楊芳，邱丹兒，劉瑾，苗葉，佟亞菲，肖西峰，張琬琳

宮腔粘連是由于刮宮等宮腔操作或感染等因素造成子宮內(nèi)膜基底層損傷，導致子宮內(nèi)膜修復不良、纖維化修復，內(nèi)壁之間發(fā)生粘連，致宮腔部分或全部閉塞的一種繼發(fā)性子宮內(nèi)膜疾病[1]。其臨床表現(xiàn)主要為月經(jīng)減少、經(jīng)期縮短、復發(fā)性流產(chǎn)甚至不孕，以及輔助生殖技術助孕效果不佳等[2]，嚴重危害育齡期女性生理和心理健康。在宮腔鏡直視下通過微型剪或電極針分離粘連帶，恢復宮腔形態(tài)是治療宮腔粘連最基本的方法。然而，術后子宮內(nèi)膜修復不佳、粘連復發(fā)率高、妊娠結局差成了宮腔粘連治療的難點[3]。因此，更好地促進術后子宮內(nèi)膜修復和再生是治療效果的重要保障。當前，用于宮腔粘連松解術后促進子宮內(nèi)膜修復、減少粘連發(fā)生的方法主要包括宮腔內(nèi)置入物理屏障、口服藥物、注射生物制劑等[4]，其中口服雌激素作為最重要的輔助治療措施之一，受到臨床醫(yī)生和科研工作者廣泛關注。

然而，雌激素用藥劑量及用藥療程尚無統(tǒng)一標準。既往研究表明，術后口服2～10 mg/d戊酸雌二醇對于術后月經(jīng)改善率、臨床妊娠率并無顯著影響[5-6]。目前臨床上應用雌激素療程分別為17～56 d不等[7-12]，其中21 d療程在臨床上應用較為廣泛，然而較少有研究探索雌激素不同用藥療程對于治療效果的影響。本研究通過回顧性隊列研究探索戊酸雌二醇片不同用藥療程對經(jīng)宮腔鏡宮腔粘連松解術后月經(jīng)改善率及臨床妊娠率提高方面的作用，旨在為宮腔粘連的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

研究對象為2018年1月至2019年12月就診于空軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學中心且經(jīng)宮腔鏡診斷為宮腔粘連的288例患者。納入標準：① 診斷為中-重度宮腔粘連(依據(jù)1988年美國生殖協(xié)會制定的宮腔粘連評分標準)；② 接受經(jīng)宮腔鏡宮腔粘連松解術治療；③ 術后接受戊酸雌二醇2 mg/d或4 mg/d治療；④ 完成治療后嘗試自然妊娠或通過輔助生殖技術助孕。排除標準：① 病例資料不完整；② 合并子宮畸形(包括始基子宮、單角子宮或雙角子宮)或合并嚴重子宮內(nèi)膜炎。最終納入患者共212例。根據(jù)雌激素用藥療程不同，將患者分為周期服藥組(下稱A組，共80例)與連續(xù)服藥組(下稱B組，共132例)，其中A組從手術次月月經(jīng)周期第5天起開始口服戊酸雌二醇片，共服用17 d；B組從手術次月月經(jīng)周期第1天起開始口服戊酸雌二醇片，共服用21 d。

1.2 治療方案

所有患者于月經(jīng)干凈后3～7 d住院治療，手術前1天常規(guī)進行陰道準備，給予宮頸管留置海藻擴宮棒。手術在局麻+強化下進行，患者取膀胱截石位，探測宮腔深度及方向后，用宮頸擴宮棒依次擴張宮頸口至8.5號，隨后置入宮腔鏡觀察宮腔大小、形態(tài)，結合宮腔粘連情況使用針狀電極對粘連部位進行電切分離后，再次使用環(huán)狀電極修復宮腔形態(tài)，直至宮腔大小、形態(tài)基本恢復正常后，退出電極及宮腔鏡，立即置入Foley導管并向宮腔內(nèi)灌注透明質酸凝膠5 mL。術后使用抗生素預防感染，注射頭孢唑林鈉(四川制藥制劑有限公司)1.0 g，1日 2次，3 d；注射奧硝唑氯化鈉注射液(四川科倫藥業(yè)股份有限公司)，一次100 mL，1日2次，3 d；宮腔留置的Foley導管7 d后取出。手術后當日進行人工周期治療，其中A組從月經(jīng)周期第5天起開始口服戊酸雌二醇(拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司)2～4 mg/d，持續(xù)17 d。B組從月經(jīng)周期第1天起開始口服戊酸雌二醇2～4 mg/d，持續(xù)21 d。兩組均在口服戊酸雌二醇的最后10 d每日加用20 mg地屈孕酮片 (Abbott Biologicals B.V.)。術后每7～10 d復查一次宮腔鏡，直至宮腔恢復正常。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均知情同意。

