腦卒中作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常見病和多發(fā)病，以高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率為發(fā)病特點。隨著醫(yī)學水平的不斷發(fā)展，診斷和治療水平均有顯著的提高，但其致殘率在存活者中高達 75%以上。超過60%的腦卒中患者殘留不同程度的運動功能障礙

。其中上肢功能障礙占比較高，經(jīng)過康復治療后，仍有50%～60%的患者恢復較差，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量。因此如何安全、有效提高患者上肢運動功能和日?；顒幽芰Τ蔀榕R床的熱點和難點。

為工作亮嗎？實事求是地說，這一種亮燈比前兩種亮燈更切合實際，更應當提倡。不管什么單位什么人，只要白天工作沒做完，或是有緊急任務需要趕時間，亮燈加班就是必需的，“為工作而亮燈”應當是亮燈加班唯一、最充分的理由?？蓡栴}在于，在關系到工作人員切身利益和發(fā)展前程等事情上，一些單位并不是“工作”說了算，而是局長說了算。為工作亮燈亮得再多也不一定管用，亮燈讓局長看到才有用，這是經(jīng)實踐檢驗出來的“真理”。

重復經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)作為一種極具前景的非侵入性腦刺激技術，它基于半球間抑制模型和神經(jīng)系統(tǒng)可塑性理論，通過調(diào)節(jié)皮層興奮性及重塑半球間抑制平衡

，逐漸被廣泛應用于腦卒中的康復治療中。rTMS根據(jù)頻率的不同可分為低頻刺激(≤1Hz)和高頻刺激(>1Hz)

。一般認為，腦卒中后應用高頻刺激可提高患側運動皮層的興奮性或者應用低頻刺激抑制健側運動皮層的興奮性，進而有利于卒中后運動功能的恢復

。既往研究觀察了以上刺激方式對腦卒中患者上肢運動功能和日常生活能力的臨床療效

，肯定了低頻治療效果，但對于不同頻率的高頻刺激之間尚缺乏有效比較

。因此，本研究將通過網(wǎng)狀Meta分析比較不同頻率的高頻rTMS對卒中后患者上肢運動功能和日常生活能力的影響，以期為臨床治療提供依據(jù)。

Developmental characteristics and cause analysis of Karst collapse in Qiancuo village, Taoyuan town,

1 資料和方法

本研究已在PROSPERO平臺注冊，注冊號為：CRD42020212253。

1.1 文獻的納入和排除標準 研究設計：選擇rTMS治療腦卒中后上肢運動功能和日常活動能力的隨機對照試驗(Randomized controlled trial，RCT)。研究對象：納入的患者經(jīng)臨床診斷符合《各類腦血管疾病診斷要點》中的腦卒中診斷標準

，并經(jīng)過CT和MRI進一步確診；患者年齡>18歲，性別、病程不限；意識清晰，無認知功能障礙。干預措施：不同頻率的高頻rTMS包含3Hz、5Hz、10Hz、12Hz、20Hz中的一種。常規(guī)治療組接受常規(guī)康復治療方法，如良肢位擺放、被動活動和牽伸等。結局指標：①上肢運動功能評定：采用上肢Fugl-Meyer量表(Fugl-Meyer Assessment Upper Extremity Scale,FMA-UE)；②日常生活能力評定：采用改良Barthel指數(shù)(modified Barthel index，MBI)。排除標準：文獻多次發(fā)表；數(shù)據(jù)無法提取；無法獲取全文；缺乏結局指標；文摘、綜述、會議報告等。

近年來，韓國酒店業(yè)發(fā)展迅猛，據(jù)報道有30個大型酒店項目預計在2019年之前開業(yè)。與這些項目相關的客房總數(shù)將達到9904間，其中大多數(shù)集中于首爾和釜山。

關于Cochrane手冊，大多數(shù)隨機對照試驗被評為隨機化過程中的低偏移風險(

=16)，13項研究具體隨機方式不明確；1篇研究做了分配隱藏，5篇文獻對參與者或研究人員實施盲法；11項研究對結果評定者施盲，所有研究給出完整的測量結果，26項研究對數(shù)據(jù)的選擇報告表現(xiàn)擔憂。詳見圖2、圖3。

