缺血性腦卒中是導(dǎo)致全球人類死亡和殘疾的主要原因之一。除可導(dǎo)致各種嚴(yán)重的身體缺陷(包括認(rèn)知功能障礙)外，還可能具有導(dǎo)致學(xué)習(xí)障礙和運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)，從而影響患者的生活質(zhì)量

。缺血再灌注損傷(IRI)常發(fā)生于當(dāng)一段時(shí)間血液供應(yīng)不足后，隨后的血液進(jìn)行再灌注，引起的一種缺血器官和組織的結(jié)構(gòu)和功能無法恢復(fù)的神經(jīng)損傷

。腦缺血后的再灌注可導(dǎo)致腦損傷，如神經(jīng)元死亡、神經(jīng)血管損傷、腦水腫以及出血性轉(zhuǎn)化。腦IRI細(xì)胞損傷的機(jī)制包括炎癥、細(xì)胞凋亡、活性氧和氮物質(zhì)(ROS/RNS)的過量產(chǎn)生和興奮性毒性

。盡管以前的研究表明，某些藥物具有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用，如Pim-1激酶、肉桂蛋白和表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)，但另有研究表明這些藥物的保護(hù)作用是間接的及有限的

。因此腦IRI仍然是心血管疾病研究的主要問題，需要進(jìn)一步研究。七氟醚是一種揮發(fā)性的靜脈內(nèi)藥物，常用于麻醉領(lǐng)域

。據(jù)報(bào)道，七氟醚預(yù)處理可通過促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞活化來誘導(dǎo)腦缺血損傷的內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生

。七氟醚麻醉與術(shù)后認(rèn)知功能障礙有關(guān)，但可通過抑制核因子κB(NF-κB)/P6信號(hào)通路來緩解認(rèn)知障礙

。先前的報(bào)道表明七氟醚可以增加腦IRI中的三磷酸腺苷ATP酶活性

，但具體的機(jī)制還尚未徹底闡明。本研究旨在探討七氟醚對(duì)IRI大鼠海馬神經(jīng)元ATP酶活性的影響并分析其機(jī)制，為七氟醚的神經(jīng)保護(hù)作用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，同時(shí)為IRI的治療提供新思路及新靶點(diǎn)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組 30只雄性SD大鼠購自沈陽藥科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，8～12周齡，180～250 g。所有大鼠飼養(yǎng)在室溫(22±1)℃的動(dòng)物房中，光/暗(12/12)循環(huán)，自由飲食。將所有大鼠隨機(jī)分為3組：正常組，模型組和七氟醚組，每組各10只。

1.2 局灶性腦IRI大鼠模型構(gòu)建 采用Longa提出的大腦中動(dòng)脈閉塞(MCAO)對(duì)模型組和七氟醚組建立局灶性IRI大鼠模型。首先，大鼠給予腹膜內(nèi)注射10%水合氯醛進(jìn)行麻醉后，通過中線頸部切口暴露出翼腭動(dòng)脈(PPA)、頸總動(dòng)脈(CCA)和頸外動(dòng)脈(ECA)。將0.23 mm的尼龍單絲引入右頸總動(dòng)脈(RCCA)，結(jié)扎ECA和CCA的近端部分。用鉗子夾住頸內(nèi)動(dòng)脈，用5-0針在CCA結(jié)扎區(qū)域切開一個(gè)切口，將腔內(nèi)縫合線引入切口，并松開鉗子。將腔內(nèi)縫合線從CCA分叉處(約20 mm)插入，插入時(shí)感覺很順暢，沒有阻力，調(diào)整方向和角度，前進(jìn)至頸小動(dòng)脈前部的起始部位，有阻力阻礙。右腦中動(dòng)脈栓塞，并用絲線縫合皮膚切口。缺血2 h后，小心取出腔內(nèi)縫合線，然后進(jìn)行再灌注。正常組除插入尼龍單絲外，其余方法與模型組相同。

