李曉娟，張青霞

0 引言

瓣膜性心房顫動(dòng)即合并機(jī)械人工瓣膜或中、重度二尖瓣狹窄(通常是風(fēng)濕性的)的心房顫動(dòng)，具有明確抗凝適應(yīng)證，無(wú)需再進(jìn)行栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，其抗凝藥物推薦目前只有華法林[1-2]?？鼓委熢诮档托姆款潉?dòng)患者血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)會(huì)增加出血事件的風(fēng)險(xiǎn)[3]，一項(xiàng)Meta分析顯示,心房顫動(dòng)患者長(zhǎng)期服用華法林的胃腸道出血發(fā)生率為2.48%[4]。痛風(fēng)作為心血管疾病常見(jiàn)的共患病，最近有研究表明,其與心房顫動(dòng)相關(guān)[5]。在痛風(fēng)急性發(fā)作期需及早選擇抗炎止痛藥物來(lái)緩解癥狀[6]。消化道出血后重啟抗栓藥物時(shí)機(jī)以及消化道出血患者伴發(fā)急性痛風(fēng)抗炎止痛藥物該如何選擇是臨床中需要解決的難點(diǎn)。筆者通過(guò)參與1例瓣膜性心房顫動(dòng)并發(fā)痛風(fēng)發(fā)作自服NSAIDs誘發(fā)上消化道出血患者的治療過(guò)程，及時(shí)給予用藥建議以及用藥監(jiān)護(hù)，為臨床合理用藥提供參考。

1 臨床資料

患者，男，67歲，身高175 cm，體重76 kg，主因“間斷黑矇、頭暈3 d”于2021年5月8日入院?；颊? d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭暈、黑矇，伴四肢發(fā)冷無(wú)力，自覺(jué)意識(shí)清醒，無(wú)頭痛、言語(yǔ)不清、肢體活動(dòng)不利，無(wú)胸痛、惡心嘔吐，癥狀持續(xù)2～3s可自行緩解。2 d前早上再次發(fā)作數(shù)次，癥狀同前，頻率增加。心電圖示:竇性心律，竇性停博最長(zhǎng)時(shí)間達(dá)7 s。急診以“心律失?！笔杖胄膬?nèi)科。既往史：患者風(fēng)濕性心臟病史20年，8年前因風(fēng)濕性瓣膜病行二尖瓣置換術(shù)，術(shù)后規(guī)律服用華法林3 mg，qd，監(jiān)測(cè)INR在1.5～2.5；高血壓病史8年，最高160/80 mmHg，規(guī)律服用苯磺酸氨氯地平5 mg，bid，血壓控制可；痛風(fēng)病史8年，間斷服用非布司他片(具體劑量不詳)，患者20 d前因痛風(fēng)發(fā)作服用雙氯芬酸鈉片(具體劑量不詳)，服用約15 d后出現(xiàn)腹痛、黑便，無(wú)嘔血，自行停用雙氯芬酸鈉片5 d，停用華法林3 d；慢性腎功能不全8年；貧血史8年，平時(shí)血紅蛋白80～90 g/L。無(wú)吸煙飲酒史。過(guò)敏史、家族史均無(wú)特殊。

入院查體：體溫36 ℃，呼吸20次/min，血壓130/50 mmHg，心率78次/min，神清，精神可，雙肺叩診清音，語(yǔ)音傳導(dǎo)正常，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心前區(qū)無(wú)隆起，未見(jiàn)異常博動(dòng)，未觸及震顫，未觸及心包摩擦感，心律齊，心音正常，P2

入院診斷：1.風(fēng)濕性心臟瓣膜病、二尖瓣機(jī)械瓣置術(shù)后、持續(xù)性房顫伴R-R長(zhǎng)間歇，心功能NYHA II級(jí)；2.上消化道出血、中度貧血；3.血尿；4.痛風(fēng)；5.慢性腎功能不全。

