林金財 林素桔 張佳佳

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是一種較為常見的腦血管疾病，相較于腦內(nèi)大血管疾病，CSVD 癥狀較輕，甚至無明顯臨床癥狀，往往容易被臨床忽視[1]。但研究顯示，CSVD屬于全腦性損傷，起病隱匿，進程緩慢，易造成認知與情感障礙、總體功能下降等問題，嚴重影響生活質(zhì)量[2]。目前，西藥治療中尼莫地平屬于常用藥物，對缺血性腦損傷有保護作用，而中醫(yī)認為CSVD 發(fā)病主要與腦絡(luò)榮氣虛滯有關(guān)，患者多因脈絡(luò)空虛，肝腎虧虛，而瘀血阻絡(luò)，腦竅不通，外邪入侵，而久病腦失所養(yǎng)，氣血運行失常，瘀痰衍生于腦，相互影響繼而發(fā)病[3]。通心絡(luò)膠囊作為中成藥的一種，現(xiàn)被廣泛應(yīng)用于冠心病、高血壓等疾病的治療中，證實其具有活血通絡(luò)的效果[4]。因此，本研究旨在探究通心絡(luò)膠囊聯(lián)合尼莫地平治療CSVD 合并認知功能障礙患者的效果，詳述如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取2017 年12 月-2020 年12 月于福建中醫(yī)藥大學附屬寧德中醫(yī)院接受治療的82 例CSVD 合并認知功能障礙患者為受試對象，納入標準：（1）臨床表現(xiàn)、MRI、頭顱CT 等影像學檢查均符合文獻[5]《中國腦小血管病診治共識》中有關(guān)CSVD 診斷標準；（2）伴有不同程度的認知功能障礙，參照文獻[6]蒙特利爾認知功能評定表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評分≤25 分；（3）頸部血管超聲檢查無明顯頸動脈狹窄征象；（4）治療配合度高。排除標準：（1）合并顱內(nèi)腫瘤、閉合性損傷等影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病；（2）合并系統(tǒng)性疾病及影響因素導(dǎo)致認知功能障礙；（3）腦MRI提示大面積梗死；（4）伴有癲癇或病情不穩(wěn)定的心腦血管疾病。根據(jù)治療方案不同分為觀察組（n=42）與對照組（n=40）。本次研究經(jīng)本院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 兩組均給予常規(guī)治療，包括抗血小板、清除自由基、控制血壓、血糖、血脂等基礎(chǔ)治療；對照組加用尼莫地平治療：口服尼莫地平片（生產(chǎn)廠家：亞寶藥業(yè)集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H14022821，規(guī)格：20 mg×50 s），根據(jù)病情選擇個體化用藥劑量，30～120 mg/d，3 次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合通心絡(luò)膠囊治療：口服通心絡(luò)膠囊（生產(chǎn)廠家：石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字Z19980015，規(guī)格：0.26 g×30 s）2～4 粒/次，3 次/d。兩組均治療3 個月。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 認知功能 于治療前、治療3 個月后，采用MoCA 及簡易精神狀態(tài)評定（mini-mental status examination，MMSE）量表評估，MoCA 涵蓋注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計算和定向力等8 個認知領(lǐng)域的11 個檢查項目，總分30 分，≥26 分為正常，而MMSE 包括定向力、記憶力、注意力等5 項，總分30 分，得分＜27 分的評估為認知功能障礙[7]。

1.3.2 腦血流灌注指標 于治療前、治療3 個月后，應(yīng) 用SOMATOM Defintion AS64 型128層螺旋CT機（西門子公司生產(chǎn)）動態(tài)掃描橫軸位，獲得圖像后上傳至工作站，并排除CT 值＜30 HU 或＞120 HU，以避免顱骨及腦脊液的影響，取4 個感興趣區(qū)（regions of interest，ROI）的平均值則為最終值，記錄腦血流 量（cerebral blood volume，CBV）、腦血流速度（cerebral blood flow，CBF）及平均通過時間（mean transit time，MTT）。

1.3.3 血清神經(jīng)生化標志物 于治療前、治療3 個月后，采集患者清晨空腹靜脈血3～5 mL，離心處理，取血清保存待測，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測中樞神經(jīng)特異蛋白（soluble protein-100β，S100β）、腦源性神經(jīng)生長因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）水平，采用高壓毛細管電泳儀計算同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平，試劑盒來自上海晶抗生物工程有限公司，嚴格按照試劑盒說明說進行操作。

