沈 薇 趙貴旺

1 進(jìn)化醫(yī)學(xué)的概念介紹

1.1 進(jìn)化醫(yī)學(xué)的提出

美國進(jìn)化生物學(xué)家Williams和密西根大學(xué)精神病學(xué)家Nesse[1]在1991年首次提出“進(jìn)化醫(yī)學(xué)”(evolutionary medicine)，并于1996年出版《我們?yōu)槭裁磿?huì)生病》(WhyWeGetSick)一書，這意味有學(xué)者開始從進(jìn)化論的角度探究醫(yī)學(xué)問題。

2008年以來，牛津大學(xué)出版社先后出版《進(jìn)化醫(yī)學(xué)的原理》(PrinciplesofEvolutionaryMedicine，2008年)、《進(jìn)化與醫(yī)學(xué)》(EvolutionandMedicine，2013年)，這使得進(jìn)化醫(yī)學(xué)重新被重視并得到進(jìn)一步推廣。近五年，《分子進(jìn)化雜志》(JournalofMolecularEvolution)、eLife雜志等眾多刊物創(chuàng)設(shè)了進(jìn)化醫(yī)學(xué)主題特刊，這都表明進(jìn)化醫(yī)學(xué)正在迅速發(fā)展。

1.2 進(jìn)化醫(yī)學(xué)的核心內(nèi)容

進(jìn)化醫(yī)學(xué)，又稱達(dá)爾文醫(yī)學(xué)(Darwinian medicine)，是一種以進(jìn)化視角來探討醫(yī)學(xué)問題的醫(yī)學(xué)觀。它是應(yīng)用進(jìn)化理論來定義健康、納入時(shí)間尺度來綜合分析疾病易發(fā)生的原因、預(yù)測未來我們的健康可能受到的影響并嘗試提出預(yù)防措施[2-3]。簡言之，進(jìn)化醫(yī)學(xué)是從群體水平和個(gè)人水平、環(huán)境變化和生物進(jìn)化多個(gè)維度來綜合討論人的健康和疾病問題。

亞利桑那州立大學(xué)的Grunspan等[4]通過德爾菲研究法確定了進(jìn)化醫(yī)學(xué)的14條核心原理并按照各原則之間的聯(lián)系劃分出了進(jìn)化Ⅰ、進(jìn)化Ⅱ、“進(jìn)化-權(quán)衡”學(xué)說、易患疾病的原因以及文化實(shí)踐5個(gè)主題。見表1。

表1 進(jìn)化醫(yī)學(xué)的核心內(nèi)容

1.3 進(jìn)化醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的關(guān)系

當(dāng)前的醫(yī)學(xué)是以解剖學(xué)、分子生物學(xué)等學(xué)科為基礎(chǔ)，以實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查等技術(shù)為依托的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)注重從細(xì)胞、基因等微觀視角進(jìn)行研究，缺少整體觀念[5]。而進(jìn)化醫(yī)學(xué)則是主張以整體觀出發(fā)，將疾病發(fā)展與人類進(jìn)化結(jié)合考慮，嘗試從整體和根源上探究問題?？傊?，二者既有區(qū)別，又有聯(lián)系，是從不同視角探究醫(yī)學(xué)問題，見表2。

表2 進(jìn)化醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的關(guān)系

2 進(jìn)化醫(yī)學(xué)的研究領(lǐng)域

2.1 進(jìn)化醫(yī)學(xué)的理論研究

從“進(jìn)化醫(yī)學(xué)”提出以來，其主題范圍一直是研究重點(diǎn)，但隨著《進(jìn)化醫(yī)學(xué)的原理》的再版(2016年)、14條核心原理的提出，國外學(xué)者已構(gòu)建起進(jìn)化醫(yī)學(xué)理論框架、明確了進(jìn)化醫(yī)學(xué)主題范圍。然而，到目前為止，該領(lǐng)域還沒有像許多其他領(lǐng)域一樣的理論嚴(yán)謹(jǐn)性[6]。所以，驗(yàn)證進(jìn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的假說是當(dāng)前理論研究的主要任務(wù)。