2.4.5 亞組分析結果 為具體研究不同的高頻rT-MS頻率對不同功能障礙程度的患者的效果，以確定對不同人群的臨床最佳頻率，我們對患者進行分類。以患者的治療前FMA-UE評分按滿分(66分)的一半評分作為依據(jù)

，<33分即為重度功能障礙，≥33分為輕度功能障礙。以患者治療前的改良Barthel指數(shù)(滿分100分)按重度(25～50分)、輕度(50～70分)的臨床評定標準對患者進行劃分

。對輕度、重度功能障礙患者的分別進行網(wǎng)狀Meta分析，輕度患者不同頻率高頻刺激結果見表3，重度患者的不同頻率高頻刺激結果見表4。

別呦呦還叫我聞味道，聞各種各樣的味道。剛犁出來的泥土的味道，桃花水和梅雨的味道，風中花卉和瓜果的味道。

1.4 納入研究的方法學質(zhì)量評估 根據(jù)Cochrane手冊及物理治療證據(jù)數(shù)據(jù)庫量表(physiotherapy evidencc database，PEDro)設立的風險偏倚評估標準

，由兩位評審員對納入文獻進行方法學質(zhì)量評價，它包含11個項目，總分為10分(最終分數(shù)中不包括“納入標準”項目)。從0(高偏倚風險)到10(低偏倚風險)，其中≥ 6代表低偏倚風險研究的臨界值

。當評價結束時，兩位評審員交換并比較雙方的評價結果。如果有任何分歧，研究小組將通過集體討論進行決策。

某KS經(jīng)編機的連桿架主要分為兩個部分，一部分是與油箱進行螺栓定位的底座部分；另一部分是用于支撐連桿的支撐部分。主要參數(shù)尺寸為：底座為425 mm×370 mm的矩形，厚度為28 mm，支撐板厚29 mm，板間間距112 mm，板距邊界62 mm，材料為QT600，其楊氏模量為1.69E+11 N/m2，泊松比0.286，質(zhì)量密度為7 120 kg/m3 ，零件約52.3 kg。在SolideWorks進行簡化模型的建模，如圖1所示。

1.5 統(tǒng)計學方法 運用 Stata16.0軟件對數(shù)據(jù)進行頻率學網(wǎng)狀Meta分析和圖形繪制。結局指標為連續(xù)性變量，且被同一量表評定，故采用加權均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)和95%可信區(qū)間(Confidence interval,CI)作為效應量。首先繪制各干預措施之間直接比較的網(wǎng)絡證據(jù)圖；再通過環(huán)不一致性檢驗評價各結局指標閉環(huán)的一致性，當環(huán)不一致性因子(impact factor，IF)的95% CI包含0時，表明直接證據(jù)和間接證據(jù)之間具有較好的一致性。通過兩兩比較森林圖展示網(wǎng)狀Meta分析結果。根據(jù)累計曲線下面積值(the surface under the cumulative ranking curve，SUCRA)繪制累計排序概率圖，用于判斷最佳刺激方式。比較-校正漏斗圖用于檢驗發(fā)表偏倚和小樣本效應。

2 結果

2.4.2 環(huán)一致性檢驗 本研究通過Inconsistency圖評價結局指標的環(huán)不一致性。如圖5所述，3個結局指標的IF的95%CI均包含0，表明直接證據(jù)和間接證據(jù)之間具有較好的一致性。見圖5。

2.2 納入文獻的基本特征 納入的29篇文獻于2005年～2021年2月發(fā)表，共2095例患者。納入的研究為隨機對照試驗，語種為中英文。其中2篇文獻涉及3Hz rTMS,7篇文獻涉及5Hz rTMS, 21篇文獻涉及≥10Hz rTMS。具體的納入文獻的基本特征見表1。

2.3 納入研究的方法學質(zhì)量評估 在本系統(tǒng)評價中，納入研究的PEDro評分中位數(shù)為6(范圍5～8)，29項研究中有24項達到了預定的切值(≥6)，所有研究都寫明納入標準，研究皆為隨機對照試驗，其中16篇文獻明確報告了具體的隨機序列產(chǎn)生方法(如信封法、電腦隨機、隨機數(shù)字表法)；1篇文獻使用了分配隱藏方法；所有文獻基線可比，5篇文獻對參與者或研究人員實施盲法；11篇文獻對結局指標評估者實施盲法；1篇文獻的臨床脫落率>15%，8篇文獻未有意向性分析，所有納入文獻均進行了組間統(tǒng)計、點測量和差異值統(tǒng)計。詳見表2。