1.3.4 炎癥因子 于治療前、治療3 個月后，采集患者靜脈血常規(guī)處理，采用酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒（上海臻科生物科技有限公司）測定患者白細胞介素-16（interleukin-16，IL-16）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），采用化學發(fā)光免疫分析法試劑盒（武漢明德生物科技股份有限公司）測定C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）水平，操作均嚴格按照試劑盒自帶說明書進行。

1.3.5 不良反應(yīng) 觀察并記錄兩組患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況，包括低血壓、皮膚刺痛、頭痛、胃腸道不適、惡心等。

1.4 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 19.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析，其中計量資料以（）表示，組間對比使用獨立t檢驗，組內(nèi)對比使用配對t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，使用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組：男28 例，女14例；年齡41～82 歲，平均（67.52±8.17）歲；病程5～10 年，平均（7.26±2.58）年；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?8 例，高血脂12 例，糖尿病7 例，冠心病5 例；對照組：男26 例，女14 例；年齡44～85 歲，平均（67.21±7.14）歲；病程3～9 年，平均（7.10±2.48）年；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?0 例，高血脂14 例，糖尿病8 例，冠心病4 例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組認知功能比較 治療3 個月后，兩組MoCA、MMSE 量表評分較治療前均升高（P＜0.05），且觀察組均高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組MoCA、MMSE量表評分比較[分，（）]

表1 兩組MoCA、MMSE量表評分比較[分，（）]

*與同組治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組腦血流灌注指標比較 治療3 個月后，兩組CBV、CBF 較治療前均提高，MTT 較治療前下降（P＜0.05），且觀察組均優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組CBV、CBF、MTT比較（）

表2 兩組CBV、CBF、MTT比較（）

*與同組治療前相比，P＜0.05。

2.4 兩組血清神經(jīng)生化標志物比較 治療3 個月后，兩組S100β、NSE、Hcy 水平較治療前均下降（P＜0.05），而BDNF 水平較治療前均上升（P＜0.05），且觀察組S100β、NSE、Hcy 均低于對照組，BDNF高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組S100β、BDNF、NSE、Hcy水平比較（）

表3 兩組S100β、BDNF、NSE、Hcy水平比較（）

*與同組治療前相比，P＜0.05。

2.5 兩組炎癥因子比較 治療3 個月后，兩組IL-16、TNF-α、CRP 水平較治療前均下降（P＜0.05），且觀察組均低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組IL-16、TNF-α、CRP水平比較（）

表4 兩組IL-16、TNF-α、CRP水平比較（）

*與同組治療前相比，P＜0.05。

2.6 兩組不良反應(yīng)比較 治療過程中，觀察組共出現(xiàn)2 例胃腸道不適，1 例低血壓，1 例惡心，不良反應(yīng)總發(fā)生率為9.52%（4/42），對照組出現(xiàn)4 例低血壓，2 例胃腸道不適，1 例皮膚刺痛，1 例頭痛，不良反應(yīng)總發(fā)生率為20.00%（8/40），組間比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.800，P＞0.05）。均較輕微，給予對癥處理后即可恢復(fù)，無須停藥。

3 討論

CSVD 于臨床指的是因顱內(nèi)小血管病變引起的臨床體征、認知功能、影像學、病理學變化的綜合征，在影像學方面主要表現(xiàn)為腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)疏松或高信號、血管周圍間隙擴大等，以往常被認為是因環(huán)境、年齡等因素導(dǎo)致的正?，F(xiàn)象，臨床治療尚無特效藥[8]。CSVD 患者感覺、運動神經(jīng)功能的損傷相對較輕，但隨著疾病進展，認知功能下降及精神情感異常是其共同特性，嚴重者可并發(fā)癡呆，對患者生活造成嚴重影響[9]?，F(xiàn)臨床針對此病的發(fā)病機制尚未完全明確，可能與慢性缺血性或低灌注損害、血腦屏障破壞、小血管結(jié)構(gòu)改變、炎癥反應(yīng)等有關(guān)；及早用藥以控制腦損傷，有助于恢復(fù)腦部血液循環(huán)，促進認知功能恢復(fù)[10]。而如何選取合理有效的藥物改善腦損傷及緩解認知障礙是臨床研究的重點。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的認知功能得到更為明顯的改善，則可歸功于兩者藥物聯(lián)合從不同途徑作用，進而起到更為理想的協(xié)同效果。分析原因，尼莫地平是一種鈣離子通道阻滯劑，脂溶性較高，服用后可快速穿透血腦屏障，阻斷異常的鈣離子內(nèi)流，增加腦血流，減輕腦損傷，也能抑制腦血管周圍脂質(zhì)沉積及纖維變性的發(fā)生，并能直接作用于神經(jīng)元，改善神經(jīng)元功能，促進認知功能的恢復(fù)[11]。通心絡(luò)膠囊屬于臨床治療心腦血管疾病的常用復(fù)方制劑，其主要成分包括人參、水蛭、赤芍、全蝎、土鱉蟲、蜈蚣、降香等，諸藥材合用共奏活血通絡(luò)的功效[12]。

