鄧琳 周金軍 儲(chǔ)欣宇

（1. 東臺(tái)市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇 東臺(tái) 224200；2. 東臺(tái)市人民醫(yī)院骨科，江蘇 東臺(tái) 224200）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫病，是風(fēng)濕免疫科的一種常見病[1]。主要好發(fā)于中年女性，可表現(xiàn)為多關(guān)節(jié)對稱性腫脹、疼痛[2]。通?；颊咴诩毙园l(fā)病期，可出現(xiàn)受累關(guān)節(jié)的紅腫以及壓痛、晨僵等癥狀，也會(huì)伴有活動(dòng)受限。RA通常好發(fā)于雙側(cè)手、腕關(guān)節(jié)、手指關(guān)節(jié)以及肘關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)等。RA 不僅可表現(xiàn)為關(guān)節(jié)損害，也可出現(xiàn)關(guān)節(jié)外多系統(tǒng)、多器官受累的表現(xiàn)，比如可以出現(xiàn)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、周圍神經(jīng)病變、腕管綜合征或者血液系統(tǒng)受累，出現(xiàn)貧血、血小板減少，也可以導(dǎo)致心臟受累以及肺部受累，出現(xiàn)肺間質(zhì)病變等[2]。

目前關(guān)于RA 病因尚不明確，一般認(rèn)為是遺傳因素與環(huán)境因素相互作用導(dǎo)致內(nèi)在的免疫系統(tǒng)紊亂[1]。但該病嚴(yán)重危害患者的關(guān)節(jié)功能，致殘率高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，因此，臨床對RA的治療一直是研究和關(guān)注的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D 可能在RA 的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，維生素D 缺乏和肌肉骨骼疼痛之間的聯(lián)系已經(jīng)被證明，且補(bǔ)充維生素D 有改善，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[1]，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合阿法骨化醇治療，能有效改善RA 患者25 羥維生素D 水平，但目前相關(guān)報(bào)道較少。為此，本研究予以阿法骨化醇聯(lián)合來氟米特及甲氨蝶呤治療初發(fā)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并觀察其療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取東臺(tái)市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科2019年6 月至2021 年6 月門診及病房初發(fā)85 例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。將患者隨機(jī)分為對照組（n=40）和治療組（n=45）。對照組：男性9 例，女性36 例， 平均年齡59.2±12.6 歲，平均病程6.7±2.4 m。治療組：男性7 例，女性33 例，平均年齡62.9±13.3歲，平均病程6.9±2.5 m。兩組性別、年齡、病程無顯著差異（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批準(zhǔn)號(hào)：2019-03-15。

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)聯(lián)合歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟2009 年RA 分類標(biāo)準(zhǔn)[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：心、腦、肝、腎、血液系統(tǒng)損害；合并其他結(jié)締組織病；影響維生素D 或鈣吸收的疾病，如甲狀腺、甲狀旁腺及消化系統(tǒng)疾病。

1.2 方法

對照組采用來氟米特（福建匯天生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050175）20 mg·d-1及甲氨蝶呤（上海信誼聯(lián)合醫(yī)藥藥材有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020644）7.5 mg qw 口服。連續(xù)治療6 m。治療組在對照組基礎(chǔ)上，阿法骨化醇輔助治療。其中來氟米特與甲氨蝶呤的用法用量同于對照組，阿法骨化醇1 d 計(jì)量（南通華山制藥公司，國藥準(zhǔn)字H20000065）0.5 μg。連續(xù)治療6 m。

1.3 觀察指標(biāo)

25 羥維生素D 水平：治療前及治療6 月后采用雅培公司提供的 25-羥基維生素D 測定試劑盒，化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測法檢測血清 25-羥維生素D，以上檢驗(yàn)均嚴(yán)格按照說明書操作。

血沉（Erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、血小板計(jì)數(shù)變化情況：治療前及治療6 m 后，采用自動(dòng)血沉儀測定ESR 水平；離心取上清液，采用散射比濁法檢測血清CRP 水平。血細(xì)胞分析儀及配套試劑檢測血小板計(jì)數(shù) 。

類風(fēng)濕因子（Rheumatoid factor，RF）、抗環(huán)瓜氨酸（Cyclic citrullinated peptid，CCP）抗體：治療前及治療6 m 后，采集血液標(biāo)本進(jìn)行離心，分離血清后分別采取CCP 抗體和RF 檢測。其中抗CCP 抗體采用電化學(xué)發(fā)光法實(shí)施檢測，而RF則采取免疫比濁法進(jìn)行檢測。

28 處類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者病情評(píng)價(jià)（Disease Activity Score28，DAS28）評(píng)分 按入院查體，包括壓痛關(guān)節(jié)數(shù)（檢查雙側(cè)掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)共 28 個(gè)關(guān)節(jié)，得出關(guān)節(jié)觸痛數(shù)）、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)（檢査上述28 個(gè)關(guān)節(jié)腫脹與否，得出腫脹關(guān)節(jié)數(shù)）、ESR 等。DAS28-ESR＞5.1，提示高度活動(dòng)，DAS28-ESR 3.2-5.1 中度活動(dòng)，DAS28-ESR 2.6-3.2 輕度活動(dòng)，DSA28-ESR＜2.6 表示病情穩(wěn)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0 軟件分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 阿法骨化醇提高25 羥維生素D 水平

治療前兩組25 羥維生素D 對比無明顯差異（P＞0.05），治療后25 羥維生素D 均上升，其中治療組25 羥維生素D 水平顯著高于對照組（P＜0.05），見表1。

