葉王宇，張忠綿，廖翊如，吉 麗，陳嘉欽，張希顏，韓 睿，王 嵐，林子力，李志紅

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700；2.北京固生堂中醫(yī)醫(yī)院，北京 100011)

胃癌是消化內(nèi)科常見的惡性腫瘤之一，對(duì)于其發(fā)病機(jī)制目前尚未闡釋清楚，現(xiàn)普遍認(rèn)為其發(fā)病與胃癌前狀態(tài)關(guān)系密切，胃黏膜癌前狀態(tài)包括了胃黏膜萎縮和腸上皮化生[1]。幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)是胃癌和胃癌前狀態(tài)重要的致病因素，Hp已被國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)歸類為Ⅰ類胃癌致癌因子。研究[2]顯示，Hp感染者發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)比正常人增加了3～6倍。既往對(duì)Hp的診斷主要依賴于13C/14C尿素呼氣試驗(yàn)、血清抗體實(shí)驗(yàn)、糞便抗原檢測(cè)以及胃鏡下快速尿素酶試驗(yàn)等檢查手段[3]；2013年，日本消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)制定《京都胃炎分類》，率先提出通過觀察內(nèi)鏡下胃黏膜的表現(xiàn)來判斷Hp感染狀態(tài)，具有較高的準(zhǔn)確性和特異性[4]。

相關(guān)研究[5-6]表明，根除Hp雖然可以在一定程度上改善胃黏膜狀態(tài)，但是對(duì)已經(jīng)發(fā)生腸上皮化生和異型增生的患者而言，根除Hp并不能從根本上消除癌變風(fēng)險(xiǎn)，部分患者在根除后仍會(huì)癌變?！毒┒嘉秆追诸悺匪岬降?，通過觀察內(nèi)鏡下除菌后胃黏膜的特異表現(xiàn)，有助于提前發(fā)現(xiàn)胃癌前疾病，評(píng)價(jià)癌變風(fēng)險(xiǎn)。

本研究依托于《京都胃炎分類》[4]，收集符合Hp既往感染狀態(tài)下胃癌前狀態(tài)患者的四診信息，運(yùn)用因子分析和聚類分析等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，探索本病的癥狀和證候特點(diǎn)，為臨床辨證本病提供客觀依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 按照《京都胃炎分類》中的方法，以內(nèi)鏡下表現(xiàn)及病理符合Hp既往感染胃癌前狀態(tài)(萎縮和腸上皮化生)的患者為研究對(duì)象，收集2020年10月至2022年6月在北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院脾胃科門診就診的205例患者的臨床資料。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 胃癌前狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)胃黏膜癌前狀態(tài)及病變的處理策略專家共識(shí)(2020)》[7]、《中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見(2017年，上海)》[8]診斷標(biāo)準(zhǔn)：胃鏡下見胃黏膜紅白相間，以白為主，皺襞變薄或消失，部分黏膜血管透見；病理活組織檢查提示腸上皮化生或伴有異型增生者。

Hp既往感染胃鏡診斷參照《京都胃炎分類》[4]、《H.pylori除菌后發(fā)現(xiàn)胃癌的內(nèi)鏡診斷》[9]標(biāo)準(zhǔn)，符合下列表現(xiàn)之一即可診斷為Hp既往感染：①白光胃鏡下表現(xiàn)符合地圖樣發(fā)紅者和(或)色調(diào)逆轉(zhuǎn)或者中間帶鮮明者；②窄帶成像技術(shù)內(nèi)鏡下胃底腺黏膜呈現(xiàn)針孔樣開口者。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會(huì)制定的《慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(2017年)》[10]、《中醫(yī)診斷學(xué)》[11]和《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[12]制定辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合胃癌前狀態(tài)的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。②年齡為18～75歲。③13C/14C尿素呼氣試驗(yàn)結(jié)果陰性或快速尿素酶試驗(yàn)結(jié)果陰性者。④符合下列Hp既往感染納入條件之一：內(nèi)鏡下表現(xiàn)符合Hp既往感染表現(xiàn)者；明確有Hp既往病史者；Hp抗體陽(yáng)性者[3]。⑤患者知情同意，自愿加入本項(xiàng)研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有重要臟器(心、肝、腎、腦、肺等)嚴(yán)重疾病；②有其他消化系統(tǒng)器質(zhì)性病變(如胃潰瘍、肝硬化)；③Hp現(xiàn)癥感染狀態(tài)下萎縮、腸上皮化生患者；④非Hp感染所致的萎縮(如飲酒、A型萎縮、膽汁反流)；⑤有精神系統(tǒng)疾病或智力、言語(yǔ)功能障礙的患者；⑥哺乳期及妊娠期婦女。