1.3 七氟醚治療 七氟醚組大鼠在建模過程中采用七氟醚治療。大鼠麻醉后，采用呼吸機(jī)對(duì)大鼠進(jìn)行插管和通氣，潮氣量為5 mL/100 g，呼吸頻率為60～70次/min，呼吸商為1/2。呼吸機(jī)末端連接七氟醚麻醉，麻醉氣體監(jiān)測(cè)儀連接到動(dòng)物呼吸機(jī)的進(jìn)氣口。然后解除麻醉機(jī)的自發(fā)呼吸模式，給大鼠補(bǔ)充氧氣2 L/min，在建模手術(shù)過程中用麻醉氣體監(jiān)測(cè)儀吸入1.5%的七氟醚。正常和模型組大鼠給予100%新鮮空氣，30 min/次，1次/d。監(jiān)測(cè)生理指標(biāo)并使大鼠直腸溫度維持在(37±0.5)℃。實(shí)驗(yàn)后，將大鼠斷頭處死，在冰上分離雙側(cè)海馬，一部分置于液氮中速凍，并儲(chǔ)存于－80 ℃以備Western Blot和RT-PCR檢測(cè)。一部分放入2.5%的戊二醛中，于4 ℃固定2 h，用于電鏡觀察。其余部分置于4%的中性甲醛固定，用于免疫組化和免疫熒光檢測(cè)。

1.4 電鏡觀察 將2.5%戊二醛固定后的海馬組織用二甲砷酸鹽緩沖液清洗，3次2 min。用1%四氧化鋨進(jìn)行后固定2 h，經(jīng)各級(jí)乙醇脫水后用Epon618樹脂包埋，將包埋后的組織用切片機(jī)切為500 nm厚的超薄切片。之后采用1%乙酸雙氧鈾初染，再用檸檬酸鉛復(fù)染。用日本電子光學(xué)實(shí)驗(yàn)室提供的JEM-3200FS場(chǎng)發(fā)射透射電子顯微鏡觀察組織切片，并進(jìn)行拍照，放大倍數(shù)為60 000×。

1.5 免疫熒光 將各組大鼠海馬組織用4%的中性甲醛固定12 h，經(jīng)各級(jí)酒精脫水，二甲苯透明，將腎組織包埋于石蠟中，用切片機(jī)將含有組織的石蠟塊切成5 mm厚的切片，用載玻片展片、撈片，備用。將上述組織切片在500 μL預(yù)冷的磷酸鹽緩沖液(PBS)中漂洗3 次，在室溫下用0.5% Triton X-100 X透化20 min，PBS洗3次。在37 ℃培養(yǎng)箱中用10%胎牛血清(BSA)封閉30 min，滴加一抗(兔抗小鼠MAP-2抗體，1∶500，上海碧云天公司)，4 ℃盒中培養(yǎng)過夜。PBS洗3次，滴加熒光標(biāo)記的二抗(兔抗小鼠MAP-2抗體，1∶200，上海碧云天公司)，37 ℃濕盒中避光孵育1 h，PBS洗3次。細(xì)胞核用二亞氨基-2- 苯基吲哚(DAPI)避光染色5 min，PBS洗4次，用熒光淬滅劑密封。在熒光顯微鏡下(日本Olympus公司) 觀察并記錄MAP-2陽性細(xì)胞在細(xì)胞總數(shù)中的百分比。

隨著高職教育發(fā)展，辦學(xué)規(guī)模擴(kuò)大，各高職院校在辦學(xué)經(jīng)驗(yàn)、教學(xué)設(shè)施、師資力量、教育經(jīng)費(fèi)等軟硬件條件上都存在一定不足。尤其是發(fā)展資金投入相對(duì)不足、職業(yè)教育發(fā)展相對(duì)落后的西部地區(qū)，各高職院校如何共享、利用校際資源、社會(huì)資源、企業(yè)資源、網(wǎng)絡(luò)資源等，提升資源利用效率，就成了各高職院校解決辦學(xué)條件不足問題、提升人才培養(yǎng)質(zhì)量和辦學(xué)水平的主要途徑。

