趙 靜，陸一凡，杜明占，朱衛(wèi)東，蔡艷艷，江 濤，熊丹婷，俞士杰，干文娟

原發(fā)性膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤(paraganglioma of urinary bladder,PUB)臨床罕見，其發(fā)生率僅占副神經(jīng)節(jié)瘤的6%，占膀胱腫瘤的0.06%[1]，于1953年由Zemmerman等[2]首次報道，WHO(2017)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類中認(rèn)為PUB具有惡性轉(zhuǎn)移的潛能，建立有效的轉(zhuǎn)移風(fēng)險評估相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)至關(guān)重要。本文通過回顧性分析8例PUB的臨床病理特征、GAPP評分系統(tǒng)的風(fēng)險評估及SDHB的免疫表達(dá)，以提高對PUB的認(rèn)識，同時為后期建立有效的風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2013年5月～2020年11月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的8例PUB標(biāo)本，女性5例，男性3例，年齡27～74歲，平均54歲。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，腫瘤組織均行HE及免疫組化EnVision兩步法染色。小鼠抗人單克隆即用型抗體CK(AE1/AE3)、Syn、CgA、CD56、S-100、SSTR2、SDHB、CK20、GATA3、HMB-45、Ki-67、PAX-8，購自上?；蚬?、北京中杉金橋公司及福州邁新公司。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征1例患者有高血壓癥狀20余天，血壓130/80～180/100 mmHg，心率100～120次/min，伴陣發(fā)性肉眼血尿，同時伴頭痛及血糖升高；1例排尿不暢伴排尿后高血壓，最高達(dá)190/110 mmHg；1例尿頻、尿急2個月余，伴高血壓1年；其余5例因腰部酸脹不適或無癥狀體檢發(fā)現(xiàn)膀胱病變，其中2例有高血壓病史9～10年。8例中有4例發(fā)生于膀胱后壁(圖1)，3例發(fā)生于膀胱側(cè)壁，1例發(fā)生于膀胱頂部。4例行經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)，4例行部分膀胱切除術(shù)(表1)。

表1 8例膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤臨床資料

圖1 盆腔CT平掃+增強(qiáng)示左側(cè)膀胱后壁類圓形軟組織團(tuán)塊影突入膀胱腔內(nèi)，大小3.1 cm×3.0 cm，輪廓清晰

2.2 病理檢查眼觀：腫瘤最大徑1.0～4.0 cm，平均直徑2.3 cm，4例部分膀胱切除標(biāo)本，膀胱黏膜光滑，腫瘤位于黏膜下，2例境界清楚，無明顯包膜，2例境界不清，切面灰黃色；4例經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切標(biāo)本，腫瘤組織破碎，灰黃、灰褐色。鏡檢：腫瘤組織位于黏膜下或肌層內(nèi)，3例邊界不清，在黏膜下層及肌壁間浸潤性生長，4例邊界清楚，肌層內(nèi)推擠性生長，1例組織電灼傷明顯，無法明確腫瘤的生長方式。大部分腫瘤細(xì)胞呈巢團(tuán)狀排列，形成具有類似正常神經(jīng)節(jié)的特征性細(xì)胞球或器官樣結(jié)構(gòu)(Zellballen pattern)，其中2例可見小梁狀結(jié)構(gòu)(圖2)。腫瘤細(xì)胞巢之間含有豐富的血管網(wǎng)。腫瘤由兩種細(xì)胞組成，主細(xì)胞圓形、多邊形或梭形，胞質(zhì)豐富，嗜酸、嗜堿或透明，胞界不清，核小而圓形，輕-中度異型，染色質(zhì)均勻(圖3)，支持細(xì)胞圍繞在主細(xì)胞巢周圍，呈扁平狀、長梭形，腫瘤細(xì)胞核分裂象罕見。

圖2 腫瘤細(xì)胞呈巢團(tuán)狀及小梁狀，肌壁間浸潤性生長 圖3 腫瘤細(xì)胞圓形、多邊形，胞質(zhì)豐富，部分嗜堿或透明，胞界不清，核小而圓形，輕-中度異型，染色質(zhì)均勻 圖4 腫瘤細(xì)胞Syn呈陽性，EnVision兩步法 圖5 腫瘤細(xì)胞CgA呈陽性，EnVision兩步法 圖6 腫瘤細(xì)胞周圍支持細(xì)胞S-100呈陽性，EnVision兩步法 圖7 腫瘤細(xì)胞SDHB呈陽性，EnVision兩步法 圖8 腫瘤細(xì)胞SDHB呈陰性，EnVision兩步法