1.5 倫理審查 本研究通過北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院倫理委員會(huì)倫理審查(審查批件號(hào)：2021DZMEC-091-02)。

2 方法

2.1 資料收集 收集患者的一般資料，包括姓名、性別、年齡、學(xué)歷、身高、體質(zhì)量，以及相關(guān)病史，包括Hp感染史、家族腫瘤史、煙酒史。收集四診資料，參照《脾胃病癥狀量化標(biāo)準(zhǔn)專家共識(shí)意見》[13]制定證候調(diào)查表，進(jìn)行分級(jí)評(píng)分。

2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 遵循多因素分析原則，樣本量當(dāng)為變量數(shù)目的5～10倍以上，本研究變量共38個(gè)，樣本數(shù)目總共為205例，符合要求。將所有病例數(shù)據(jù)錄入Excel表，建立數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)四診信息采用頻數(shù)分析。使用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以38項(xiàng)中醫(yī)癥狀信息進(jìn)行因子分析提取證候要素；在因子分析的基礎(chǔ)上，使用Origin 2022系統(tǒng)聚類法進(jìn)行聚類分析，由此歸納出Hp既往感染胃癌前狀態(tài)的證候分布特點(diǎn)。

3 結(jié)果

3.1 性別和年齡 本研究納入的病例共205例，其中男102例，女103例；50歲以下病例占22.93%，大于50歲病例占77.07%。

3.2 腺體萎縮程度 205例患者慢性萎縮性胃炎程度分級(jí)：輕度慢性萎縮性胃炎患者81例(占39.51%)，中度慢性萎縮性胃炎39例(占19.02%)，重度慢性萎縮性胃炎44例(占21.46%)。

3.3 腸上皮化生情況 205例患者腸上皮化生程度分級(jí)：輕度腸上皮化生59例(占28.78%)，中度腸上皮化生66例(占32.20%)，重度腸上皮化生65例(占31.71%)。

3.4 四診信息篩選結(jié)果 對(duì)證候調(diào)查表的四診信息進(jìn)行篩選，保留出現(xiàn)頻數(shù)≥30的癥狀及舌脈共38項(xiàng)；頻率大于30%的癥狀體征分別為脈滑、舌黯紅、脈弦、脘痞脹、舌苔白、反酸、燒心、畏寒、失眠、舌苔膩、脈細(xì)、脘腹痛、舌下絡(luò)脈曲張、口干、噯氣、口苦、四肢涼、舌苔黃、多夢(mèng)、倦怠乏力、喜嘆氣、呃逆、肢體無力。見表1。

3.5 因子分析 進(jìn)行因子分析前，對(duì)變量進(jìn)行KMO檢驗(yàn)和Bartlett球形度檢驗(yàn)，判斷Sig值與KMO值，明確適應(yīng)性。結(jié)果顯示：KMO統(tǒng)計(jì)值為0.588，符合因子分析操作要求；Bartlett球形度檢驗(yàn)顯著性顯示為0.00(P<0.05)，近似卡方值為2 484.16，自由度為703，說明選取的指標(biāo)適合因子分析。對(duì)選取的癥狀進(jìn)行因子分析，根據(jù)特征值>1的原則，以主成分分析法提取公因子，最后提取15個(gè)公因子，累積方差貢獻(xiàn)率達(dá)68.052%。見表2。

表1 205例Hp既往感染胃癌前狀態(tài)患者四診信息頻數(shù)分布

由碎石圖可得出，每一個(gè)主成分對(duì)應(yīng)于一個(gè)點(diǎn)，前4個(gè)公因子坡度較陡，幅度變化較大，第5個(gè)公子后坡度變?yōu)槠骄?。見圖1。

圖1 公因子碎石圖

表2 公因子總方差解釋表

提取公因子后，經(jīng)最大方差正交旋轉(zhuǎn)，進(jìn)行25次迭代，合并具備相似成分的公因子，得到旋轉(zhuǎn)后成分矩陣，篩選各個(gè)公因子成分中載荷系數(shù)>0.28的證候條目進(jìn)行組合，最后得出15個(gè)公因子所包含的變量：F1(納呆惡食，進(jìn)食無味，食后痞脹，形體消瘦)，F(xiàn)2(舌苔黃，舌苔膩)，F(xiàn)3(肢體無力，倦怠乏力，喜嘆氣，噯氣酸餿)，F(xiàn)4(畏寒，四肢涼)，F(xiàn)5(脈弦，舌下絡(luò)脈曲張)，F(xiàn)6(心煩，失眠，多夢(mèng))，F(xiàn)7(反酸，燒心)，F(xiàn)8(口腔潰瘍，腹脹，口臭，排便不爽)，F(xiàn)9(噯氣，噯氣酸餿，脘痞脹)，F(xiàn)10(舌有裂紋，口苦)，F(xiàn)11(口臭，脘痞脹，惡心，口苦)，F(xiàn)12(舌黯紅，口干)，F(xiàn)13(脅痛，形體消瘦)，F(xiàn)14(胃脘嘈雜，舌苔膩，舌下絡(luò)脈曲張)，F(xiàn)15(脈滑)。