1.2 檢索策略 系統(tǒng)檢索系統(tǒng)檢索知網(wǎng)、萬方、維普、ProQuest、PubMed、Cochrane Library、Scopus、Web of Science數(shù)據(jù)庫中關于rTMS治療腦卒中患者的RCT，檢索時間為建庫至2021年2月。檢索策略為主題詞和自由詞結合的方法，必要時檢索納入文獻中的參考文獻。中文檢索詞包括：重復經(jīng)顱磁刺激、rTMS、腦卒中等，具體檢索式(以知網(wǎng)為例)：(重復經(jīng)顱磁 OR 重復經(jīng)顱磁刺激 OR rTMS ) AND (腦卒中OR 腦血管意外 OR腦中風OR 腦血管中風 OR 偏癱 OR 卒中)。英文檢索詞包含：Stroke、repetitive transcranial magnetic stimulation、rTMS等，具體檢索式(以pubmed為例)：(RCT OR random OR Randomized Controlled Trial)AND (Upper Extremitiy OR Upper Limb OR Upper Extremitiy function OR Motor function OR Upper extremity and hand motor function OR Activities of daily living OR ADL) AND (repetitive transcranial magnetic stimulationOR transcranial magnetic stimulation OR TMS OR rTMS) AND (stroke OR brain injury OR cerebrovascular disorder OR cerebrovascular accident OR hemiparesis OR cerebral hemorrhage)。

2.4 網(wǎng)狀Meta分析

網(wǎng)狀Meta分析結果顯示：對于輕、重度功能障礙的患者，在FMA-UE量表和MBI量表中，與常規(guī)治療組相比，≥10Hz rTMS都能明顯提高輕度、重度患者FMA-UE和MBI評分，差異具有統(tǒng)計學意義(

<0.05)。另外，在提高輕度患者的FMA-UE評分方面，≥10Hz rTMS效果優(yōu)于3Hz rTMS。在提高重度患者的MBI評分方面，≥10Hz rTMS效果優(yōu)于5Hz rTMS，差異具有統(tǒng)計學意義(

<0.05)。其余各組兩兩比較差異無統(tǒng)計學意義。累計概率排序結果顯示：≥10Hz的rTMS在FMA-UE量表和MBI量表中均為最高，分別為輕度患者97%、76.5%，重度患者：64.1%、72.7%。提示≥10Hz的rTMS可能最優(yōu)。綜上，在對不同程度的功能障礙患者的評分改善中，≥10Hz的刺激方式最優(yōu)。

2.1 文獻檢索結果 對中英文數(shù)據(jù)庫初次檢索，共獲取相關文獻1532篇，使用EndnoteX7剔除重復文獻845篇，剩余687篇。通過初次閱讀文獻標題、摘要，篩選出97篇文獻；經(jīng)進一步全文分析剔除文獻61篇，最終獲得29項研究

，共2095例受試者，具體篩選流程見圖1。

選定滾轉(zhuǎn)角wz的模糊論域WZ={-2,-1,0,1,2}；模糊集為{NB,NS,Z,PS,PB}，分別對應“負大”、“負小”、“零”、“正小”、“正大”；隸屬度函數(shù)種類選擇為“trimf”，隸屬度函數(shù)參數(shù)分別為：[-3, -2, -1] ，[-2, -1, 0] ，[-1, 0 ,1] ，[0, 1, 2] ，[1, 2, 3] 。

2.4.3 網(wǎng)狀Meta分析結果 各結局指標的網(wǎng)狀Meta分析結果見圖6。在FMA-UE指標方面，與常規(guī)治療組相比，≥10Hz的rTMS在提高FMA-UE評分方面更優(yōu)，差異具有統(tǒng)計學意義(

<0.05)；其余各組兩兩比較，差異均無統(tǒng)計學意義。在MBI評分方面，≥10Hz及5Hz的rTMS在改善MBI評分方面都優(yōu)于常規(guī)治療組，差異具有統(tǒng)計學意義(

