS)評(píng)分≥60分；⑨年齡為18～80歲；⑩自愿參加并簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有反流性食管炎、慢性咽炎病史，吞咽困難等癥狀與放射治療無(wú)關(guān)者；②無(wú)法口服或吞咽試驗(yàn)藥物者；③有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者；④藥物過(guò)敏者；⑤有精神障礙性疾病或不能配合者；⑥兒童、妊娠或哺乳期婦女；⑦正在參與其他臨床試驗(yàn)者。

1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①未按照本試驗(yàn)規(guī)定用藥者；②進(jìn)入本試驗(yàn)后未實(shí)時(shí)記錄隨訪數(shù)據(jù)或病歷資料不完整者。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn) ①中途退出、失訪或死亡的患者；②違反研究方案，影響判斷臨床療效者；③病情突然惡化或機(jī)體狀況不允許繼續(xù)接受放射治療的患者；④吞咽困難、疼痛程度加重至無(wú)法服藥者。

1.6 一般資料 選取2021年6月至2021年12月北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院腫瘤血液科門(mén)診及住院收治的急性放射性食管炎熱毒壅盛證者62例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，研究期間剔除及脫落共5例，最終對(duì)照組28例，觀察組29例。對(duì)照組男15例，女13例；年齡20～85歲，平均年齡(60.21±12.60)歲；癌癥類(lèi)型：肺癌12例，乳腺癌11例，胸腺瘤5例；腫瘤分期：Ⅰ期1例，Ⅱ期10例，Ⅲ期8例，Ⅳ期9例；放射治療總劑量為30～60 Gy，平均劑量(50.89±9.03)Gy；同步放射治療、化學(xué)治療6例，未同步放射治療、化學(xué)治療22例。觀察組男15例，女14例；年齡32～75歲，平均年齡(62.07±9.78)歲；癌癥類(lèi)型：肺癌14例，乳腺癌10例，胸腺瘤4例，頸胸椎繼發(fā)癌1例；腫瘤分期：Ⅰ期1例，Ⅱ期12例，Ⅲ期9例，Ⅳ期7例；放射治療總劑量為40～60 Gy，平均劑量(51.32±7.389)Gy；同步放射治療、化學(xué)治療7例，未同步放射治療、化學(xué)治療22例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(性別：χ2=0.19，P=0.889；年齡：t=-0.622，P=0.536；癌癥類(lèi)型：χ2=0.184，P=0.912；腫瘤分期：Z=-0.574，P=0.566；放射線照射總劑量：t=-0.198，P=0.844；同步放射治療、化學(xué)治療：χ2=0.059，P=0.807)，具有可比性。本研究已通過(guò)北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院科研倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(批文編號(hào)：BZYSY-2021YJSKTPJ-05)。

2 方法

2.1 治療方法 兩組患者均予常規(guī)氯化鈉注射液100 mL聯(lián)合維生素B120.25 mg含漱，每日1次。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用康復(fù)新液(國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：Z43020995，每瓶100 mL)，每次含服10 mL，每日3次，6周為1個(gè)療程。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用加味四妙勇安湯配方顆粒(北京康仁堂藥業(yè)有限公司，每袋204 g，由生黃芪、當(dāng)歸、金銀花、玄參、炙甘草、白芍、蒲公英、升麻、姜半夏、代赭石、川牛膝、紫草組成)，每次1袋，每日2次。6周為1個(gè)療程。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 急性放射損傷放射治療腫瘤學(xué)組(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)分級(jí) 參照《中國(guó)食管癌放射治療指南(2019年版)》中的RTOG分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將急性放射性食管炎分為0～4級(jí)。0級(jí)：無(wú)癥狀；1級(jí)：輕度吞咽困難或吞咽疼痛，需用表面麻醉藥，非麻醉藥鎮(zhèn)痛或進(jìn)半流飲食；2級(jí)：中度吞咽困難或吞咽疼痛，需麻醉藥鎮(zhèn)痛或進(jìn)流質(zhì)飲食；3級(jí)：重度吞咽困難或吞咽疼痛，伴脫水或體質(zhì)量下降率>15%，需鼻胃飼或靜脈輸液補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)；4級(jí)：完全阻塞，潰瘍、穿孔或瘺道形成。

2.2.2 吞咽疼痛視覺(jué)模擬量表(visual analogue scale，VAS)評(píng)分 采用VAS評(píng)分法，對(duì)兩組患者治療前后吞咽疼痛情況進(jìn)行評(píng)分。0分：無(wú)痛；1～3分：有輕微疼痛，能忍受；4～6分：患者疼痛并影響睡眠，尚能忍受；7～10分：患者有強(qiáng)烈的疼痛，疼痛難忍，影響食欲和睡眠。

2.2.3 中醫(yī)癥狀評(píng)分 參照中醫(yī)癥狀量化分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]，按癥狀輕、中、重度分別計(jì)1、2、3分。見(jiàn)表1。

表1 中醫(yī)癥狀量化評(píng)分表

2.2.4 KPS評(píng)分 KPS評(píng)分根據(jù)患者癥狀、體征及生活自理能力來(lái)劃分，每10分為一等級(jí)：滿(mǎn)分為100分，表明患者功能狀態(tài)良好，無(wú)癥狀及體征；60分表明患者日常生活基本需他人協(xié)助；0分為死亡。評(píng)分越高，表明健康狀況越好；評(píng)分越低，表明健康狀況越差。

2.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

2.3.1 基于RTOG分級(jí)變化的臨床療效判定 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]，根據(jù)兩組患者RTOG分級(jí)變化進(jìn)行療效評(píng)定。①顯效：治療后急性放射性食管炎R(shí)TOG分級(jí)降低2級(jí)及以上；②有效：治療后急性放射性食管炎R(shí)TOG分級(jí)降低1級(jí)；③無(wú)效：治療后急性放射性食管炎R(shí)TOG分級(jí)無(wú)下降或進(jìn)一步加重。