2 治療經(jīng)過(guò)

入院后禁食，立即給予注射用泮托拉唑鈉40 mg靜滴抑制胃酸治療。入院第2天患者未訴不適，醫(yī)師電話咨詢藥師上消化道出血治療方案，藥師結(jié)合患者病情并查閱相關(guān)文獻(xiàn)[7-8],建議使用大劑量質(zhì)子泵抑制劑(Proton pump inhibitors,PPT),如泮托拉唑80 mg 靜脈注射30 min+8 mg/h持續(xù)輸注71.5 h，然后標(biāo)準(zhǔn)劑量40 mg靜脈輸注，2次/d，3～5 d，最后序貫口服標(biāo)準(zhǔn)劑量質(zhì)子泵抑制劑，1次/d。醫(yī)師接受建議。入院第3天，給予達(dá)肝素鈉注射液(5 000 IU，q12h)抗凝治療。入院第7天(5月14日)行永久起搏器植入術(shù)，術(shù)前早上停用抗凝藥物，術(shù)后24 h后啟用抗凝藥物(達(dá)肝素鈉)。入院第12天(5月19日)患者血常規(guī)：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.45×109/L，紅細(xì)胞壓積24.0%，血紅蛋白78 g/L；腎功能：肌酐120 μmol/L(肌酐清除率：56.76 ml/min),尿酸427 μmol/L,尿素6.88 mmol/L。藥師考慮到患者血壓、心率、血紅蛋白已平穩(wěn)，并查閱相關(guān)文獻(xiàn)[9],建議重啟華法林(3 mg，qd)抗凝，密切監(jiān)測(cè)INR值(基礎(chǔ)INR值1.04)，醫(yī)師采納。入院第19天(5月26日)患者無(wú)特殊不適，血常規(guī)：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.28×109/L，紅細(xì)胞壓積22.4%，血紅蛋白71 g/L，INR 1.28，患者病情平穩(wěn)準(zhǔn)予出院，院外繼續(xù)監(jiān)測(cè)INR值。

患者主因“右上肢及胸壁脹痛2 d”于2021年5月28日再次入院，診斷右胸前皮下血腫?；颊呷朐貉Ｒ?guī)：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)1.71×109/L，紅細(xì)胞壓積 16.7%，血紅蛋白54 g/L，INR 1.54，血管造影未見(jiàn)上肢動(dòng)脈、靜脈出血，經(jīng)全院討論考慮患者右胸仍有活動(dòng)性出血，不能除外小血管分支、創(chuàng)面滲血，考慮與華法林相關(guān)，遂停用華法林。入院第8天行胸壁血腫清除術(shù)，將起搏器和連接線完整取出，并于胸壁傷口放置引流管一根，繼續(xù)監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)及皮下血腫情況。入院第10天，考慮患者皮下血腫稍好轉(zhuǎn)，血壓、心率、血紅蛋白(88 g/L)平穩(wěn)，再次加用抗凝藥物依諾肝素鈉注射液(0.4 ml，qd)繼續(xù)治療，入院第30天，患者情況穩(wěn)定，在依諾肝素鈉注射液(0.4 ml，qd)的基礎(chǔ)上加用華法林(3 mg，qd)，監(jiān)護(hù)患者INR值,由于患者出血風(fēng)險(xiǎn)高、傷口血腫消除慢，最終INR控制在1.74，沒(méi)有繼續(xù)增加華法林劑量。住院期間再發(fā)急性痛風(fēng)，醫(yī)師咨詢藥師痛風(fēng)急性期治療方案。藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)并結(jié)合患者合并腎功能不全(肌酐清除率23.9 ml/min)，建議使用秋水仙堿(0.5 mg，qod)口服聯(lián)合雙氯芬酸二乙胺乳膏劑(適量，tid)外用，待痛風(fēng)穩(wěn)定約2周后，停用雙氯芬酸二乙胺乳膏劑，繼續(xù)使用秋水仙堿預(yù)防痛風(fēng)再發(fā)，加用降尿酸藥物別嘌醇(0.05 g，qd)，醫(yī)師接受建議?；颊咦≡浩陂g痛風(fēng)癥狀及時(shí)緩解，加用別嘌醇后尿酸水平持續(xù)下降，且未再發(fā)痛風(fēng)。