<0.05)；其余各組兩兩比較，MBI評分差異無統(tǒng)計學意義。見圖6。

2.4.4 累計概率排序結果 在FMA-UE、MBI評分中，分值越高代表治療效果越好，故干預措施的累計SUCRA越高，表明使用該方法對改善腦卒中患者的上肢運動功能和日常生活活動能力方面越有效。結果顯示≥10Hz的rTMS在這兩項評分中均為最高，分別為83.3%、95.7%。提示≥10Hz的rTMS可能最優(yōu)，見圖7。

綜上所有結局指標可得，在rTMS的刺激方式選擇方面，≥10Hz的rTMS可作為改善腦卒中患者上肢運動功能和日?；顒幽芰Φ氖走x刺激方式。

1.3 文獻篩選、資料提取 由兩位評審員分別使用Endnote X7進行文獻篩選。首先對檢索到的全部文獻進行剔重，再根據(jù)提前設定的納入標準閱讀標題和摘要，留下符合標準的文獻，閱讀全文后確定最終的納入文獻。在Excel中進行資料收集，提取的文獻資料信息包括:第一作者和發(fā)表年份、發(fā)表國、樣本量(實驗組和對照組)、年齡、干預措施(實驗組和對照組)、干預頻率、干預時長、結局指標。

2.4.1 網(wǎng)絡證據(jù)圖 各結局指標的網(wǎng)絡證據(jù)圖見圖4。其中兩個圓圈之間有連線，表明兩種干預措施之間存在直接比較，無連線則表示無直接比較；圓圈的大小代表此種干預方法納入的樣本量，線條的粗細代表兩種干預措施之間納入的研究數(shù)量。見圖4。

2.4.6 發(fā)表偏倚檢驗 由圖8可知，各指標的漏斗圖不完全對稱，且部分點落在漏斗圖底部及漏斗圖外側，提示本研究可能存在一定程度的發(fā)表偏倚和小樣本效應，對研究結果的解讀應需謹慎對待。

2.4.7 不良反應 共20項研究對不良反應進行了報道，見表5。7項研究報道試驗組無不良反應，8項研究報道試驗組36例受試者出現(xiàn)輕微頭痛和一過性頭皮發(fā)麻，治療結束后疼痛消失，4項研究報道了試驗組8例受試者出現(xiàn)輕微頭暈、惡心。2項研究報道了試驗組4例受試者出現(xiàn)面部肌肉麻木和皮膚燒灼感?？偨Y不良反應可知，高頻刺激導致的不良反應發(fā)生率較低，不良反應發(fā)生人數(shù)占總樣本量1.36%，且癥狀較輕，說明高頻經(jīng)顱磁刺激安全性較好。

3 討論

腦卒中作為威脅人類健康的全球性疾病，其殘疾高發(fā)率嚴重影響患者生存質(zhì)量，給患者帶來極大痛苦。開發(fā)和應用功能康復的方法，成為卒中后運動功能康復，提高患者生存質(zhì)量的核心內(nèi)容。rTMS作為一種無創(chuàng)、無痛的新型磁刺激治療技術，產(chǎn)生的刺激具有連續(xù)性和規(guī)律性，可以引起生理作用，提高興奮性突觸后電位，使刺激部位和其他功能相關皮質(zhì)區(qū)域發(fā)生重塑，能夠有效輔助腦卒中患者運動功能恢復

。多項研究表明

，rTMS可有效促進上肢運動功能恢復，但干預措施大多是研究是某一刺激頻率與常規(guī)治療或假刺激對比，尚無研究比較不同刺激頻率間的治療效果差異。因此，本研究通過網(wǎng)狀Meta分析的方法對卒中患者的不同高頻rTMS進行療效評價，并對不同程度功能障礙患者進行亞組分析，以確定對不同障礙程度人群的具體效果，進而為臨床治療提供依據(jù)。