“健康與疾病發(fā)育起源”(developmental origins of health and disease，DOHaD)學(xué)說，即早期生命發(fā)育可塑性相關(guān)的學(xué)說，是驗(yàn)證的熱點(diǎn)主題?！蹲匀豢茖W(xué)會(huì)報(bào)：生物科學(xué)》雜志(PhilosophicalTransactions:BiologicalSciences)在2019年以“發(fā)展中的差異：早期生活的影響和進(jìn)化醫(yī)學(xué)”為主題設(shè)立了特刊。已有人運(yùn)用實(shí)驗(yàn)性研究[7-8]、數(shù)學(xué)模型研究[9]、觀察性研究[10]等方法來探究早期生活效應(yīng)以論證和補(bǔ)充上述學(xué)說。除此之外，當(dāng)前微生物組學(xué)、基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)研究也在逐漸證實(shí)并完善衛(wèi)生假說、多效性權(quán)衡、生命史理論等其他假說?？傊M(jìn)化醫(yī)學(xué)原理為基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究提供思路，而基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究又從分子層面、細(xì)胞層面為進(jìn)化醫(yī)學(xué)原理提供證據(jù)以提高進(jìn)化醫(yī)學(xué)理論的嚴(yán)謹(jǐn)性。

2.2 進(jìn)化醫(yī)學(xué)對實(shí)際問題的應(yīng)用研究

2.2.1 進(jìn)化醫(yī)學(xué)在慢性疾病方面的研究

隨著生活條件和醫(yī)療水平的提高，人類壽命延長，慢性疾病日益成為威脅人類健康的主要疾病。如何防治慢性疾病是當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)，也是進(jìn)化醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)。

在內(nèi)分泌和代謝疾病方面，研究者從進(jìn)化失配角度論述多卵巢綜合征罹患率不斷增高的原因[11]；從生命史理論[12]、進(jìn)化失配[13]等角度解釋肥胖癥終因和高流行率原因；從胰島素折疊進(jìn)化[14]、人類進(jìn)化和個(gè)人生活史[15]方面剖析當(dāng)前人群易患2型糖尿病的原因并從基因組進(jìn)化與自然選擇[16]方面為糖尿病藥物開發(fā)提供思路。

在神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面，F(xiàn)ox[17]基于進(jìn)化醫(yī)學(xué)理論提出8項(xiàng)與阿爾茲海默癥相關(guān)的假設(shè)；Garcia-Ruiz等[18]從人腦快速進(jìn)化、壽命延長、進(jìn)化失配三方面論述了帕金森病是人類特有疾病和患病率上升兩個(gè)問題。

在慢性腎臟病方面，Chevalier[3,19]從腎臟發(fā)育可塑性、生活史的權(quán)衡、進(jìn)化與環(huán)境失配等方面分析了患病的風(fēng)險(xiǎn)因素以及患病后腎單位由代償?shù)绞Т鷥數(shù)膭?dòng)態(tài)變化。

除了上述提及的慢性疾病，學(xué)者們還從進(jìn)化失配角度解釋了如今膝骨關(guān)節(jié)炎高發(fā)的原因[20]；從煙霧探測器原理闡述了慢性疼痛的發(fā)生機(jī)制[21]；從進(jìn)化局限性方面探尋了人類膝前和髕股關(guān)節(jié)容易疼痛的原因[22]。自身免疫性疾病的性別差異[23]、過敏癥發(fā)生原因[24]等免疫系統(tǒng)疾病也是該領(lǐng)域的研究問題。

