黃果 汪陽(yáng) 周穎玉 徐英峰 韓晟

1.中國(guó)藥學(xué)會(huì)科技開(kāi)發(fā)中心，北京 100022；2.北京大學(xué)醫(yī)藥管理國(guó)際研究中心，北京 100191；3.北京大學(xué)藥學(xué)院，北京 100191

高血壓是最常見(jiàn)的慢性非傳染性疾病，可引起心、腦、腎和周?chē)艿劝衅鞴贀p傷，嚴(yán)重影響人類(lèi)身體健康和生活質(zhì)量，是全球面臨的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。2019 年全球20～79 歲成年人中，14%的死亡歸因于高血壓。來(lái)自美國(guó)的數(shù)據(jù)表明，54%的高血壓患者的血壓不受控制，其中近一半（45%）的患者正在接受降壓藥物治療，但未能達(dá)到降壓目標(biāo)。中國(guó)高血壓調(diào)查最新數(shù)據(jù)顯示，2012 至2015年我國(guó)18歲及以上居民高血壓患病粗率為27.9%（標(biāo)化率23.2%），與之前的5 次全國(guó)范圍內(nèi)的高血壓抽樣調(diào)查比較，患病率總體呈增高的趨勢(shì)。高血壓作為慢性病，需要長(zhǎng)期用藥以控制血壓平穩(wěn)，這不可避免地增加患者家庭和醫(yī)療系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)。2013 年我國(guó)因高血壓患病帶來(lái)的直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)達(dá)2103 億元，占中國(guó)衛(wèi)生總費(fèi)用的6.61%。

研究表明，大多數(shù)患者需要至少兩種降壓藥物的聯(lián)合治療才能有效控制血壓。當(dāng)前的歐洲指南建議將不同類(lèi)別的兩種藥物聯(lián)合使用，最好是使用單片固定復(fù)方，因?yàn)楹?jiǎn)化治療有利于遵守規(guī)定的治療方案，還可降低醫(yī)療違規(guī)風(fēng)險(xiǎn)。該指南還提到一種最佳的組合是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin–converting enzyme inhibitor，ACEI）和鈣通道阻斷劑（calcium channel blocker，CCB）。來(lái)自隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）的大量數(shù)據(jù)表明，培哚普利（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）和氨氯地平（鈣通道阻斷劑），無(wú)論是單獨(dú)使用還是聯(lián)合使用，均具有良好的耐受性，能有效預(yù)防心血管疾病發(fā)生率和病死率的發(fā)生。

培哚普利氨氯地平片已經(jīng)被批準(zhǔn)為一種固定劑量聯(lián)合用藥（single pill combination，SPC），研究證實(shí)這兩種單藥組合在治療高血壓、心血管疾病發(fā)生率和病死率方面具有長(zhǎng)期有益作用，而且在減少高血壓患者心血管并發(fā)癥方面具有治療優(yōu)勢(shì)。為更加客觀(guān)地評(píng)價(jià)氨氯地平培哚普利復(fù)方制劑治療高血壓患者的有效性和安全性，本研究通過(guò)Meta 分析對(duì)相關(guān)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)性分析，為臨床實(shí)踐提供依據(jù)及用藥參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、Pubmed、The Cochrane Library、EMBase 等中、英文數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)至2021 年8 月6日的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索策略根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行調(diào)整。中文檢索式以中國(guó)知網(wǎng)為例，為“培哚普利”AND“氨氯地平”AND“隨機(jī)”；英文檢索式以Pubmed為例，為[coveram OR（Perindopril AND amlodipine）]AND（Random OR Randomized OR Randomization）。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究設(shè)計(jì)：全文發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）研究，語(yǔ)言限定為中文或英文；②研究對(duì)象：高血壓成年患者，性別、種族不限；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組給予培哚普利氨氯地平片治療，對(duì)照組給與其他類(lèi)降壓藥物或安慰劑治療；④結(jié)局指標(biāo)包括收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、血壓控制達(dá)標(biāo)率、緊急不良事件發(fā)生率等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病例報(bào)告和觀(guān)察性研究；②綜述和會(huì)議摘要；③數(shù)據(jù)不全且聯(lián)系作者也無(wú)法獲取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 研究方法

資料提?。簝晌谎芯空甙凑占{入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，若出現(xiàn)爭(zhēng)議，可互相討論或請(qǐng)第3 人協(xié)商。按照事先制作的Excel 表格提取本研究需要的信息，包括作者、發(fā)表年份、研究對(duì)象、干預(yù)措施、干預(yù)結(jié)局、不良反應(yīng)等。

