齊 蕾，趙振亞，姚冬穎，鄭彥娟，黃朝康，許 欣

乳腺乳頭腺瘤(nipple adenoma)是發(fā)生于乳腺乳頭部導(dǎo)管或輸乳管的罕見(jiàn)良性腫瘤，亦有發(fā)生于副乳的報(bào)道[1-2]。乳腺乳頭腺瘤依據(jù)其多樣形態(tài)特征來(lái)命名，如乳頭旺熾性乳頭狀瘤病(florid papillomatosis)、侵襲性腺瘤病(erosive adenomatosis)、乳暈下導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤病、乳頭導(dǎo)管腺瘤、乳頭狀瘤病等。臨床表現(xiàn)主要為乳頭或乳暈區(qū)腫塊伴或不伴乳頭糜爛、溢液及破潰結(jié)痂，臨床易誤診為Paget病或?qū)Ч軆?nèi)乳頭狀瘤。因其組織學(xué)生長(zhǎng)方式復(fù)雜(如導(dǎo)管上皮旺熾性增生、間質(zhì)假浸潤(rùn)、導(dǎo)管內(nèi)粉刺樣壞死等)，術(shù)中冷凍易過(guò)診斷為導(dǎo)管原位癌或浸潤(rùn)性癌，從而導(dǎo)致臨床過(guò)度治療。由于乳腺乳頭腺瘤臨床罕見(jiàn)，許多病理醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，易誤診。本文收集6例乳腺乳頭腺瘤分析其臨床病理特征、診斷、鑒別診斷，旨在進(jìn)一步提高對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2019年1月～2020年12月河北省邢臺(tái)市人民醫(yī)院經(jīng)病理證實(shí)為乳腺乳頭腺瘤的6例標(biāo)本，患者均為女性，年齡42～59歲，平均49.3歲。乳腺乳頭腺瘤發(fā)生于右側(cè)4例，左側(cè)2例，均可觸及乳頭或乳暈區(qū)結(jié)節(jié)，3例伴乳頭溢液，2例伴乳頭糜爛、結(jié)痂(表1)。

表1 6例乳腺乳頭腺瘤的臨床資料

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，切片，HE及免疫組化EnVision兩步法染色。一抗ER、PR、CK5/6、Calponin、p63、Ki-67及免疫組化試劑盒，均購(gòu)自北京中杉金橋公司。

2 結(jié)果

2.1 眼觀腫物最大直徑0.6～1.9 cm，平均直徑1.2 cm，切面均實(shí)性，呈灰白或灰黃色，質(zhì)中，結(jié)節(jié)狀，界尚清，其中2例乳頭表皮糜爛、結(jié)痂。

2.2 鏡檢低倍鏡下腫瘤均呈局限性生長(zhǎng)，例1、2鏡下表現(xiàn)類似，均可見(jiàn)增生的腺上皮延伸至乳頭表面，替代鱗狀上皮致使表皮糜爛伴結(jié)痂形成(圖1)，皮膚表面和真皮淺層可見(jiàn)急慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)。乳頭下增生的腺管呈條索狀、不規(guī)則形，形成硬化性腺病或假浸潤(rùn)改變(圖2)；少部分導(dǎo)管上皮呈旺熾性增生，管腔實(shí)性，可見(jiàn)角囊腫。例3病變界清，部分腺體增生，襯覆柱狀上皮，呈腺病改變，個(gè)別導(dǎo)管擴(kuò)張伴大汗腺化生；部分腺體呈實(shí)性、復(fù)雜乳頭狀。例4、5病變均未累及乳頭，例4以腺病型為主，例5間質(zhì)膠原化背景中腺管擠壓扭曲類似浸潤(rùn)癌改變。例6病變緊鄰表皮，導(dǎo)管呈明顯旺熾型增生，排列呈實(shí)性、篩狀、復(fù)雜樹枝狀、乳頭狀結(jié)構(gòu)(圖3)，細(xì)胞密集、分布雜亂、體積較大、核泡狀不規(guī)則、核仁明顯；個(gè)別導(dǎo)管中央可見(jiàn)粉刺樣壞死(圖4)。

2.3 免疫表型增生的腺上皮CK5/6(圖5)陽(yáng)性，ER、PR呈強(qiáng)弱不等陽(yáng)性；腺管及假浸潤(rùn)上皮巢周圍肌上皮標(biāo)志物p63(圖6)和Calponin(圖7)均陽(yáng)性，Ki-67增殖指數(shù)<10%。

3 討論

1955年乳腺乳頭腺瘤首先被Jones等[3]描述為乳頭導(dǎo)管的乳頭狀瘤病，1965年Taylor等[4]報(bào)道導(dǎo)管呈腺瘤樣增生進(jìn)入乳頭基質(zhì)，較少或未進(jìn)入乳頭管腔的腫瘤定義為乳頭腺瘤，并認(rèn)為其是有別于乳頭狀瘤病的獨(dú)立疾病。WHO(2012)乳腺腫瘤分類正式將其命名為“乳腺乳頭腺瘤”，定義為一種局限于乳頭集合管內(nèi)或其周圍的良性上皮增生。