1.3 觀察指標

月經(jīng)改善：依據(jù)患者主觀感受，改善即整個月經(jīng)期總體經(jīng)量較術前增多，未改善即總體經(jīng)量較術前經(jīng)量無明顯改善。臨床妊娠：包括經(jīng)超聲確定有胎心搏動或活產(chǎn)，未孕即術后未妊娠或流產(chǎn)后截止本研究數(shù)據(jù)收集結束未再次懷孕。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組患者一般資料及手術預后比較

兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，術后月經(jīng)改善率及臨床妊娠率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料及手術預后比較

2.2 妊娠結局的單因素分析

構建單因素Logistic回歸模型，將年齡、BMI、診斷分級、既往宮腔鏡手術史、月經(jīng)周期等指標單獨放入模型中，篩選出影響術后妊娠結局的因素。結果顯示年齡、既往宮腔鏡手術史、術前月經(jīng)周期、術前雌激素水平、既往刮宮次數(shù)對經(jīng)宮腔鏡宮腔粘連松解術后妊娠結局有顯著影響(均P<0.05)。詳見下頁表2。

表2 妊娠結局的單因素分析

2.3 雌激素不同用藥天數(shù)與妊娠結局的多元回歸分析

通過3個模型多元回歸分析評估雌激素不同用藥天數(shù)對術后妊娠結局的影響。在未調整模型中，雌激素不同用藥天數(shù)對術后妊娠結局無明顯影響(P>0.05)。調整了可能影響妊娠結局的因素后，在調整模型I、II中均觀察到相同的結果(均P>0.05)。詳見表3。

表3 雌激素不同用藥天數(shù)與妊娠結局的多元回歸分析

3 討論

自1948年Asherman JG[13]通過系列病例闡述宮腔粘連這一疾病至今，臨床醫(yī)生與科研工作者探索出了十余種基于宮腔鏡手術的綜合治療方案，其中術后補充雌激素作為一種重要的輔助治療措施，在宮腔粘連治療方面的療效得到了廣泛的認可。然而，雌激素的應用方案尚無統(tǒng)一標準。既往研究著重關注不同雌激素劑量對宮腔粘連預后的影響，鮮有研究探索雌激素用藥時長對經(jīng)宮腔鏡宮腔粘連松解術后月經(jīng)改善及生殖結局的影響。本文通過回顧性隊列研究分析宮腔粘連術后戊酸雌二醇用藥時長對預后的影響，通過組間比較顯示兩組術后月經(jīng)改善率及臨床妊娠率差異無統(tǒng)計學意義；進一步采用3個模型多元回歸分析評估雌激素不同用藥天數(shù)對術后妊娠結局的影響，在未調整模型中雌激素不同用藥天數(shù)對術后妊娠結局無明顯影響，在調整模型I、II中分別調整了不同的潛在混雜因素，均觀察到相同的結果，表明本研究的結果是穩(wěn)定、可信的。

經(jīng)宮腔鏡宮腔粘連松解術是治療宮腔粘連的首選方式，然而術后會出現(xiàn)子宮內(nèi)膜修復不良、粘連復發(fā)率高、妊娠結局差等情況。雌激素是促進子宮內(nèi)膜增殖的關鍵因素之一，宮腔粘連松解術后輔助應用雌激素能夠促進子宮內(nèi)膜生長與遷移，加速裸露區(qū)上皮化，減少創(chuàng)面纖維化修復從而降低粘連復發(fā)率[14]。文獻報道，補充外源性雌激素有利于宮腔粘連松解術后子宮內(nèi)膜的修復[15-16]。值得注意的是，研究表明子宮內(nèi)膜局部雌激素水平及其生物學效應與其受體(ER)的數(shù)量和功能密切相關[17]。在月經(jīng)期，盡管雌激素水平較低，但子宮內(nèi)膜本身已啟動修復，本質上處于生長狀態(tài)，增殖早期ER在子宮內(nèi)膜中的表達數(shù)量及其功能狀態(tài)均高于其他階段[18]，雌激素能與ER最佳結合，此時子宮內(nèi)膜增殖能力達到高峰[19]，在促進上皮化和覆蓋手術創(chuàng)面方面發(fā)揮最大的生理功能。然而，一些動物實驗結果表明，高雌激素狀態(tài)可能通過上調某些細胞因子，如轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)和堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)，促進子宮內(nèi)膜纖維化和粘連的形成，且雌激素水平與粘連形成呈正相關關系[20]。因此，并非補充雌激素劑量越大、療程越長，子宮內(nèi)膜修復越好。本研究結果提示，從月經(jīng)第1天起或從月經(jīng)周期第5天起口服戊酸雌二醇對月經(jīng)量改善及妊娠結局差異無統(tǒng)計學意義。因此，宮腔粘連松解術后應用雌激素作為輔助治療時，其用藥方案制定應參照其作用機制及生物學效能特點，在不影響臨床療效的同時，使用最小有效劑量及最短用藥療程，有利于減少雌激素相關不良反應，優(yōu)化臨床治療策略。