馬 悅 方 宇 馮劉欣 趙明月 彭 晉 姚雪林 姜明歡

（1西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院、藥品安全與政策研究中心 西安 710061； 2陜西省衛(wèi)生改革發(fā)展研究中心 西安 710061；3中國(guó)西部科技創(chuàng)新港藥物安全與監(jiān)控研究所 西安 712000；4西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部 西安 710004）

1 研究背景

醫(yī)療保險(xiǎn)特殊藥品（以下簡(jiǎn)稱特藥）指治療重大疾病、臨床必需、療效確切、價(jià)格昂貴、治療周期較長(zhǎng)、用藥人群和用藥指征明確的藥品[1]。2017年9月，陜西省發(fā)布《關(guān)于省級(jí)醫(yī)療保險(xiǎn)特殊藥品管理有關(guān)問題的通知》[2]，首次將利拉魯肽等36種國(guó)家談判藥品及?？颂婺岬?種常規(guī)乙類藥品共計(jì)43種藥品納入陜西省特藥管理范圍。此后根據(jù)醫(yī)保基金支付能力和參保人員用藥需求，每年對(duì)特藥目錄進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)整。截至2021年4月，陜西省特藥目錄中共有126種藥品，包括95種國(guó)談藥品和31種常規(guī)乙類藥品。

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展及居民疾病譜的變化，癌癥等非傳染性疾病成為威脅全民健康的主要因素，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。近年來，國(guó)內(nèi)外抗腫瘤創(chuàng)新藥品不斷上市，研發(fā)投入高，大多屬于專利或獨(dú)家藥品，高昂的價(jià)格使其在發(fā)展中國(guó)家面臨巨大的可及性障礙。陜西省每年的特藥目錄中，抗腫瘤藥品數(shù)量占比保持在50%左右，特藥實(shí)行“三定”管理（定責(zé)任醫(yī)師、定醫(yī)療機(jī)構(gòu)和定零售藥店）。本研究聚焦陜西省特藥目錄中的抗腫瘤藥品，探討抗腫瘤藥品在定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中的可及性。

2 資料與方法

2.1 研究對(duì)象

2.1.1 數(shù)據(jù)來源。按季度提取陜西省藥械集中采購(gòu)平臺(tái)相關(guān)數(shù)據(jù)指標(biāo)，包括：藥品編碼、通用名、采購(gòu)醫(yī)療機(jī)構(gòu)名稱、劑型、醫(yī)保屬性、采購(gòu)數(shù)量、采購(gòu)金額等指標(biāo)。

2.1.2 研究對(duì)象。2019年—2021年陜西省每年特藥目錄中共有的31種抗腫瘤藥品，包括20種國(guó)談藥品和11種常規(guī)乙類藥品（以2020版醫(yī)保目錄屬性為準(zhǔn)），其中9種為注射劑，22種為口服常釋劑型（膠囊劑或片劑）。

2.1.3 研究機(jī)構(gòu)。陜西省10個(gè)地市的146家特藥定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)。依據(jù)省會(huì)城市及地理位置差異，分為西安、關(guān)中（咸陽(yáng)、寶雞、渭南和銅川）、陜北（榆林和延安）和陜南（漢中、安康和商洛）四個(gè)樣本地區(qū)，各地區(qū)的定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)數(shù)量分別為52家、46家、15家和33家。其中，西安市的7家眼科及中醫(yī)?？漆t(yī)院不符合抗腫瘤藥銷售條件予以剔除。在計(jì)算藥品可獲得性時(shí)，由于榆林市、咸陽(yáng)市的定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)規(guī)定為二級(jí)以上所有公立醫(yī)院，難以精確計(jì)算其總數(shù)，未納入計(jì)算范圍。

2.1.4 研究時(shí)間。2019年1月1日—2021年12月31日。

2.2 研究指標(biāo)

本研究中，特藥目錄中抗腫瘤藥的可及性從可獲得性和藥品利用情況兩個(gè)維度進(jìn)行綜合評(píng)估，指標(biāo)具體含義如下。

2.2.1 可獲得性?？色@得性=（某特藥可獲得的定點(diǎn)醫(yī)院數(shù)量/該地區(qū)定點(diǎn)醫(yī)院的總數(shù)）×100%。