文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：按照Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具（risk of bias，ROB）評(píng)價(jià)納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量，評(píng)價(jià)條目包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、對(duì)研究者和受試者實(shí)施盲法、研究結(jié)果盲法評(píng)價(jià)、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚，每個(gè)條目的評(píng)價(jià)等級(jí)包括低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定和高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用R 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)納入的研究進(jìn)行合并分析，首先對(duì)資料進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如果各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（>0.10，≤50%），則使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果以森林圖表示。計(jì)量資料使用均數(shù)差（mean difference，MD）和計(jì)數(shù)資料使用風(fēng)險(xiǎn)差異（risk difference，RD）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）為統(tǒng)計(jì)量。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與納入研究的基本信息

按照相應(yīng)檢索式進(jìn)行檢索，最初檢索到769篇文獻(xiàn)，閱讀摘要或全文后，刪除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入8 篇RCT 研究，均為英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索篩選流程見(jiàn)圖1。8 項(xiàng)研究共包括14 組RCT試驗(yàn)8910 例患者，其中試驗(yàn)組（培哚普利氨氯地平片）3760 例，對(duì)照組（其他類(lèi)降壓藥物或安慰劑）5150 例。納入研究基本信息見(jiàn)表1、2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入研究的基本信息

表2 納入研究的病程基本信息

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

納入的8 項(xiàng)研究均未明確隨機(jī)序列產(chǎn)生的信息，3 項(xiàng)研究無(wú)充分信息判斷分配隱藏的方法。所有研究均有詳細(xì)描述盲法、研究結(jié)果數(shù)據(jù)完整、無(wú)選擇性報(bào)告風(fēng)險(xiǎn)，但均不清楚是否存在其他偏倚來(lái)源。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2、3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條圖

2.3 Meta 分析結(jié)果

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總圖

收縮壓（systolic blood pressure，SBP）：3 組RCT研究比較培哚普利氨氯地平片對(duì)比氨氯地平對(duì)SBP 的影響。各項(xiàng)研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（<0.01，=80%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析。以?xún)山M是否控制氨氯地平劑量相同為亞組分析。兩組在降低SBP 的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=2.93，95%：–0.15～6.01），見(jiàn)圖4。亞組分析結(jié)果顯示，培哚普利氨氯地平片對(duì)比氨氯地平在控制兩組氨氯地平劑量相同時(shí)，培哚普利氨氯地平片的SBP 降低效果優(yōu)于氨氯地平（=4.22，95%：0.89～7.54），見(jiàn)圖5。3 組RCT 研究比較培哚普利氨氯地平片對(duì)比培哚普利對(duì)SBP 的影響。各項(xiàng)研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（=0.08，=60%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，培哚普利氨氯地平片的SBP 降低效果優(yōu)于培哚普利（=5.79，95%：3.39～8.18），見(jiàn)圖6。

圖4 培哚普利氨氯地平片對(duì)比氨氯地平的SBP Meta 分析森林圖

圖5 兩組患者控制氨氯地平相同劑量的SBP Meta 分析森林圖

圖6 培哚普利氨氯地平片對(duì)比培哚普利的SBP Meta 分析森林圖

血壓控制達(dá)標(biāo)率：2 組RCT 研究比較培哚普利氨氯地平片對(duì)比氨氯地平對(duì)血壓控制達(dá)標(biāo)率的影響。各項(xiàng)研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（=0.10，=63%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析。培哚普利氨氯地平片的血壓控制達(dá)標(biāo)率優(yōu)于氨氯地平（=0.11，95%：0.01～0.21），見(jiàn)圖7。2 組RCT 研究比較培哚普利氨氯地平片對(duì)比培哚普利對(duì)血壓控制達(dá)標(biāo)率的影響。各項(xiàng)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（=0.22，=35%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta 分析。培哚普利氨氯地平片的血壓控制達(dá)標(biāo)率優(yōu)于培哚普利（=0.26，95%：0.20～0.33），見(jiàn)圖8。

圖7 培哚普利氨氯片對(duì)比氨氯地平的血壓控制達(dá)標(biāo)率的Meta 分析森林圖

圖8 培哚普利氨氯地平片對(duì)比培哚普利的血壓控制達(dá)標(biāo)率的Meta 分析森林圖

緊急不良事件發(fā)生率：有4 組RCT 研究報(bào)道培哚普利氨氯地平片對(duì)比氨氯地平緊急不良事件反應(yīng)發(fā)生率，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（=0.03，=67%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。兩組間緊急不良事件發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=– 0.00，95%：– 0.07～0.06），見(jiàn)圖9。有4 組RCT研究報(bào)道培哚普利氨氯地平片對(duì)比培哚普利緊急不良事件反應(yīng)發(fā)生率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（=0.75，=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。兩組間緊急不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.03，95%：– 0.01～0.06），見(jiàn)圖10。