網(wǎng)絡(luò)輿情具有傳播面廣，蔓延迅速的特點(diǎn)。虛擬知識(shí)社群能夠正確引導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)輿情，使網(wǎng)絡(luò)輿情在短期內(nèi)消亡，也能夠利用影響力迫使政府改變“不作為”行為。

2.5 各 組 大 鼠 海 馬 組 織cAMP、PKA、CREB 和BDNF mRNA表達(dá)比較 與對(duì)照組相比，模型組大鼠海馬組織cAMP、PKA、CREB和BDNF mRNA表達(dá)顯著降低(

＜0.05)。與模型組相比，七氟醚組大鼠海馬組織cAMP、PKA、CREB和BDNF mRNA表達(dá)顯著增加(

＜0.05)。這些結(jié)果表明七氟醚可增加腦IRI大鼠海馬組織cAMP、PKA、CREB和BDNF mRNA表達(dá)，見圖5。

1.6 免疫組化 上述切片經(jīng)常規(guī)脫蠟脫水后，3%過氧化氫(H

O

)室溫孵育10 min，洗3次，置于PBS溶液中，微波加熱至95 ℃保持10 min，冷卻。5%胎牛血清封閉45 min，加入cAMP一抗(1∶50)或PKA一抗(1∶100)，4 ℃孵育過夜，洗3次，滴加二抗，室溫孵育1 h，洗3次，加入SABC復(fù)合物，室溫孵育1 h，洗3次，滴加二氨基聯(lián)苯胺(DAB)顯色液，10 min后洗去，蘇木精淡染細(xì)胞核，0.5%鹽酸乙醇分化7 s，洗3次，經(jīng)各級(jí)酒精脫水后透明，中性樹膠封片。一抗、二抗、SABC復(fù)合物及DAB顯色液均購自上海碧云天公司。奧林巴斯Olympus光學(xué)顯微鏡下觀察目的蛋白的表達(dá)，并采用Image Pro Plus軟件統(tǒng)計(jì)目的蛋白的陽性表達(dá)率。

2.1 各組大鼠海馬組織電鏡觀察結(jié)果比較 正常組海馬神經(jīng)元細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)完整，細(xì)胞器豐富和染色體分布均勻。模型組海馬神經(jīng)元胞體萎縮，細(xì)胞膜呈現(xiàn)不完整跡象和染色質(zhì)濃縮，聚集在細(xì)胞核邊緣。七氟醚組海馬神經(jīng)元收縮明顯減少，細(xì)胞形態(tài)明顯改善。這些結(jié)果表明七氟醚可以減輕腦IRI大鼠的神經(jīng)元損傷，改善細(xì)胞形態(tài)，見圖1。

2.6 各 組 大 鼠 海 馬 組 織cAMP、PKA、CREB 和BDNF蛋白表達(dá)比較 與對(duì)照組相比，模型組大鼠海馬組織cAMP、PKA、CREB和BDNF蛋白表達(dá)顯著降低(

＜0.05)。與模型組相比，七氟醚組大鼠海馬組織cAMP、PKA、CREB和BDNF蛋白表達(dá)顯著增加(

＜0.05)。這些結(jié)果表明七氟醚可增加腦IRI大鼠海 馬 組 織cAMP、PKA、CREB 和BDNF 蛋 白 表 達(dá)，見圖6。

1.9 Western Blot 采用RIPA蛋白裂解液提取各組大鼠海馬組織中的總蛋白，BCA試劑盒進(jìn)行總蛋白的定量分析。將20 g總蛋白加入上樣緩沖液中，用10% SDS-PAGE凝膠電泳分離總蛋白，然后將總蛋白轉(zhuǎn)至聚偏氟乙烯(PVDF)膜上，5% BSA封閉45 min，孵育一抗，4 ℃過夜，洗膜緩沖液(TBST)洗3次。加入二抗，室溫?fù)u床孵育1 h，TBST洗3次，采用電化學(xué)發(fā)光試劑(ECL)于暗室發(fā)光。采用美國(guó)Bio-Rad公司的凝膠成像系統(tǒng)及Quantity One 4.6.2軟件對(duì)目的條帶進(jìn)行分析。GAPDH為內(nèi)參。兔多克 隆 抗 體cAMP、PKA、CREB、BDNF 和GAPDH 抗體，山羊抗兔二抗均購自上海碧云天公司。