患者第2次住院過(guò)程中出現(xiàn)持續(xù)的中性粒細(xì)胞減少(WBC最低降至1.67×109/L)，醫(yī)生懷疑與別嘌醇相關(guān)，請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。臨床藥師排查相關(guān)用藥，發(fā)現(xiàn)患者2次住院過(guò)程均出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，排查可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少的藥物有PPI、秋水仙堿和別嘌醇。藥師考慮患者上消化道出血使用PPI已近2個(gè)月，建議可先停用PPI，醫(yī)師接受建議。停用PPI后第2天，中性粒細(xì)胞即上升至1.87×109/L，但第3天患者服用秋水仙堿后中性粒細(xì)胞又下降至1.61×109/L。藥師考慮秋水仙堿導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少可能性大，以及結(jié)合患者痛風(fēng)進(jìn)入穩(wěn)定期，建議停用預(yù)防用藥秋水仙堿，繼續(xù)服用降尿酸藥物別嘌醇，醫(yī)師接受建議。停用第2天，患者中性粒細(xì)胞即上升至1.64×109/L，之后持續(xù)上升，停用第5天上升至1.88×109/L?；颊呶丛侔l(fā)急性痛風(fēng)。

3 討論

3.1 房顫服用抗痛風(fēng)藥物誘發(fā)消化道出血的用藥分析與藥學(xué)監(jiān)護(hù) 一項(xiàng)Meta分析顯示,心房顫動(dòng)患者長(zhǎng)期服用華法林的胃腸道出血發(fā)生率為2.48%[4]。華法林導(dǎo)致出血事件的發(fā)生率因人群而異，服用華法林患者的出血風(fēng)險(xiǎn)與抗凝強(qiáng)度有關(guān)，還與患者是否為初始用藥還是長(zhǎng)期抗凝以及是否監(jiān)測(cè)凝血有關(guān)[10]。房顫患者在抗凝治療前需要評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，目前有多種評(píng)估方法應(yīng)用于臨床，其中HAS-BLED評(píng)分系統(tǒng)被推薦用于房顫患者出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估[10-11]。藥物如聯(lián)用抗血小板或非甾體類(lèi)抗炎藥(Non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)是HAS-BLED評(píng)分系統(tǒng)中易引起出血的因素之一。該患者在既往使用華法林期間未發(fā)生黑便、頭暈等情況，在加用雙氯芬酸鈉后出現(xiàn)黑便。雙氯芬酸鈉是一種NSAIDs鎮(zhèn)痛藥，其胃腸道不良反應(yīng)包括惡心、便秘、胃腸脹氣、嘔吐、腹痛、腹瀉、消化不良、胃腸出血、胃腸穿孔、胃及十二指腸潰瘍、出血、穿孔和梗阻等[12-15]。

NSAIDs相關(guān)消化道損傷的危險(xiǎn)因素主要有以下幾方面：高齡(年齡>65 歲)、大劑量 NSAIDs治療(一般定義為處方推薦的最大劑量)、聯(lián)合用藥(同時(shí)使用低劑量阿司匹林、糖皮質(zhì)激素或抗凝劑)、既往病史(主要指消化性潰瘍或上消化道出血)、合并疾病(主要是心血管疾病、腎病等)、Hp感染及吸煙等[16]。NSAIDs與抗凝藥合用使消化道事件風(fēng)險(xiǎn)增加6.4～19.3[17]。該患者為老年(年齡>65 歲)、合并使用非甾體類(lèi)抗炎藥雙氯芬酸鈉，HAS-BLED評(píng)分2分，但患者合并慢性腎病、貧血，提示出血風(fēng)險(xiǎn)高，且聯(lián)合用藥期間未預(yù)防性使用PPI或H2受體拮抗劑。因此，筆者考慮患者存在多種風(fēng)險(xiǎn)因素，華法林聯(lián)合NSAIDs導(dǎo)致的消化道急性出血可能性大。