圖9 培哚普利氨氯地平片對(duì)比氨氯地平的緊急不良事件發(fā)生率的Meta 分析森林圖

圖10 培哚普利氨氯地平片對(duì)比培哚普利的緊急不良事件發(fā)生率的Meta 分析森林圖

咳嗽發(fā)生率：①有3 組RCT 研究報(bào)道培哚普利氨氯地平片對(duì)比氨氯地平咳嗽發(fā)生率，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（<0.01，=83%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。兩組間咳嗽發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.02，95%：– 0.01～0.05），見(jiàn)圖11。有3 組RCT 研究報(bào)道培哚普利氨氯地平片對(duì)比培哚普利咳嗽發(fā)生率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（=0.80，=0%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。兩組間的咳嗽發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.04，95%：– 0.01～0.08），見(jiàn)圖12。

圖11 培哚普利氨氯地平片對(duì)比氨氯地平的咳嗽發(fā)生率的Meta 分析森林圖

圖12 培哚普利氨氯地平片對(duì)比培哚普利的咳嗽發(fā)生率的Meta 分析森林圖

外周水腫發(fā)生率：①有3 組RCT 研究報(bào)道培哚普利氨氯地平片對(duì)比氨氯地平外周水腫發(fā)生率，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（<0.01，=86%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，兩組間外周水腫發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=–0.02，95%：–0.07～0.02），見(jiàn)圖13。有3 組RCT研究報(bào)道培哚普利氨氯地平片對(duì)比培哚普利外周水腫發(fā)生率，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（<0.01，=94%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。兩組間外周水腫發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.02，95%：–0.03～0.07），見(jiàn)圖14。

圖13 培哚普利氨氯地平片對(duì)比氨氯地平的外周水腫發(fā)生率的Meta 分析森林圖

圖14 培哚普利氨氯地平片對(duì)比培哚普利的外周水腫發(fā)生率的Meta 分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚和敏感度分析

常用漏斗圖來(lái)識(shí)別發(fā)表偏倚，由于本研究納入文獻(xiàn)較少，不足以識(shí)別漏斗圖是否對(duì)稱(chēng)，因此未進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。各結(jié)局指標(biāo)在合并效應(yīng)量時(shí)的異質(zhì)性均在可接受范圍內(nèi)，進(jìn)行敏感度分析，結(jié)果穩(wěn)定。

3 討論

在大多數(shù)具有代表性的大型、雙盲、隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，氨氯地平與奧美沙坦、纈沙坦、苯那普利、替米沙坦、阿利克侖聯(lián)合使用，在降低血壓方面一直比單獨(dú)使用任何一種治療更有效。與單獨(dú)使用氨氯地平比較，這些試驗(yàn)中達(dá)到目標(biāo)血壓的患者比例更高（分別為49%32%，49%38%，61%43%，76%63%，79%54%）。根據(jù)這些研究結(jié)果，氨氯地平和這5 種分子的組合已經(jīng)被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)作為單一藥片組合上市。以前關(guān)于培哚普利和氨氯地平聯(lián)合用藥的療效數(shù)據(jù)并不常見(jiàn)。本研究采用Meta 分析評(píng)價(jià)培哚普利氨氯地平復(fù)方制劑治療高血壓患者的安全性和有效性。有效性分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，培哚普利氨氯地平片的治療可顯著改善患者血壓情況，患者的SBP 降低效果和BP 控制達(dá)標(biāo)率均更優(yōu)。安全性分析結(jié)果顯示，與其他類(lèi)降壓藥物比較，培哚普利氨氯地平片治療患者的緊急不良事件總發(fā)生率、咳嗽發(fā)生率、外周水腫發(fā)生率均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從這些療效數(shù)據(jù)得出的結(jié)論與先前涉及氨氯地平和聯(lián)合用藥的比較研究的結(jié)論大致相似。

本研究也存在一定的局限性：①由于受語(yǔ)種限制，只納入已發(fā)表的英文文獻(xiàn)，可能存在一定的發(fā)表偏倚；②受基線(xiàn)血壓、病程、藥物種類(lèi)、給藥劑量等因素的影響，可能在某些結(jié)局指標(biāo)Meta 分析時(shí)納入的研究之間存在較大異質(zhì)性，降低研究結(jié)果的可靠性；③納入的研究中試驗(yàn)組和對(duì)照組的隨訪(fǎng)時(shí)間大多較短，缺乏長(zhǎng)期療效指標(biāo)的觀(guān)測(cè)，如心腦血管事件等，均可能給結(jié)果帶來(lái)一定偏倚。

綜上所述，培哚普利氨氯地平片治療高血壓患者可顯著提高臨床治療效果，改善SBP 和血壓控制達(dá)標(biāo)率，且安全性比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可在臨床上推廣使用，但在長(zhǎng)期療效方面需要通過(guò)大量的研究證明。未來(lái)希望開(kāi)展多中心、大樣本、高質(zhì)量、長(zhǎng)期隨訪(fǎng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以期為臨床應(yīng)用提供可靠證據(jù)。