3.1 臨床特點(diǎn)乳腺乳頭腺瘤發(fā)病率不足乳腺良性腫瘤的1%，好發(fā)于中年女性，偶有男性[5]、嬰幼兒[6]、兒童[7]及青春期[8]患者。腫瘤生長(zhǎng)緩慢，最長(zhǎng)可達(dá)15年，多為單發(fā)，直徑一般小于2 cm。臨床表現(xiàn)多為乳頭溢液，少數(shù)為乳頭糜爛、潰瘍、結(jié)痂或乳頭乳暈下結(jié)節(jié)形成，易誤診為Paget病或乳頭狀瘤。影像學(xué)檢查對(duì)乳腺乳頭腺瘤診斷和鑒別診斷有一定幫助。X線片顯示乳腺乳頭腺瘤組織與正常乳頭組織密度相似，故不易檢測(cè)。超聲提示乳頭內(nèi)可見(jiàn)界清的圓形或橢圓形低回聲結(jié)節(jié)，周邊無(wú)明顯包膜回聲，后方回聲增強(qiáng)，結(jié)節(jié)內(nèi)少量血流或邊緣血流[9]。有研究認(rèn)為皮膚鏡檢在鑒別早期侵襲性乳腺乳頭腺瘤和Paget病有一定幫助[10]，但確診依賴于病理診斷。有文獻(xiàn)報(bào)道[11]該病有家族遺傳傾向，其家族發(fā)病率及發(fā)病機(jī)制仍不明確。

3.2 病理學(xué)特征目前，乳腺乳頭腺瘤組織學(xué)類型主要有3種[12]。(1)腺病型：集合管周圍的腺管增生，集合管受壓和(或)囊性擴(kuò)張；增生的腺管具有雙層上皮(腺上皮和肌上皮)，呈腺病、硬化性腺病改變；間質(zhì)呈黏液樣，可見(jiàn)粗大膠原束或彈力纖維增生。(2)上皮增生型(乳頭狀瘤病)：集合管與增生腺管旺熾性增生，呈實(shí)性、復(fù)雜乳頭狀；可伴不典型增生、壞死及核分裂象；增生的腺上皮可延伸至乳頭表面，替代鱗狀上皮(臨床表現(xiàn)為糜爛，類似于Paget病)。(3)硬化假浸潤(rùn)型：間質(zhì)纖維化硬化，擠壓增生腺管使之扭曲變形，呈假浸潤(rùn)改變。三種組織學(xué)改變?；旌洗嬖赱13]，另外可有鱗化、大汗腺化生、囊腫等。

雙層上皮是判斷乳腺是否為浸潤(rùn)性癌的重要標(biāo)志，浸潤(rùn)癌通常缺乏肌上皮，良性增生性病變和原位癌大部分有完整的肌上皮。乳腺乳頭腺瘤的假浸潤(rùn)巢周圍亦有肌上皮。對(duì)判斷困難者，可用p63、α-SMA、SMMHC、Calponin、CD10標(biāo)記肌上皮細(xì)胞，CK7、CK5/6標(biāo)記腺上皮。Kono等[14]研究發(fā)現(xiàn)乳腺乳頭腺瘤Ki-67增殖指數(shù)由底部向表面有逐漸增高趨勢(shì)，可能與腫瘤延伸至乳頭表皮引起皮膚糜爛有關(guān)。Takazawa等[15]研究發(fā)現(xiàn)表觀遺傳修飾因子5-羥甲基胞嘧啶(5-hmC)在乳腺癌中低表達(dá)，而在乳頭腺瘤中高表達(dá)，提示5-hmC可作為乳腺乳頭腺瘤的重要標(biāo)志物。