2.2.2 藥品利用情況。藥品利用情況主要以采購(gòu)金額、用藥頻度（Defined Daily Doses，DDDs）及限定日費(fèi)用（Defined Daily Drug Cost, DDDc）為指標(biāo)進(jìn)行衡量。DDDs是世界衛(wèi)生組織開發(fā)的用于評(píng)價(jià)藥實(shí)際消耗量及變化趨勢(shì)的指標(biāo)， DDDs越大，表明藥品使用頻率越高[3]。

藥品每日的DDDs=（藥品某季度的采購(gòu)數(shù)量×規(guī)格×轉(zhuǎn)換系數(shù))/DDD/季度天數(shù)（按照每季度90天計(jì)算）。其中DDD為各藥品的限定日劑量，根據(jù)《藥品的解剖學(xué)—治療學(xué)—化學(xué)分類索引及規(guī)定日劑量2022》或藥品說明書來確定[4]。DDDc表示患者每天使用某藥品所需的治療費(fèi)用。DDDc=藥品某季度采購(gòu)總金額/DDDs/季度天數(shù)（按照每季度90天計(jì)算）。

2.3 研究方法

使用Excel軟件對(duì)抗腫瘤藥品的原始采購(gòu)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取匯總。利用SPSS25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，連續(xù)資料采用均值進(jìn)行描述，組間差異采用方差分析等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，P＜0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 研究結(jié)果

3.1 可獲得性

2019年—2021年，陜西省抗腫瘤藥品的可獲得性逐年提高。西安地區(qū)31種藥品的年均可獲得性為16.7%，顯著高于省內(nèi)其他地區(qū)（P=0.001）。陜北、關(guān)中及陜南地區(qū)的年均可獲得性分別為7.0%、9.8%和9.7%。各地區(qū)中，吉非替尼、貝伐珠單抗、培美曲塞、安羅替尼等藥品的平均可獲得性排名均比較靠前（見表1）。

表1 2019年—2021年各抗腫瘤藥品的可獲得性（%）

2019年—2021年，國(guó)談藥的年均可獲得性顯著高于常規(guī)乙類藥品（見表2），國(guó)談藥每年的可獲得性分別比常規(guī)乙類藥品高2.2%、5.2%和6.4%。注射劑的年均可獲得性顯著高于口服常釋劑型，注射劑每年的可獲得性分別比口服常釋劑型高2.5%、4.8%和8.4%。

表2 2019年—2021年不同類型抗腫瘤藥品可獲得性情況（%）

3.2 藥品利用情況

3.2.1 采購(gòu)金額。2019年—2021年，陜西省抗腫瘤藥品的采購(gòu)金額呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，年均增長(zhǎng)率為63.7%。2020年第二季度增幅較大，比上年同期同比增長(zhǎng)74.1%，2020年比2019年同比增長(zhǎng)92.4%（見圖1a）。

3.2.2 用藥頻度。2019年—2021年，抗腫瘤藥品的DDDs整體呈上升趨勢(shì)（見表3），年均增長(zhǎng)率排名前五位的藥品分別為：阿扎胞苷、塞瑞替尼、吉非替尼、來那度胺和硼替佐米。其中，常規(guī)乙類藥品和國(guó)談藥的DDDs均有明顯增加，年均增長(zhǎng)率分別為35.5%和22.7%。注射劑與口服常釋劑型的DDDs也均有顯著增長(zhǎng)，年均增長(zhǎng)率分別為15.1%和33.4%。

表3 2019年—2021年各抗腫瘤藥品的DDDs

2019年—2021年陜西省各地區(qū)抗腫瘤藥的DDDs均有較大增長(zhǎng)（見圖1b），西安、關(guān)中、陜北、陜南的DDDs最大值分別為：5107.5、1769.8、844.1和1165.4，最小值分別為：804.7、103.0、162.9和117.0，分別增加：4302.8、1666.8、681.2和1048.4。西安地區(qū)抗腫瘤藥的DDDs顯著高于省內(nèi)其他地區(qū),年均占比為56.2%。

圖1 陜西省各地區(qū)抗腫瘤藥品采購(gòu)金額、DDDs變化趨勢(shì)