2.2 阿法骨化醇治療改善ESR、CRP、血小板

治療前兩組ESR、CRP、血小板計(jì)數(shù)對比無明顯差異（P＞0.05），治療后兩組ESR、CRP、血小板計(jì)數(shù)均下降（P＜0.05），治療后兩組ESR、CRP、血小板計(jì)數(shù)比較無顯著差異（P＞0.05），見表2。

2.3 阿法骨化醇治療改善RF、抗CCP 抗體、DAS28 評(píng)分

治療前兩組RF、抗CCP 抗體、DAS28 評(píng)分變化情況對比無明顯差異（P＞0.05），治療后兩組RF、抗CCP 抗體、DAS28 評(píng)分均下降（P＜0.05），治療后兩組RF、抗CCP 抗體、DAS28 評(píng)分比較無明顯差異（P＞0.05），見表3。

表1 兩組的25 羥維生素D 水平比較（±SD）

表1 兩組的25 羥維生素D 水平比較（±SD）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

組別n 25 羥維生素D(ng·mL-1)治療前 治療后對照組 40 17.75±5.17 18.13±5.28△治療組 45 17.77±5.38 20.46±4.73△*

表2 兩組ESR、CRP、血小板計(jì)數(shù)變化比較（±SD）

表2 兩組ESR、CRP、血小板計(jì)數(shù)變化比較（±SD）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對照組相比，*P＞0.05。

組別 n ESR(mm·h-1) CRP(mg·mL-1) 血小板計(jì)數(shù)(×109)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 50.36±37.02 27.20±16.23△ 44.10±45.50 7.35±3.96△ 268.02±106.71 237.85±70.64△治療組 45 48.88±33.75 25.18±9.11△* 39.62±41.65 7.22±3.93△* 267.85±95.47 232.02±71.24△*

表3 兩組RF、抗CCP 抗體、DAS28 評(píng)分比較（±SD）

表3 兩組RF、抗CCP 抗體、DAS28 評(píng)分比較（±SD）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對照組相比，*P＞0.05。

組別 n RF(10-3IU·L-1) 抗CCP 抗體(10-3U·L-1) DAS28 評(píng)分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 328.89±432.56 226.33±298.85△ 232.29±195.44 198.07±187.17△ 5.20±0.91 3.83±0.59△治療組 45 356.26±381.29 210.89±227.54△* 242.77±197.98 198.68±168.16△* 5.25±0.68 3.81±0.38△*

3 討論

RA 的臨床治療目的是減輕疼痛、抑制炎癥。既往研究發(fā)現(xiàn)RA 疼痛的起源可能來源炎癥、結(jié)構(gòu)損傷或中樞性疼痛處理的改變[4]。

維生素D 的典型功能是調(diào)節(jié)鈣磷平衡，控制骨代謝。然而，有報(bào)道稱維生素D 缺乏與一些慢性疾病的炎癥反應(yīng)增加和免疫系統(tǒng)失調(diào)相關(guān)，如糖尿病、哮喘和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。這些觀察和研究表明，維生素D 在調(diào)節(jié)免疫功能中起著關(guān)鍵作用[5]。骨質(zhì)疏松是RA 的常見并發(fā)癥，并且是RA 患者的關(guān)節(jié)和骨侵蝕的一種早期表現(xiàn)，Lo 等[6]對RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松進(jìn)行了大樣本研究發(fā)現(xiàn)RA 患者的骨質(zhì)疏松發(fā)生率約為正常人的2 倍。補(bǔ)充維生素D 對骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療均有獲益。阿法骨化醇減少甲狀旁腺激素合成與釋放，調(diào)節(jié)肌肉鈣代謝，穩(wěn)定性與維生素D3 相同，對于RA 患者，經(jīng)腸道吸收后，肝臟微粒體25-羥基化酶作用使側(cè)鏈25 位羥基化后生成具有活性的1α,25-(OH)2D3，可抑制骨吸收，能增加骨密度、減輕患者疼痛及壓痛感，同時(shí)緩解癥狀，并減輕其功能障礙。

本研究發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者普遍存在25羥維生素D 缺乏，且25 羥維生素D 水平與疾病活動(dòng)度相關(guān)，這與Patel[7]等以及Craig[8]等研究發(fā)現(xiàn)早期RA 患者血清25 羥維生素D 水平與關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、腫脹數(shù)及疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分呈負(fù)相關(guān)的結(jié)論一致。本實(shí)驗(yàn)通過阿法骨化醇輔助來氟米特及甲氨蝶呤治療初發(fā)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，患者癥狀改善程度及炎性指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對照組，有利于病情的控制。

維生素D 可能在Th1 驅(qū)動(dòng)的自身免疫性疾病比如RA 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，維生素D 缺乏能使細(xì)胞因子產(chǎn)生增加，可致持續(xù)性炎癥過程發(fā)展成慢性炎癥[9]。有許多觀察性研究發(fā)現(xiàn)，25（OH）D 濃度高于28-32ng·ml-1可降低心血管疾病、某些類型的癌癥、2 型糖尿病和自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)[10]。目前，血清25（OH）D 濃度＜20 ng·mL-1 被認(rèn)為是缺乏，21-29 ng·mL-1被認(rèn)為是不足，并建議將血清25（OH）D 水平維持在40-60 ng·mL-1 較為理想，甚至達(dá)到100 ng·mL-1也是安全的。研究表明阿發(fā)骨化醇輔助治療，可使25（OH）D升高，不僅可能對RA 患者免疫調(diào)節(jié)，還有利于肌肉力量、防跌倒以及改善骨質(zhì)疏松。

綜述所述，阿發(fā)骨化醇可作為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效補(bǔ)充。