3.3 鑒別診斷當(dāng)腫瘤位于乳頭部或乳暈區(qū)且鏡下導(dǎo)管上皮呈良性增生，免疫組化提示增生導(dǎo)管周圍存在完整肌上皮時(shí)需考慮乳腺乳頭腺瘤的可能。鑒別診斷：(1)乳頭Paget病，臨床上乳頭Paget病、乳頭腺瘤均可表現(xiàn)為乳頭糜爛、溢液、潰瘍、結(jié)痂或濕疹樣，鏡下Paget細(xì)胞異型性明顯、胞質(zhì)豐富、淡染，細(xì)胞核大、不規(guī)則、呈單個(gè)或簇狀分布于表皮內(nèi)，多伴導(dǎo)管原位癌或浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。免疫組化標(biāo)記Paget細(xì)胞CK7、CAM5.2、HER-2、CEA均陽(yáng)性，S-100陰性。乳腺乳頭腺瘤是良性增生的腺上皮向上伸入乳頭并取代鱗狀上皮，腺上皮細(xì)胞無(wú)異型性。(2)浸潤(rùn)性癌，異型性大，核分裂象易見(jiàn)，可見(jiàn)癌性間質(zhì)反應(yīng)，腺體周圍無(wú)肌上皮圍繞。乳腺乳頭腺瘤假浸潤(rùn)生長(zhǎng)只是病變的一部分，周圍可見(jiàn)其它生長(zhǎng)方式的病變區(qū)域，無(wú)深部組織的浸潤(rùn)，免疫組化顯示腺體周圍均有肌上皮圍繞，兩者可資鑒別。(3)導(dǎo)管原位癌，癌細(xì)胞形態(tài)單一且分布均勻，有極向；細(xì)胞排列呈篩孔、鑿孔狀、微乳頭狀、拱形橋等，壞死范圍廣、程度重，壞死周圍是癌細(xì)胞。乳腺乳頭腺瘤增生的細(xì)胞為多克隆性，雜亂，缺乏極向，壞死范圍少、程度輕，壞死周圍為數(shù)層普通增生的上皮。導(dǎo)管原位癌CK5/6多為陰性，腺瘤為陽(yáng)性。ER、PR導(dǎo)管原位癌呈彌漫一致陽(yáng)性，而乳腺乳頭腺瘤為強(qiáng)弱不等陽(yáng)性。(4)汗管瘤性腺瘤，浸潤(rùn)的腺管類似于小汗管，常呈淚滴狀或逗點(diǎn)狀。缺乏腺病樣、旺熾性及乳腺乳頭狀增生病變，無(wú)腺上皮向乳頭表皮延伸。(5)導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤，中央型導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤需與有明顯的乳頭狀增生伴顯著導(dǎo)管擴(kuò)張的乳腺乳頭腺瘤鑒別。兩者組織起源不同，前者發(fā)生于大導(dǎo)管，腺上皮形成復(fù)雜的樹枝狀、乳頭狀結(jié)構(gòu)，乳頭中央為纖維血管間質(zhì)。乳腺乳頭腺瘤起源于乳頭部導(dǎo)管，常累及多個(gè)輸乳管，周圍小腺管增生，缺乏樹枝狀、乳頭狀結(jié)構(gòu)及纖維血管軸心。(6)小管癌，小管周缺乏肌上皮，如出現(xiàn)Paget病支持小管癌；乳腺乳頭腺瘤極少數(shù)情況可伴小管癌，乳腺乳頭腺瘤的小管為雙層上皮，缺乏深部組織浸潤(rùn)，兩者可資鑒別。

3.4 乳腺乳頭腺瘤與癌的關(guān)系乳腺乳頭腺瘤可合并或繼發(fā)癌(導(dǎo)管原位癌、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、浸潤(rùn)性小葉癌)，一項(xiàng)大宗回顧性分析顯示224例乳腺乳頭腺瘤中有37例(16.5%)伴發(fā)乳腺癌，其中19例癌與乳腺乳頭腺瘤為同側(cè)，并與乳腺乳頭腺瘤分離。對(duì)側(cè)伴發(fā)乳腺浸潤(rùn)性癌也有個(gè)案報(bào)道。男性患者中近半數(shù)的乳腺乳頭腺瘤與浸潤(rùn)性癌伴發(fā)，可能與大部分男性乳腺癌起源于乳暈有關(guān)。乳腺乳頭腺瘤的惡性轉(zhuǎn)化極為罕見(jiàn)，有文獻(xiàn)報(bào)道1例生長(zhǎng)15年的乳腺乳頭腺瘤惡性轉(zhuǎn)化為浸潤(rùn)性癌，提示乳腺乳頭腺瘤只要是良性可以保持多年無(wú)癥狀，而一旦發(fā)生變化(腫瘤迅速生長(zhǎng)、破潰等)有可能發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，提示乳腺乳頭腺瘤可能為癌前病變。Liau等[16]研究發(fā)現(xiàn)50%的乳腺乳頭腺瘤和30%的乳腺癌有活躍的PIK3CA突變，由于PIK3CA突變?cè)谄渌橄倭夹栽錾阅[瘤中也較常見(jiàn)，其不能提示乳腺乳頭腺瘤與乳腺癌之間有因果關(guān)系。

3.5 治療及預(yù)后乳腺乳頭腺瘤首選治療方式是腫物完整切除，但其會(huì)導(dǎo)致術(shù)后乳腺畸形和泌乳能力喪失。若腫瘤未侵犯真皮乳頭層及表皮可考慮采用Mohs顯微外科手術(shù)、冷凍療法[17]以保留乳頭完整性。最新研究發(fā)現(xiàn)5-氨基乙酰丙酸誘導(dǎo)的光動(dòng)力治療(ALA-PDT)可用于有母乳喂養(yǎng)和美容需求的患者[18]；對(duì)于術(shù)中快速冷凍發(fā)現(xiàn)乳腺乳頭腺瘤合并癌變者，則按乳腺癌的治療原則選擇手術(shù)方式。

綜上所述，乳腺乳頭腺瘤是乳頭的良性增生性病變，臨床表現(xiàn)不典型易誤診為乳頭Paget病。當(dāng)腺體呈假浸潤(rùn)生長(zhǎng)時(shí)，冷凍檢測(cè)易誤診為浸潤(rùn)性癌。乳腺乳頭腺瘤切除不完整者易局部復(fù)發(fā)，其與乳腺癌的關(guān)系尚不明確，故術(shù)后應(yīng)定期復(fù)查。