2.2.2 進(jìn)化醫(yī)學(xué)在傳染性疾病方面的研究

第一，對病原體-宿主共進(jìn)化及病原體耐藥性的研究。在病原體-宿主共進(jìn)化方面，已有人對結(jié)核分枝桿菌與人類的共進(jìn)化[25]、常見DNA病毒與人類的共進(jìn)化[26]進(jìn)行了綜述。在病原體耐藥性方面，德國學(xué)者嘗試從“進(jìn)化-權(quán)衡”角度尋找應(yīng)對抗菌素耐藥性的方法，即通過序貫療法來限制耐藥性的出現(xiàn)[27]。

第二，對寄生蟲病與其他疾病關(guān)系的研究。人們已發(fā)現(xiàn)寄生蟲病對過敏性疾病具有抑制作用，而Santiago等[28]基于衛(wèi)生假說，進(jìn)一步探究了免疫系統(tǒng)如何平衡寄生蟲病引起的抗過敏和促過敏作用；Zhang等[29]結(jié)合老朋友假說論述了寄生蟲與炎癥性疾病之間的關(guān)系，并提出蠕蟲療法具有抗炎作用的假設(shè)；巴基斯坦研究人員以衛(wèi)生假說為背景，闡述了蠕蟲對1型糖尿病的保護(hù)作用[30]。

第三，自2019年12月新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)暴發(fā)以來，新型冠狀病毒大流行也成為進(jìn)化醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)話題。例如，Crespi[31]運(yùn)用進(jìn)化醫(yī)學(xué)原理分析了COVID-19在人群中流行的原因，并認(rèn)為癥狀和嚴(yán)重程度是由“病毒-免疫系統(tǒng)”不匹配所導(dǎo)致的；Alcock等[32]從煙霧探測器原理、進(jìn)化失配、“進(jìn)化-權(quán)衡”學(xué)說等方面解釋細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)生機(jī)制并提出“治療COVID-19的重點(diǎn)應(yīng)在抑制病毒而非過分干預(yù)免疫調(diào)節(jié)”的意見；Cepon-Robins等[33]基于衛(wèi)生假說和老朋友假說，探討了寄生蟲感染對過度免疫反應(yīng)的抑制作用，為COVID-19治療提供新方向。

2.2.3 進(jìn)化醫(yī)學(xué)在精神障礙方面的研究

精神障礙患病率不斷上升，但目前醫(yī)學(xué)界對其病因和治療方法仍不明確，許多研究人員正在努力從頭開始重新思考精神病學(xué)[34]。進(jìn)化醫(yī)學(xué)為精神病學(xué)提供了一個(gè)新視角，即從進(jìn)化和適應(yīng)角度分析各種精神障礙的終因。例如，以“基因突變-基因漂變-平衡選擇”解釋為什么精神分裂癥會(huì)持續(xù)存在于人群中[35]；以生命史理論、煙霧探測器原理、進(jìn)化失配學(xué)說來論述偏執(zhí)、抑郁癥等精神障礙的發(fā)生原因[36-37]。進(jìn)化精神病學(xué)家認(rèn)為抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥是對外部不利環(huán)境的一種適應(yīng)性反應(yīng)、一種防御機(jī)制[35,38]。甚至，Vindas等[39]構(gòu)建了抑郁樣狀態(tài)的動(dòng)物模型以驗(yàn)證上述想法?；凇熬裾系K癥狀本身不是病理表現(xiàn)，而是失控的防御機(jī)制”這一新觀點(diǎn)，進(jìn)化精神病學(xué)家對治療的重點(diǎn)提出了建議，即重點(diǎn)不應(yīng)是治愈癥狀，而應(yīng)是加強(qiáng)潛在脆弱性和恢復(fù)認(rèn)知控制[40]，Hollon等[41]也指出認(rèn)知行為療法更適合抑郁癥的適應(yīng)進(jìn)化。