根據(jù)指南，口服華法林者發(fā)生嚴(yán)重出血時(shí)，停用華法林，并應(yīng)輸注凝血酶原復(fù)合物或新鮮冰凍血漿,如病情需要可考慮給予輸入血小板治療。患者入院INR值1.4，未給予維生素K1治療，因血紅蛋白低,給予輸血治療[3]。

關(guān)于NASIDs導(dǎo)致的消化道出血，臨床藥師查閱相關(guān)指南，建議給予注射用泮托拉唑鈉(80 mg靜脈注射+8 mg/h速度持續(xù)輸注72 h，之后40 mg，q12h持續(xù)3～5 d)劑量調(diào)整，患者未出現(xiàn)黑便情況，潛血試驗(yàn)陰性，之后建議改成口服藥物蘭索拉唑鈉腸溶膠囊(30 mg，qd)繼續(xù)治療[7-8，17-19]。

3.2 消化道出血后重啟抗栓藥物時(shí)機(jī)以及消化道出血患者伴發(fā)急性痛風(fēng)抗炎止痛藥物的選擇 根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn),抗栓治療患者消化道出血穩(wěn)定后，應(yīng)該盡快恢復(fù)抗栓治療，治療時(shí)機(jī)應(yīng)個(gè)體化處理，充分治療下l周可能是合理的選擇[9]。該患者在發(fā)現(xiàn)黑便7 d、停藥3 d后入院，入院后給予抑酸治療，因瓣膜性房顫血栓風(fēng)險(xiǎn)高，入院第2天給予華法林抗栓治療，第3天考慮患者消化道出血未穩(wěn)定以及擬行起搏器植入術(shù)，將華法林換成達(dá)肝素鈉注射液(5 000 IU，q12h)過(guò)渡抗凝治療。入院第12天，藥師考慮患者病情平穩(wěn)，血紅蛋白在不輸血情況下未見(jiàn)明顯下降，建議重啟華法林抗凝治療，并密切監(jiān)測(cè)INR值，待INR值達(dá)標(biāo)立即停用達(dá)肝素鈉注射液。

痛風(fēng)急性發(fā)作期的抗炎鎮(zhèn)痛治療藥物包括秋水仙堿、NSAIDs和糖皮質(zhì)激素[20]。在抗凝的基礎(chǔ)上加用NSAIDs和糖皮質(zhì)激素均能導(dǎo)致胃腸道風(fēng)險(xiǎn)增加[16]。雖然秋水仙堿也能導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)，但檢索CNKI、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)，未發(fā)現(xiàn)在抗凝藥物的基礎(chǔ)上加用秋水仙堿導(dǎo)致胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)增加的報(bào)道。筆者考慮患者胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)高，以及結(jié)合患者腎功能不全(肌酐清除率23.9 ml/min)，建議服用秋水仙堿(0.5 mg，qod)。為快速緩解患者疼痛，短期外用NSAIDs。外用NSAIDs通過(guò)改變用藥途徑，在不降低鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)，可顯著減少藥物系統(tǒng)暴露量，提高NSAIDs的用藥安全性[21]。