結(jié)合中醫(yī)證素辨證[14]，對(duì)15個(gè)公因子證候條目進(jìn)行分析總結(jié)，確定各公因子證素名稱。見表3。分析其證候特點(diǎn)可知，Hp既往感染胃癌前狀態(tài)的病位證素主要以肝、脾、胃為主，與心、膽、腎密切相關(guān)，實(shí)證病性證素以氣滯、熱為主，可兼見濕、食積、血熱、血瘀，虛證證素以氣虛、陽(yáng)虛、陰虛多見。

表3 15個(gè)公因子四診信息及證候要素

3.6 聚類熱圖分析 將各樣本的因子得分導(dǎo)入Origin 2022軟件，數(shù)據(jù)經(jīng)過歸一化處理后，以皮爾遜相關(guān)作為度量標(biāo)準(zhǔn)，作最長(zhǎng)距離系統(tǒng)聚類，發(fā)現(xiàn)聚為6類時(shí)具有明確的臨床意義，結(jié)果顯示15個(gè)公因子可聚為6類。見圖2。

由圖2可知，第1類含公因子1、4及7，第2類含公因子3、6、8及10，第3類含公因子2、5及14，第4類含公因子9，第5類含公因子11和12，第6類含公因子13和15。結(jié)合中醫(yī)證素辨證結(jié)果，將6類證候群辨為肝胃氣滯兼脾氣虧虛證、脾胃濕熱兼氣陰兩傷證、濕熱瘀阻證、胃氣壅滯證、肝胃郁熱證、肝郁脾虛證共6個(gè)證型。見表4。

圖2 15個(gè)公因子聚類熱圖

表4 證候分類的因子構(gòu)成及判別

3.7 證候分布規(guī)律 根據(jù)每一個(gè)患者公因子最大值決定其主要證候，得出證型分布。結(jié)果顯示，證候分布頻率從高至低依次是脾胃濕熱兼氣陰兩虛證(32.19%)、肝胃氣滯兼脾氣虧虛證(20.98%)、濕熱瘀阻證(20.00%)、肝胃郁熱證(11.22%)、胃氣壅滯證(9.76%)、肝郁脾虛證(5.85%)。

4 討論

Hp是導(dǎo)致胃黏膜癌前狀態(tài)的主要病因，中國(guó)Hp的感染率高達(dá)56%[15]，刁璽[16]調(diào)查150例慢性萎縮性胃炎伴上皮內(nèi)瘤變患者，其中有Hp感染病史者的患者占比63.7%。根除治療Hp是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)干預(yù)胃癌前狀態(tài)疾病進(jìn)展的關(guān)鍵措施，根除治療雖可在一定程度上降低胃癌發(fā)生率，但根除治療后Hp對(duì)胃黏膜的損傷仍將持續(xù)存在，部分患者仍有癌變風(fēng)險(xiǎn)。因此，Hp導(dǎo)致的胃黏膜損傷的胃癌前狀態(tài)是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療胃癌的重要階段，《京都胃炎分類》提出可通過內(nèi)鏡下表現(xiàn)診斷Hp感染狀態(tài)，評(píng)價(jià)胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，為下一步治療提供客觀依據(jù)。

本研究顯示，濕熱證素在Hp既往感染胃癌前狀態(tài)占比較大，脾胃濕熱兼氣陰兩虛和濕熱瘀阻證是本病的主要證候。近年眾多研究結(jié)果顯示，Hp感染導(dǎo)致的胃炎臨床表現(xiàn)符合濕熱證的特點(diǎn)，如董洪娟等[17]臨床觀察Hp感染患者舌象多表現(xiàn)為黃膩苔，又Hp屬于中醫(yī)“外邪”范疇，因此Hp當(dāng)屬于“濕熱”病邪。Hp自口而入客于胃腑，壅滯氣血化熱，導(dǎo)致胃黏膜彌漫性發(fā)紅、水腫，胃體大量的白色混濁黏液附著，此時(shí)邪實(shí)內(nèi)盛，濕熱挾痰濁、食積盤踞中焦，摶結(jié)為患，氣機(jī)壅滯不通；根除Hp后，邪熱漸退，余熱不解，正氣未復(fù)，火熱之邪耗氣傷陰，煎熬津血，由氣分入血分，氤氳成毒，熱毒與有形之瘀、痰、濕膠結(jié)，難分難解，轉(zhuǎn)為癌毒，此為癌變的基礎(chǔ)，胃鏡下黏膜可見地圖樣發(fā)紅，胃底腺黏膜發(fā)白顯露。濕熱之邪入里，因?qū)嵵绿摚蓺馊胙?，與胃中痰、瘀膠著形成癌毒。由此可見，“因熱生毒”是導(dǎo)致胃癌前狀態(tài)發(fā)生的關(guān)鍵[18]。