2.3 免疫表型腫瘤細(xì)胞Syn(圖4)、CgA(圖5)、CD56均陽性；2例SSTR-2陽性，6例SSTR-2陰性，CK(AE1/AE3)、GATA-3、CK20、HMB-45、PAX-8均陰性；支持細(xì)胞S-100(圖6)陽性，7例SDHB(圖7)陽性，1例SDHB(圖8)陰性；2例Ki-67增殖指數(shù)約2%，6例Ki-67增殖指數(shù)<1%。

2.4 GAPP評分本組8例PUB進(jìn)行GAPP評分，7例為0～2分，1例為5分(表2)。

表2 8例膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤的GAPP評分

2.5 隨訪8例患者隨訪時間19～99個月，僅1例混合性腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤-膀胱副神經(jīng)瘤患者，術(shù)后36個月出現(xiàn)局灶復(fù)發(fā)，均未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移。

3 討論

來源于神經(jīng)嵴的細(xì)胞在胚胎發(fā)育過程中遷移分散在身體各處，它們聚集成副神經(jīng)節(jié)，根據(jù)部位，副神經(jīng)節(jié)可以分為腎上腺髓質(zhì)和腎上腺外副神經(jīng)節(jié)，腎上腺外副神經(jīng)節(jié)進(jìn)一步分為副交感神經(jīng)節(jié)(頭頸部)和交感神經(jīng)節(jié)(腹膜后、膀胱等)。PUB起源于膀胱壁肌層交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，文獻(xiàn)報道好發(fā)于女性[3]。本組女性5例，男性3例，與報道基本一致。PUB可發(fā)生于膀胱各壁，三角區(qū)少見，與膀胱癌好發(fā)部位不同[4]，本組8例中有4例發(fā)生于膀胱后壁，3例發(fā)生于膀胱側(cè)壁，1例發(fā)生于膀胱頂部，臨床根據(jù)有無兒茶酚胺分泌，分為功能性副神經(jīng)瘤和無功能性副神經(jīng)節(jié)瘤。Beilan等[5]回顧性分析106例PUB的臨床病理特征，總結(jié)其臨床表現(xiàn)主要為：高血壓、心悸、血尿及頭痛。本組3例表現(xiàn)為有功能性PUB：1例出現(xiàn)高血壓、頭痛心悸、陣發(fā)性肉眼血尿，1例出現(xiàn)短暫性排尿后高血壓，1例僅有高血壓伴尿頻、尿急，其典型的臨床特征有助于術(shù)前診斷及術(shù)前充分準(zhǔn)備。無功能性PUB，早期診斷困難，漏診率極高，若術(shù)中大量兒茶酚胺入血，極易引起高血壓危象等嚴(yán)重后果。本組5例均為無功能性PUB，其中1例術(shù)中碰觸腫瘤出現(xiàn)血壓波動明顯(最高達(dá)245/115 mmHg)，遂立即暫停手術(shù)，擇日術(shù)前準(zhǔn)備充分后再行手術(shù)，其余4例術(shù)中血壓無明顯波動。PUB的治療方法主要包括經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)、部分膀胱切除、根治性膀胱切除[6]。本組8例PUB有4例行經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)，4例行部分膀胱切除術(shù)。