3.3 痛風(fēng)穩(wěn)定后長(zhǎng)期治療藥物的選擇及監(jiān)護(hù) 根據(jù)指南，長(zhǎng)期降尿酸治療是根治痛風(fēng)的關(guān)鍵[22]。因血尿酸波動(dòng)可導(dǎo)致痛風(fēng)急性發(fā)作，大多數(shù)痛風(fēng)指南均不建議在痛風(fēng)急性發(fā)作期開(kāi)始時(shí)使用降尿酸藥物，須在抗炎、鎮(zhèn)痛治療2周后再酌情使用，已服用降尿酸藥物的患者急性發(fā)作期不建議停藥。降尿酸藥物的選擇需個(gè)體化。目前別嘌醇、非布司他或苯溴馬隆為痛風(fēng)患者降尿酸治療的一線用藥。筆者考慮該患者合并腎功能不全，對(duì)于CKD4～5期[ eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)] 患者不推薦使用苯溴馬隆。該患者心律失常，竇性停搏最長(zhǎng)時(shí)間達(dá)7 s，非布司他心血管風(fēng)險(xiǎn)高于別嘌醇[23]，所以筆者推薦使用別嘌醇，根據(jù)患者肌酐清除率23.9 ml/min，建議使用別嘌醇0.05 g，qd。使用別嘌醇時(shí)，告知患者調(diào)整生活方式，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者尿酸、腎功能、皮膚改變、血常規(guī)以及用藥依從性。

國(guó)內(nèi)外指南均推薦首選小劑量秋水仙堿(0.5～1.0 mg/d)預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作至少維持3～6個(gè)月[22]。該患者在加用別嘌醇后繼續(xù)應(yīng)用秋水仙堿，之后筆者及時(shí)識(shí)別藥品不良反應(yīng)而停用秋水仙堿。

3.4 PPI和秋水仙堿誘發(fā)中性粒細(xì)胞減少的識(shí)別和防范 筆者發(fā)現(xiàn)，患者2次住院過(guò)程均出現(xiàn)中性粒細(xì)胞持續(xù)下降，查閱患者所用藥物說(shuō)明書(shū)，注射用泮托拉唑、蘭索拉唑腸溶膠囊、雷貝拉唑腸溶膠囊、秋水仙堿、別嘌醇均有中性粒細(xì)胞下降的描述[24-28]。由于患者消化道出血使用PPI已近2個(gè)月，患者消化道癥狀平穩(wěn)，考慮潰瘍愈合，筆者建議先停用PPI。由于停用后服用秋水仙堿再發(fā)中性粒細(xì)胞下降，筆者推測(cè)秋水仙堿致中性粒細(xì)胞減少的可能性大，且患者痛風(fēng)癥狀已緩解，建議停用秋水仙堿，保留別嘌醇，停用秋水仙堿后，患者中性粒細(xì)胞持續(xù)上升。

臨床中，醫(yī)療衛(wèi)生人員要加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，及時(shí)識(shí)別藥品不良反應(yīng)，判斷何種藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)，及時(shí)減量或停藥，積極處理不良反應(yīng)，提高用藥安全性。

4 小結(jié)

該病例是在華法林抗栓治療過(guò)程中，因痛風(fēng)發(fā)作患者自行加用雙氯芬酸鈉導(dǎo)致上消化道出血。經(jīng)過(guò)給予積極的抑酸、輸血及低分子肝素抗凝治療，藥師評(píng)估分析病情穩(wěn)定后建議重啟華法林長(zhǎng)期抗栓治療，以及在此基礎(chǔ)上伴發(fā)急性痛風(fēng)時(shí)，藥師考慮NSAIDs胃腸道風(fēng)險(xiǎn)高，選擇使用抗痛風(fēng)藥物秋水仙堿口服以及NSAIDs外用等過(guò)程，患者最終病情平穩(wěn)出院。藥師積極參與治療全過(guò)程，從藥物機(jī)制、藥物相互作用、患者臨床特點(diǎn)等方面進(jìn)行綜合分析，協(xié)助醫(yī)師制定最適合的抗栓、抗痛風(fēng)治療方案，及時(shí)識(shí)別藥品不良反應(yīng)，確保用藥更規(guī)范、合理。