2.2.4 進(jìn)化醫(yī)學(xué)對其他醫(yī)學(xué)問題的研究

進(jìn)化醫(yī)學(xué)的應(yīng)用研究沒有局限在疾病方面，對正常生理機(jī)制的探究也是其研究內(nèi)容。首先，是對衰老的研究。早在1957年Williams就提出衰老的拮抗多效性理論。目前，Gaillard等[42]重新評估了Williams提出的衰老相關(guān)假說；Kyriazis[43]整理出現(xiàn)有和衰老有關(guān)的所有進(jìn)化理論。其次，是對女性生育和健康的研究。生命史理論認(rèn)為每個(gè)生物體的精力和資源都是有限的，需要在個(gè)人發(fā)展和生育后代之間做出權(quán)衡[44]。波蘭研究者由此對后代數(shù)量與絕經(jīng)后女性容貌的關(guān)系[45]、后代性別與老年女性健康的關(guān)系[46]進(jìn)行了橫斷面調(diào)查。

2.3 進(jìn)化醫(yī)學(xué)教育的研究

從事進(jìn)化醫(yī)學(xué)研究的學(xué)者們普遍認(rèn)為進(jìn)化醫(yī)學(xué)可以提供一個(gè)宏大的理論框架，有必要將進(jìn)化醫(yī)學(xué)引入到當(dāng)前醫(yī)學(xué)教育體系中[4,47]。近五年，對進(jìn)化醫(yī)學(xué)教育的研究大致可分為以下3個(gè)方向：進(jìn)化醫(yī)學(xué)教育重要性和必要性的研究、進(jìn)化醫(yī)學(xué)教育現(xiàn)狀的研究、進(jìn)化醫(yī)學(xué)教育教學(xué)的研究。

首先，在進(jìn)化醫(yī)學(xué)教育重要性和必要性方面，美國研究者對營養(yǎng)學(xué)專業(yè)、婦幼保健專業(yè)的醫(yī)學(xué)生及從業(yè)人員進(jìn)行了調(diào)查，多數(shù)人認(rèn)為進(jìn)化視角對學(xué)習(xí)或工作有益并支持將進(jìn)化教育納入到醫(yī)學(xué)院校教育之中[48-49]；Enam等[50]以巴基斯坦為例，論述了進(jìn)化醫(yī)學(xué)在發(fā)展中國家的重要性并對在有宗教信仰的國家開展進(jìn)化醫(yī)學(xué)教育提供了意見。

其次，在進(jìn)化醫(yī)學(xué)教育現(xiàn)狀方面，Grunspan等調(diào)研了196所美國大學(xué)的進(jìn)化醫(yī)學(xué)課程，發(fā)現(xiàn)超過一半的研究型大學(xué)有能力提供進(jìn)化醫(yī)學(xué)完整課程[51]、并已構(gòu)建EvMedEd數(shù)據(jù)庫以供學(xué)生自主學(xué)習(xí)[52]；但仍存在師資不足[49]、學(xué)生理解不一致[51]等問題。

最后，在進(jìn)化醫(yī)學(xué)教育教學(xué)方面，Graves等[53]基于2010年國家進(jìn)化綜合中心確定的進(jìn)化醫(yī)學(xué)課程主題和布魯姆分類法，又詳細(xì)闡述了“自然選擇”這一關(guān)鍵主題的教學(xué)內(nèi)容和教學(xué)目標(biāo)；Ziadie等[54]以教學(xué)內(nèi)容知識(shí)(pedagogical content knowledge，PCK)為框架分析了現(xiàn)有進(jìn)化醫(yī)學(xué)教育文獻(xiàn)，明確了哪些PCK可用于本科進(jìn)化教學(xué)、哪些主題在PCK方面有所缺失，為進(jìn)化醫(yī)學(xué)教育進(jìn)一步發(fā)展提供了意見；Horn[55]指出解剖課程可作為進(jìn)化醫(yī)學(xué)教育融入當(dāng)前醫(yī)學(xué)教育體系的橋梁。

3 進(jìn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)