2.3.2 基于KPS評(píng)分變化的臨床療效判定 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]，根據(jù)兩組患者KPS評(píng)分變化進(jìn)行療效評(píng)定。①提高：治療后較治療前評(píng)分升高>10分；②穩(wěn)定：治療前后評(píng)分變化絕對(duì)值不超過(guò)10分；③降低：治療后較治療前評(píng)分降低>10分。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者治療前后吞咽疼痛VAS評(píng)分、KPS評(píng)分比較 治療前兩組患者VAS評(píng)分、KPS評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療6周后，兩組患者VAS評(píng)分均較治療前顯著降低(P<0.05)，且觀察組降低程度較對(duì)照組更為顯著(P<0.05)；對(duì)照組KPS評(píng)分較治療前顯著降低(P<0.05)，而觀察組KPS評(píng)分較治療前顯著升高(P<0.05)，兩組KPS評(píng)分差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后吞咽疼痛VAS評(píng)分、KPS評(píng)分比較

3.2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較 治療前兩組患者各項(xiàng)中醫(yī)癥狀評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后對(duì)照組口干口苦評(píng)分較治療前降低(P<0.05)，胸骨后灼熱疼痛、便秘評(píng)分均較治療前升高(P<0.05)；觀察組口干口苦、胸骨后灼熱疼痛、便秘評(píng)分均較治療前降低(P<0.05)。兩組治療后口干口苦、胸骨后灼熱疼痛、惡心嘔吐、便秘評(píng)分差值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較

3.3 兩組患者臨床療效比較 兩組患者基于RTOG分級(jí)的臨床療效療效以及基于KPS評(píng)分的臨床療效比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組療效顯著優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表4、表5。

表4 基于RTOG分級(jí)的臨床療效比較

表5 基于KPS評(píng)分的臨床療效比較

4 討論

隨著放射治療技術(shù)的進(jìn)步，放射治療在“物理精準(zhǔn)”上取得長(zhǎng)足進(jìn)步[6]，但其毒性及不良反應(yīng)不可小覷。急性放射性食管炎是頸胸部惡性腫瘤放射治療后常見(jiàn)的毒性反應(yīng)之一，其主要發(fā)病機(jī)制是放射線灼傷食管黏膜，造成黏膜充血水腫、潰瘍糜爛，或一過(guò)性狹窄。多數(shù)急性放射性食管炎患者在放射治療第2～3周，常規(guī)分割劑量達(dá)18～21 Gy時(shí)出現(xiàn)吞咽困難[7]，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)脫水、營(yíng)養(yǎng)不良、電解質(zhì)紊亂，從而限制了放射治療的劑量、療效和依從性[8]。目前臨床多應(yīng)用抗生素、激素、維生素B12、麻醉劑、黏膜保護(hù)劑等對(duì)癥治療，但易產(chǎn)生免疫抑制、血糖升高等不良反應(yīng)。

中醫(yī)藥的應(yīng)用在治療急性放射性食管炎中具有較大優(yōu)勢(shì)，已成為臨床治療的一種新選擇。

中醫(yī)認(rèn)為急性放射性食管炎屬于“噎膈”范疇，基本病機(jī)為熱毒壅盛，耗氣傷津，腐肉生瘡。放射線之熱毒灼傷陰液，耗傷津液，津不上呈，口腔、食管失于濡潤(rùn)而干澀，癥見(jiàn)口咽干燥、口干口苦；不榮則痛，故出現(xiàn)吞咽疼痛、吞咽困難；熱毒損傷日久，使受損范圍增大，患者會(huì)出現(xiàn)胸骨后灼熱疼痛；患者經(jīng)放射治療后出現(xiàn)吞咽困難、咽痛等癥狀，使食欲降低，攝入減少，脾胃氣虛，胃失和降，繼而常出現(xiàn)惡心、嘔吐等不適。加味四妙勇安湯是北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院腫瘤血液科李仝教授的經(jīng)驗(yàn)方，具有清熱解毒、益氣生津的功效，主要組成為金銀花、當(dāng)歸、玄參、炙甘草、生黃芪、白芍、蒲公英、姜半夏、升麻、川牛膝、紫草、代赭石?，F(xiàn)代藥理研究[9-15]發(fā)現(xiàn)，金銀花中的綠原酸能抑制腫瘤壞死因子等炎癥遞質(zhì)；玄參中的苯丙素普具有抗炎抗菌、止痛作用；黃芪甲苷能改善細(xì)胞炎癥微環(huán)境從而抑制炎癥因子的釋放；芍藥中所含的黃酮類(lèi)、三萜皂苷類(lèi)等物質(zhì)能解痙、止痛、抗炎，有效抑制由炎癥引起的疼痛；紫草中紫草素能抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移，與抗腫瘤藥物聯(lián)用能協(xié)同增敏，防止產(chǎn)生耐藥性；川牛膝能增強(qiáng)抗氧化酶的活性，清除氧自由基，其中多糖和甾酮成分還能增強(qiáng)免疫功能；半夏生物堿等成分具有抗炎、鎮(zhèn)靜、止嘔、抗腫瘤的作用。

本研究結(jié)果顯示，加味四妙勇安湯能改善急性放射性食管炎熱毒壅盛證患者臨床癥狀，降低RTOG分級(jí)，減輕吞咽疼痛，緩解口干口苦、惡心嘔吐、胸骨后灼熱不適、便秘等癥狀，提高患者生活質(zhì)量，臨床療效優(yōu)于康復(fù)新液。