2.2 各組大鼠海馬神經(jīng)元損傷情況比較 正常組大鼠海馬組織中MAP-2陽性神經(jīng)元最多，胞體最大，突觸最多。模型組MAP-2陽性神經(jīng)元最少，胞體較小和突觸最少。七氟醚組大鼠MAP-2陽性神經(jīng)元和突觸增加，并展現(xiàn)出增大的胞體。對(duì)MAP-2陽性細(xì)胞占細(xì)胞總數(shù)百分比的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，正常組MAP-2陽性細(xì)胞占比(41.5±5.61)%，模型組占比(18.6±3.49)%，七氟醚組占比(32.8±4.57)%。與對(duì)照組相比，模型組大鼠海馬組織MAP-2陽性細(xì)胞占比顯著降低(

＜0.05)。與模型組相比，七氟醚組大鼠海馬組織MAP-2陽性細(xì)胞占比顯著增加(

＜0.05)。這些結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)七氟醚可修復(fù)腦IRI大鼠海馬神經(jīng)元損傷，見圖2。

2 結(jié)果

1.7 ATP酶活性檢測(cè) 采用上?？∪鹕锛夹g(shù)有限公司提供的超納米Na

-K

-ATP酶試劑盒和超納米Ca

ATP酶試劑盒檢測(cè)ATP酶活性，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

2.3 各組大鼠海馬組織cAMP和PKA蛋白表達(dá)比較 對(duì)各組大鼠海馬cAMP和PKA蛋白陽性表達(dá)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，正常組cAMP陽性表達(dá)為(2.4±0.46)，模型組為(0.8±0.29)，七氟醚組為(1.9±0.31)。與對(duì)照組相比，模型組大鼠海馬組織cAMP陽性表達(dá)顯著降低(

＜0.05)。與模型組相比，七氟醚組大鼠海馬組織cAMP陽性表達(dá)顯著增加(

＜0.05)。正常組PKA 陽 性 表 達(dá) 為(3.2 ±0.43)，模 型 組 為(1.1±0.28)，七氟醚組為(2.8±0.36)。與對(duì)照組相比，模型組大鼠海馬組織PKA陽性表達(dá)顯著降低(

＜0.05)。與模型組相比，七氟醚組大鼠海馬組織PKA陽性表達(dá)顯著增加(

＜0.05)。這些結(jié)果表明七氟醚可增加腦IRI大鼠海馬組織cAMP和PKA蛋白表達(dá)，見圖3。

2.4 各組大鼠海馬組織ATP酶活性比較 與對(duì)照組相比，模型組大鼠海馬組織Na

-K

-ATP酶和Ca

-ATP酶活性顯著降低(

＜0.05)。與模型組相比，七氟醚組大鼠海馬組織Na

-K

-ATP 酶和Ca

-ATP酶活性顯著增加(

＜0.05)。這些結(jié)果表明七氟醚可增加腦IRI大鼠海馬組織ATP酶活性，見圖4。

牛津閱讀樹，作為牛津出版社的經(jīng)典暢銷產(chǎn)品，也不是隨隨便便獲得市場(chǎng)成功的。它的背后是英國(guó)教育工作者、兒童心理學(xué)家、出版工作者多年科研成果的支撐，目前一共大約800本書，也是近二十年來邊摸索邊充實(shí)而成的一個(gè)巨大的資源庫，內(nèi)容有故事、科普、詩歌，作者隊(duì)伍超級(jí)強(qiáng)大，幾乎個(gè)個(gè)是名家。這套原本是針對(duì)英美等英語國(guó)家初等教育而設(shè)計(jì)的課外閱讀讀物，不經(jīng)意趕上了全球?qū)W英語的潮流，火遍全世界；又趕上中國(guó)大陸的繪本熱，也影響到了中國(guó)的許多家庭。