研究表明FMA-UE在評估腦卒中患者上肢運動能力上具有良好的效度和信度

。因此本研究采用FMA-UE來評估不同刺激頻率rTMS對腦卒中患者上肢運動功能的影響。兩兩對比結果顯示，相較于常規(guī)治療、3Hz和5Hz，≥10Hz的高頻刺激在改善運動能力上更優(yōu)。對不同程度的患者，從亞組分析結果來看，≥10Hz的高頻刺激在改善上肢運動功能方面仍是最佳選擇。同時累計概率排序結果也表明≥10Hz的刺激在改善腦卒中患者運動能力的概率最高，這在輕度、重度患者身上的累計概率排序結果相一致。表明無論對于輕度、還是重度患者，≥10Hz的高頻刺激皆可作為臨床改善上肢運動能力的首選刺激頻率。分析原理，可能是因為患者腦卒中后兩側大腦半球的交互抑制平衡被打破，患側皮質(zhì)興奮性降低，而健側皮質(zhì)的興奮性加強，健側皮質(zhì)對患側皮質(zhì)的抑制加強，進而影響卒中患者運動功能的恢復。而HF-rTMS刺激卒中患者患側大腦皮質(zhì)能夠增加大腦皮質(zhì)的興奮性，促進大腦神經(jīng)網(wǎng)絡的重構。神經(jīng)網(wǎng)絡重構現(xiàn)象是指當一側手功能皮質(zhì)代表區(qū)受損

，此代表區(qū)可相應的遷移至鄰近未受損腦皮質(zhì)區(qū)，使運動皮質(zhì)功能區(qū)發(fā)生可塑性改變。而rTMS能夠改善作用區(qū)域皮質(zhì)供血，調(diào)整目標區(qū)域和鄰近腦區(qū)的血流量，促進大腦兩側皮質(zhì)區(qū)神經(jīng)網(wǎng)絡重構，從而有效提高腦卒中患者的上肢運動功能。

試驗地為新疆兵團第十四師224團沙漠前沿新開墾的沙荒地，經(jīng)過大致推平之后開始種植蘋果樹，品種為“長富2號”，海棠為基砧，M26為中間砧，栽培面積300 hm2。2015年春季定植，2016年進行補栽，株行距1. 5×4. 0m。

MBI作為評估腦卒中患者日常生活活動能力的量表，在臨床上使用廣泛，因此本研究使用此量表評價rTMS對卒中患者的日常生活活動能力的影響。Meta分析的結果顯示各刺激組5Hz和≥10Hz在提高MBI評分上都更優(yōu)于常規(guī)對照組，但≥10Hz組的效應量大于5Hz。亞組分析結果也顯示≥10Hz的高頻刺激在提高患者日常生活活動能力方面優(yōu)于常規(guī)治療組。在概率排序中≥10Hz的概率排序95.7%為最高，輕、重度患者的排序結果(76.5%、72.7%)也為最高。表明無論對于輕度還是重度患者，≥10Hz的高頻刺激皆可作為臨床改善患者日常生活活動能力的首選刺激頻率。其原因可能是由于卒中患者ADL的恢復與上肢的運動能力呈顯著正相關

，因此≥10Hz的rTMS對上肢運動功能的改善可能進一步導致ADL能力的提高。

本研究將病情的嚴重程度劃分為輕度、重度，并對不同嚴重程度進行亞組分析，結果發(fā)現(xiàn)≥10Hz在改善輕、重度患者FMA-UE評分和MBI評分上皆為最優(yōu)的刺激頻率。既往研究表明HF-rTMS在提高不同病情程度卒中患者運動能力都具有顯著的效果。一般認為HF-rTMS刺激卒中患者患側大腦皮質(zhì)能夠增加大腦皮質(zhì)的興奮性

。有研究表明rTMS的治療效果可能依賴于rTMS的劑量

，HF-rTMS的參數(shù)包括刺激頻率和強度、持續(xù)時間和刺激總量，而更高的刺激頻率(>10Hz)已被證明能以較小的個體間差異產(chǎn)生更深刻的興奮效應

。

綜上所述，無論對于輕度、重度患者，臨床上在采用rTMS改善腦卒中功能障礙時可首選≥10Hz的rTMS，以促進患側大腦皮質(zhì)M1區(qū)的激活，增強患側的血流量、提高神經(jīng)元興奮性進而改善上肢運動功能和日常生活能力。由于刺激參數(shù)和干預周期的不同，結果可能存在一定的誤差，為確保研究結果的科學性，還需要更多的高質(zhì)量、大樣本、標準化的RCT試驗予以進一步的驗證。

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