WHO(2017)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類中用“轉(zhuǎn)移性嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤”替換2004年定義的“惡性嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤”，認(rèn)為所有的嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤均具有轉(zhuǎn)移潛能，故建議將分類改為轉(zhuǎn)移性和非轉(zhuǎn)移性，而不再用惡性和良性進(jìn)行區(qū)分[7]。因此，對PUB的轉(zhuǎn)移風(fēng)險評估也顯得至關(guān)重要。文獻(xiàn)報道預(yù)測嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤生物學(xué)行為的評分系統(tǒng)主要有兩個：PASS評分系統(tǒng)[8]及GAPP評分系統(tǒng)[9]。雖然PASS評分系統(tǒng)使用相對較多，但Wachtel等[10]最新研究發(fā)現(xiàn)GAPP在兩個評分系統(tǒng)中具有最佳的預(yù)測性能，較高的GAPP評分與較高的整體疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險顯著相關(guān)，該評分系統(tǒng)通過對腫瘤及患者的臨床及病理特點(diǎn)進(jìn)行評分：組織學(xué)特點(diǎn)、細(xì)胞豐富度、粉刺樣壞死、脈管及腫瘤包膜的侵犯、Ki-67增殖指數(shù)、腫物是否具有內(nèi)分泌功能[11]。GAPP評分越高，代表腫瘤分化程度越低，惡性程度越高，預(yù)后越差，易發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移或疾病致死。每項評分0～2分，總分10分，≤2分為高分化，≥7分為低分化。本組對8例PUB進(jìn)行GAPP評分，7例為0～2分(高分化)，1例為5分(中分化)；8例患者隨訪至今，均無轉(zhuǎn)移，其中1例評分為5分者，為混合性腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤-PUB患者，術(shù)后36個月，出現(xiàn)局灶復(fù)發(fā)，與文獻(xiàn)報道基本一致。近年，研究發(fā)現(xiàn)PUB可以是家族遺傳性腫瘤或散發(fā)性腫瘤。膀胱家族遺傳性副神經(jīng)節(jié)瘤的發(fā)生可以與SDH、VHL、RET、FH等基因相關(guān)，其中以SDHB基因突變最為常見。Turkova 等[12]發(fā)現(xiàn)SDHB基因的胚系突變與腫瘤侵襲性增強(qiáng)及復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)；Lee等[13]發(fā)現(xiàn)SDHB突變的轉(zhuǎn)移風(fēng)險可達(dá)12%～41%；Hafiz等[14]報道1例年輕女性患者，并發(fā)PUB和腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤，檢測發(fā)現(xiàn)SDHB基因突變，且術(shù)后出現(xiàn)膀胱局部復(fù)發(fā)和肺轉(zhuǎn)移。本組中1例患有混合性腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤-PUB的中年女性，隨訪發(fā)現(xiàn)該患者首發(fā)癥狀36個月后出現(xiàn)局灶復(fù)發(fā)，未見轉(zhuǎn)移，免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)SDHB的表達(dá)缺失，與文獻(xiàn)基本相符，提示SDHB在PUB的缺失表達(dá)具有預(yù)測該腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險的意義。有研究發(fā)現(xiàn)，SDHB缺陷的腫瘤可能對一些靶向治療藥物更敏感[15]。因此，有作者建議PUB的SDHB免疫組化檢測可在日常工作中進(jìn)行[16]，結(jié)合GAPP評分系統(tǒng)，也可為后續(xù)研究提供更有效的資料。

PUB需與其他發(fā)生于膀胱的惡性腫瘤進(jìn)行鑒別診斷[17]，特別是無功能PUB，臨床癥狀不明確，易誤診。鑒別診斷主要包括尿路上皮癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤，依據(jù)形態(tài)學(xué)特征及免疫組化檢測有助于鑒別。然而，PUB的組織學(xué)表現(xiàn)卻與生物學(xué)行為不一致，不能僅憑組織學(xué)形態(tài)判斷良惡性，應(yīng)結(jié)合有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移進(jìn)行判斷。大部分PUB表現(xiàn)為良性生物學(xué)行為，Hanji等[18]報道PUB局灶復(fù)發(fā)率可達(dá)5%～15%，Goncalves等[19]報道15%～20%的副神經(jīng)節(jié)瘤會發(fā)生轉(zhuǎn)移，術(shù)后20～40年患者仍可以出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，故需對患者進(jìn)行終身隨訪。因此，可靠的轉(zhuǎn)移潛能預(yù)測因子的研究變得至關(guān)重要，由于PUB臨床罕見，病例數(shù)有限，積累更多的樣本有助于更深入的認(rèn)識PUB的生物學(xué)行為。生長抑素受體激動劑是部分神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的首選靶向治療藥物，本組有2例SSTR-2強(qiáng)表達(dá)，其是否可作為PUB后期靶向治療的依據(jù)，仍需要積累更多樣本進(jìn)一步分析。