腦IRI是全球醫(yī)務(wù)工作者和科研人員的研究重點(diǎn)和難點(diǎn)。本研究探討七氟醚對(duì)腦IRI大鼠海馬神經(jīng)元ATPase活性的影響，結(jié)果提示七氟醚可以通過激活cAMP-PKA信號(hào)通路來促進(jìn)腦IRI大鼠海馬神經(jīng)元ATPase的活性。

1.8 RT-PCR檢測(cè) 采用TriZol裂解液各組大鼠海馬組織中的總RNA，分別檢測(cè)總RNA 260 nm和280 nm處的吸光值A(chǔ)，根據(jù)A260/A280的比值對(duì)總RNA定量。之后取上述總RNA模板1 g，用反轉(zhuǎn)錄試劑盒(M-MLV)合成第一鏈cDNA。以此cDNA為模板，加入SYBR mix、特異性引物和水，采用Bio-Rad熒光定量PCR儀進(jìn)行擴(kuò)增。同時(shí)用磷酸甘油醛脫氫(GAPDH)作為內(nèi)參。采用2

計(jì)算目的基因的相對(duì)表達(dá)量。所有引物均由Primer designing tool軟件(https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/tools/primer-blast/)設(shè)計(jì)并由上海生工公司合成。

3 討論

Levels of LD in proximal subtotal gastrectomy: (1)D0: LD in a volume less than D1; (2) D1: №1, 2, 3a,4sa, 4sb, 7; and (3) D1 +: D1 plus №8a, 9, 11p (Figure 4).

本研究電鏡結(jié)果以及免疫熒光結(jié)果均顯示七氟醚可改善大腦IRI大鼠海馬神經(jīng)元的形態(tài)，并增加海馬神經(jīng)元的含量。這與先前的報(bào)道一致，七氟醚后處理可通過恢復(fù)線粒體形態(tài)來減弱心肌細(xì)胞的缺氧/復(fù)氧損傷

。另一項(xiàng)研究也表明，七氟醚可抑制心肌缺血/再灌注損傷(MIRI)后的心肌組織凋亡

，具有心臟保護(hù)作用。這些研究及結(jié)果顯示，七氟醚可修復(fù)腦IRI后海馬神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)，在神經(jīng)元保護(hù)中起重要作用。

在社會(huì)主義市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)條件下，涉及到礦產(chǎn)資源資產(chǎn)的資源交易、礦業(yè)市場(chǎng)融資、股東權(quán)益分配、監(jiān)管、國(guó)際礦產(chǎn)資源資產(chǎn)交流等方面內(nèi)容日趨增多，為適應(yīng)市場(chǎng)發(fā)展的需求，促使礦產(chǎn)資源資產(chǎn)評(píng)估更好地融入現(xiàn)代資本市場(chǎng)，我們更應(yīng)該加快我國(guó)礦產(chǎn)資源資產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的制定工作，增強(qiáng)礦產(chǎn)資源資產(chǎn)評(píng)估過程中的資產(chǎn)認(rèn)定、屬性、資產(chǎn)邊界、產(chǎn)權(quán)標(biāo)準(zhǔn)、關(guān)鍵術(shù)語定義、評(píng)估原則等方面的規(guī)范和研究，建立一套適應(yīng)于我國(guó)國(guó)情的礦產(chǎn)資源資產(chǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)體系，對(duì)于協(xié)助礦業(yè)企業(yè)管理決策、協(xié)助礦產(chǎn)資源資產(chǎn)行政管理和監(jiān)督管理、完善礦業(yè)企業(yè)的公司管制、促進(jìn)礦業(yè)企業(yè)融資和相關(guān)交易等具有重要意義。