葉穎等[19]研究顯示，氣郁質(zhì)是Hp的易感體質(zhì)，平素肝氣郁滯者容易感染Hp。長(zhǎng)時(shí)間情志不遂導(dǎo)致肝氣失于條達(dá)，氣機(jī)郁滯，木不疏土，脾胃運(yùn)化失常，胃黏膜屏障功能受損而易感染Hp。Hp自外侵襲胃腑，導(dǎo)致中焦氣機(jī)失于運(yùn)化，胃氣壅滯于上，加之肝氣不疏，內(nèi)外合邪，木土不和，肝胃同病。肝體陰用陽(yáng)，內(nèi)寄相火，氣機(jī)郁滯日久化火，橫犯胃土，厥陰風(fēng)火與陽(yáng)明燥氣相合而導(dǎo)致肝胃郁火內(nèi)熾。脾胃互為表里，胃病日久損及脾臟，加之肝旺克脾日久，脾氣漸虧，而形成虛實(shí)夾雜之證。本研究中肝胃氣滯兼脾氣虧虛證占20.98%，肝胃郁熱證占11.22%，胃氣壅滯證占9.76%，肝郁脾虛證占5.85%，可見氣滯在本病發(fā)病中具有重要地位。

從本研究結(jié)果可以看出，Hp是中焦氣機(jī)紊亂的始動(dòng)因素，胃腑氣化、津行、血運(yùn)受阻而產(chǎn)生氣滯、濕、痰、瘀、郁熱等內(nèi)生之邪，內(nèi)邪與外邪相兼為患，日久邪勝正衰，病邪由經(jīng)入絡(luò)，由氣入血，因熱生毒，病性由實(shí)轉(zhuǎn)虛而形成虛實(shí)夾雜之候。單純根除Hp難以恢復(fù)中焦正常的氣機(jī)升降，也無法從根本上調(diào)節(jié)人體的正氣，建立新的陰陽(yáng)平衡狀態(tài)，因此也無法阻斷病變胃黏膜的持續(xù)惡化。

目前國(guó)內(nèi)相關(guān)共識(shí)意見中，針對(duì)慢性萎縮性胃炎的證候?qū)W研究多基于病理嚴(yán)重程度和病變范圍，如《慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(2017年)》[10]將涵蓋腸上皮化生、異型增生等在內(nèi)的慢性萎縮性胃炎分為肝胃氣滯證、肝胃郁熱證、脾胃濕熱證、脾胃氣虛證、脾胃虛寒證、胃陰不足證、胃絡(luò)瘀阻證等單一證型，尚缺乏針對(duì)特定病因Hp既往感染狀態(tài)下的相關(guān)研究，而且臨床上該類患者往往病機(jī)復(fù)雜，證型多樣，多表現(xiàn)為復(fù)合證型。本研究應(yīng)用《京都胃炎分類》中的觀察技術(shù)和方法，將中醫(yī)宏觀辨證與西醫(yī)微觀辨病相結(jié)合，通過因子分析與聚類分析初步探索Hp既往感染胃癌前狀態(tài)的證候分布特點(diǎn)，為臨床診斷和治療提供新思路和研究方向。本研究的不足之處在于缺乏針對(duì)Hp相關(guān)性胃癌前狀態(tài)其他階段的證候?qū)W調(diào)查，難以明確Hp感染狀態(tài)下胃癌前狀態(tài)的病機(jī)演變過程，且本研究樣本量偏少，患者多來自北京地區(qū)，地域較為局限。今后將開展多中心、更大樣本的臨床調(diào)查研究，探索Hp相關(guān)性胃癌前狀態(tài)不同階段的證候?qū)W特點(diǎn)，總結(jié)出Hp感染不同狀態(tài)胃癌前狀態(tài)人群的證候?qū)W規(guī)律，為胃癌前狀態(tài)的中醫(yī)辨證提供客觀依據(jù)。