本研究發(fā)現(xiàn)治療3 個月后，兩組CBV、CBF 較治療前均升高，MTT 較治療前均下降（P＜0.05），且觀察組均優(yōu)于對照組（P＜0.05），提示觀察組用藥方案可有效改善血流狀態(tài)，這可能是因為尼莫地平聯(lián)合通心絡(luò)膠囊中水蛭提取物可擴張腦血管，還可抑制血小板及白細胞聚集。周季蘭等[13]采用通心絡(luò)膠囊治療高血壓腦出血，發(fā)現(xiàn)其具有改善患者神經(jīng)缺損癥狀，降低炎癥反應(yīng)等效果。權(quán)青云等[14]給予血管性認知功能障礙患者通心絡(luò)膠囊治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可有效降低氧化應(yīng)激水平，并有利于其精神狀態(tài)及認知功能的恢復(fù)。

本研究中，治療3 個月后觀察組BDNF 水平明顯上升，而S100β、NSE、Hcy、IL-16、TNF-α、CRP 水平均明顯下降，提示觀察組用藥方案可有效改善血流狀態(tài)，減輕炎癥反應(yīng)并促進神經(jīng)系統(tǒng)修復(fù)。分析原因：Hcy 參與人體含硫氨基酸的代謝，可誘導(dǎo)炎癥因子的釋放及氧自由基的增加，S100β 作為鈣離子結(jié)合蛋白的一種，主要維持神經(jīng)細胞內(nèi)外鈣離子平衡，正常生理條件下水平極低，一旦腦損傷后其通過血腦屏障大量釋放，高鳴等[15]研究發(fā)現(xiàn)血清S100β 水平是腦小血管病患者發(fā)生非癡呆性血管性認知障礙的獨立危險因素。BDNF 于人體內(nèi)集中分布于海馬及皮質(zhì)區(qū)，一旦發(fā)生腦損傷，則可發(fā)揮抑制神經(jīng)元凋亡的作用，是修復(fù)神經(jīng)及增強其再生功能的主要細胞因子[16]。NSE 是臨床評估顱腦損傷較為常見的指標。既往研究指出，CSVD 患者血流狀態(tài)異常，且普遍處于炎癥狀態(tài)，常見的炎癥生物學指標有IL-16、TNF-α、CRP 等，可能是由于腦缺血可引起神經(jīng)炎癥因子的釋放，炎癥因子可介導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙致使血腦屏障破壞，造成血管反應(yīng)性及自動調(diào)節(jié)功能受損，并可激活膠質(zhì)細胞，損害細胞外基質(zhì)[17]。另外，尼莫地平可擴張腦血管，還可抑制血小板及白細胞聚集，降低炎癥因子的釋放，降低紅細胞剛性與血液黏度；同時，現(xiàn)代藥理學研究顯示，通心絡(luò)膠囊中人參紅皂苷結(jié)構(gòu)可延緩海馬CA1 區(qū)突觸功能衰退，起到增強記憶力的效果，還可通過多途徑對心腦血管起到保護效應(yīng)，且動物實驗結(jié)果顯示卵磷脂、氨基酸及鞘脂等與阿爾茨海默病小鼠的代謝密切相關(guān)；通心絡(luò)膠囊成分中水蛭提取物具有顯著抗血栓效果，可有效降低血小板黏附性，并抑制血清總膽固醇等的升高，進而起到顯著降血脂效果；赤芍可通過抑制細胞凋亡、阻斷鈉離子通道等作用機制對神經(jīng)系統(tǒng)起到保護效果，其主要成分芍藥苷還可抑制促炎因子的釋放，從而修復(fù)腦損傷，且還可抑制糖基化-氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高記憶力等。本研究結(jié)果也顯示，治療期間，兩組不良反應(yīng)率對比無統(tǒng)計學差異，提示研究組用藥方案未增加不良反應(yīng)。

綜上所述，通心絡(luò)膠囊聯(lián)合尼莫地平治療CSVD 可有利于患者認知功能的恢復(fù)，其作用機制可能與改善腦血流循環(huán)、降低炎癥因子、調(diào)節(jié)神經(jīng)因子等有關(guān)，值得推廣。