研究報(bào)道七氟醚可增強(qiáng)ATPase的活性

。這與我們的研究一致，七氟醚可以增加IRI大鼠海馬組織Na

-K

-ATP酶和Ca

-ATP酶活性。先前的體外研究表明，七氟醚對(duì)干擾素調(diào)節(jié)因子6(LPS)損傷的Ⅱ型人肺泡上皮細(xì)胞(AEC Ⅱ)中的Na

-K

-ATP酶具有刺激作用

。研究報(bào)道，當(dāng)用缺乏細(xì)胞外鈣的培養(yǎng)基灌注膽堿能細(xì)胞時(shí)，七氟醚誘導(dǎo)的Ca

-ATP酶活性仍保持上調(diào)

。已發(fā)現(xiàn)七氟醚可通過改善心內(nèi)膜下心肌線粒體形態(tài)和血流動(dòng)力學(xué)，阻斷mPTP的開放和激活線粒體KATP通道來減少心肌梗死面積

。也有報(bào)道顯示，一些揮發(fā)性麻醉劑(如地氟醚、氟烷、異氟烷或七氟醚)對(duì)腎臟IRI具有深遠(yuǎn)的保護(hù)作用

。其他研究還表明，七氟醚可通過轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β

途徑來預(yù)防腎臟IRI

。這些研究均顯示，七氟醚可增強(qiáng)ATPase的活性。

4）獲得多項(xiàng)國(guó)家及行業(yè)榮譽(yù)稱號(hào)。中海建滔、中?；瘜W(xué)、惠州煉化、湖北大峪口分別榮獲了國(guó)家發(fā)改委、工信部、中國(guó)石油和化學(xué)工業(yè)聯(lián)合會(huì)頒發(fā)的甲醇、合成氨、原油加工和磷酸二銨“能效領(lǐng)跑者標(biāo)桿企業(yè)”稱號(hào)；有限公司湛江分公司等三家企業(yè)因節(jié)能工作突出分別獲得全國(guó)總工會(huì)“全國(guó)五一勞動(dòng)獎(jiǎng)?wù)隆薄ⅰ肮と讼蠕h號(hào)”等榮譽(yù)稱號(hào)。

Na

-K

-ATP酶是位于腎臟近端小管的整合性膜蛋白，其作用是為某些溶質(zhì)的重吸收和分泌提供能量。Na

-K

-ATP酶活性紊亂與腦IRI的病理生理有關(guān)。IRI可導(dǎo)致三磷酸腺苷(ATP)合成降低，并進(jìn)一步導(dǎo)致ATPase活性下降

。已證明腎臟Na

-K

-ATP酶參與腦IRI的腦水腫和神經(jīng)元損傷的調(diào)控過程，這是腦IRI的中樞發(fā)病機(jī)制

。據(jù)報(bào)道Na

-K

-ATP酶在七氟醚對(duì)IRI的保護(hù)中具有重要作用

。此外，ATPase活性受cAMP-PKA信號(hào)通路的調(diào)控

。我們的研究進(jìn)一步證明七氟醚可通過上調(diào)大鼠海馬神經(jīng)元中cAMP、PKA、CREB和BDNF的表達(dá)來改善海馬神經(jīng)元。研究表明，cAMP/CREB信號(hào)的下調(diào)參與七氟醚-一氧化二氮全身麻醉引起的神經(jīng)毒性和認(rèn)知功能障礙過程

。另有研究證明cAMP/CREB級(jí)聯(lián)對(duì)新生海馬神經(jīng)元的成熟和分化有很大影響，而cAMP信號(hào)通路的激活可以促進(jìn)海馬神經(jīng)元的形態(tài)成熟

。吸入性七氟醚已被證明可促進(jìn)離體血小板中α

-腎上腺素信號(hào)傳導(dǎo)中PKA活性的顯著增加

。BDNF是cAMP-PKA-CREB-BDNF信號(hào)通路的下游元素

。七氟醚可能通過調(diào)節(jié)海馬BDNF表達(dá)來抑制應(yīng)激增強(qiáng)的恐懼學(xué)習(xí)

。

綜上所述，本研究表明七氟醚可以通過激活cAMP-PKA-CREB-BDNF信號(hào)通路來促進(jìn)腦IRI大鼠海馬神經(jīng)元的ATPase活性，進(jìn)一步改善腦IRI，這可能為腦IRI的治療提供新思路。

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