雖然越來越多的人認(rèn)識(shí)到了進(jìn)化對于醫(yī)學(xué)的重要性，近五年進(jìn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了快速發(fā)展，但根據(jù)Painter等[56]對進(jìn)化醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的量化分析，仍可發(fā)現(xiàn)該領(lǐng)域發(fā)展存有一些問題。第一，全球進(jìn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展不平衡。由Painter等提供的作者所在機(jī)構(gòu)的地理位置圖可知：該領(lǐng)域論文作者多集中在美國和歐洲國家，其他地區(qū)的研究者寥寥無幾。這說明美國、法國等發(fā)達(dá)國家對進(jìn)化醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí)和研究更加深入，而亞洲、非洲的國家在此方面的研究還停留在初級階段。以我國為例，禹寬平等[57]在1996年就將“進(jìn)化醫(yī)學(xué)”概念引入到了國內(nèi)，但查閱知網(wǎng)、維普、萬方等各大中文數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)與進(jìn)化醫(yī)學(xué)或達(dá)爾文醫(yī)學(xué)相關(guān)的文獻(xiàn)僅有52篇(48篇期刊論文、3篇會(huì)議論文、1篇博士學(xué)位論文)且缺少前沿性研究。第二，進(jìn)化醫(yī)學(xué)研究缺少本地化合作。Painter等[56]還發(fā)現(xiàn)該領(lǐng)域創(chuàng)新性研究來自多個(gè)地方，即使是合作作者，他們在地理上也是分散的，原因是這些創(chuàng)新性研究源于集體知識(shí)庫，而非由本地化協(xié)作網(wǎng)絡(luò)所產(chǎn)生。由此看出，進(jìn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展主要是依靠關(guān)鍵的學(xué)者，缺少成熟的科研團(tuán)隊(duì)，還未形成本地科研合作網(wǎng)絡(luò)。

4 結(jié)語

進(jìn)化醫(yī)學(xué)是一個(gè)擁有廣闊發(fā)展前景的跨學(xué)科領(lǐng)域。它整合了進(jìn)化生物學(xué)、生態(tài)學(xué)、生物人類學(xué)、人口基因組學(xué)和全球健康學(xué)等多個(gè)學(xué)科的知識(shí)和方法，為醫(yī)學(xué)進(jìn)步提供了強(qiáng)大而廣泛的視角[58]?，F(xiàn)階段，進(jìn)化醫(yī)學(xué)理論框架和主題范圍已經(jīng)明確，進(jìn)化醫(yī)學(xué)逐漸滲入到基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究、臨床疾病防治和醫(yī)學(xué)教育之中。在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究方面，分子進(jìn)化醫(yī)學(xué)、微生物進(jìn)化醫(yī)學(xué)正在不斷發(fā)展；在臨床疾病防治方面，進(jìn)化醫(yī)學(xué)對慢性病、傳染病、精神障礙等各種疾病的終因進(jìn)行了探究，對健康的維持和疾病的防治提供了見解；在醫(yī)學(xué)教育方面，自2009年發(fā)布《未來醫(yī)生的科學(xué)基礎(chǔ)》報(bào)告(ScientificFoundationsforFuturePhysicians，AAMC-HHMI)以來，進(jìn)化醫(yī)學(xué)的課程開展、相關(guān)教學(xué)研究均有發(fā)展，但整體仍處于探索階段。雖然近五年進(jìn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)展迅速，但仍存在全球認(rèn)知程度不一致、缺少本地合作網(wǎng)絡(luò)等問題。我國雖然很早就引入了“進(jìn)化醫(yī)學(xué)”概念，但一直未受到過多重視，未來需要分析原因并找到相應(yīng)方法將進(jìn)化醫(yī)學(xué)思想理念推進(jìn)到醫(yī)學(xué)生基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)教育、醫(yī)護(hù)臨床診療之中，以推動(dòng)我國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)一步發(fā)展。