3.2.3 藥品限定日費(fèi)用。抗腫瘤藥品的DDDc在三年間整體呈下降趨勢(shì)，抗腫瘤藥品價(jià)格普遍較高，平均DDDc的范圍為77.4元—2107.3元（見表4）。

表4 各抗腫瘤藥品的DDDc（元）

4 討論

4.1 抗腫瘤藥品的可獲得性整體呈上升趨勢(shì)

2019年—2021年陜西省抗腫瘤藥品的可獲得性呈上升趨勢(shì)，抗腫瘤藥品的可獲得性與地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)程度及醫(yī)療保障水平相關(guān)，除西安市以外的其他地區(qū)藥品可獲得性仍較低。2019年陜西省所有抗腫瘤藥品的可獲得性均在20%以下，隨著特藥保障政策的不斷落實(shí)，2021年吉非替尼和貝伐珠單抗的可獲得性已接近50%。

本文研究的20種國(guó)談藥中，貝伐珠單抗等8種藥品及安羅替尼等12種藥品分別于2019年和2020年成功談判續(xù)約，11種常規(guī)乙類藥品中吉非替尼等6種藥品進(jìn)入國(guó)家集采藥品目錄，這些藥品醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)的下降進(jìn)一步提高了藥品的可及性。隨著國(guó)談藥品“雙通道”管理機(jī)制的不斷推進(jìn)及公立醫(yī)院績(jī)效考核指標(biāo)的逐漸完善，一定程度上破解了國(guó)談藥品在公立醫(yī)院的使用障礙，國(guó)談藥品年均可獲得性增幅13.9%，顯著高于常規(guī)乙類藥品（9.2%），進(jìn)一步保障了腫瘤患者的臨床獲益。

4.2 抗腫瘤藥品的DDDs增幅較大

陜西省抗腫瘤藥品DDDs排名靠前的為吉非替尼、安羅替尼和奧希替尼等肺癌治療藥品。肺癌是我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病首位的癌種[5]，80%—85%的患者為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），目前臨床常用的治療藥品包括選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶（EGFR-TKI）抑制劑、間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抑制劑。吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼等為EGFR-TKI抑制劑，克唑替尼和塞瑞替尼為ALK抑制劑，且亞洲NSCLC患者中EGFR基因突變概率遠(yuǎn)高于ALK基因，其相應(yīng)靶向藥品的使用頻率也較高，藥品DDDs增幅明顯。

部分成功續(xù)約的國(guó)談藥品擴(kuò)大了醫(yī)保支付范圍，如2020年安羅替尼和伊布替尼分別新增了軟組織肉瘤、透明細(xì)胞肉瘤和華氏巨球蛋白血癥適應(yīng)癥，目標(biāo)患者人數(shù)增加，一定程度上導(dǎo)致藥品的DDDs增幅較大。此外，血液系統(tǒng)抗腫瘤藥品DDDs整體較低，可能與血液系統(tǒng)疾病發(fā)病率低于呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)腫瘤有關(guān)[6]。其中，血液系統(tǒng)腫瘤在臨床上大多是由于9號(hào)和22號(hào)染色體易位重排形成BCRABL融合基因致酪氨酸激酶活性異常所致[7]，伊馬替尼為第一個(gè)針對(duì)基因的靶向藥品，目前在臨床療效及藥品經(jīng)濟(jì)性方面優(yōu)勢(shì)顯著[8]，DDDs顯著高于其他血液系統(tǒng)腫瘤藥品。

4.3 抗腫瘤藥品的DDDc整體呈下降趨勢(shì)

2019年—2021年，抗腫瘤藥品的DDDc整體呈下降趨勢(shì)。部分藥品進(jìn)行二次醫(yī)保目錄談判或進(jìn)入藥品集采目錄，醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)下降，這是DDDc下降的主要原因，如重組人血管內(nèi)皮抑制素三年間的DDDc降幅為79.3元，該藥品在2019年的續(xù)約談判中，支付標(biāo)準(zhǔn)由630元/支降至490元/支。阿扎胞苷的DDDc降幅達(dá)1136.0元，其仿制藥于2020年8月進(jìn)入第三批國(guó)家集采藥品目錄，最低中標(biāo)價(jià)為260元/100ml，遠(yuǎn)低于2019年1055元/100ml的醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)。