周薇 甘措 洪大情 王蔚 何強(qiáng) 李貴森 馮靜 鄧菲

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院·四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科，四川 成都 610072；2.成都市金牛區(qū)人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科，四川 成都 610036；3.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院·四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院中醫(yī)科，四川 成都 610072)

慢性腎臟病礦物質(zhì)及骨代謝疾病(Chronic kidney disease-mineral and bone disord, CKD-MBD)是由慢性腎臟病(Chronic kidney disease, CKD)導(dǎo)致的系統(tǒng)性的礦物質(zhì)和骨代謝異常[1]，可出現(xiàn)包括鈣、磷、維生素D、甲狀旁腺激素(Parathyroid hormo, PTH)、可溶性Klotho蛋白及成纖維細(xì)胞生長因子23(Fibroblast growth factor 23, FGF23)等方面的實(shí)驗(yàn)室檢查異常[2-4]，與慢性腎臟病患者發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)[5-7]。目前，CKD-MBD已經(jīng)成為CKD患者最重要的并發(fā)癥之一，在終末期腎病維持性血液透析患者中更為常見，且難以控制[8-9]。CKD-MBD不僅會(huì)導(dǎo)致血液透析患者出現(xiàn)系統(tǒng)性的礦物質(zhì)和骨代謝異常等情況，還會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生心血管事件及相關(guān)死亡率增加[10-12]。甚至有研究證實(shí)，CKD-MBD會(huì)增加透析患者的全因死亡率，已經(jīng)成為獨(dú)立的死亡因素[13-16]。因此，如何改善維持性血液透析患者的CKD-MBD癥狀，是近年來腎科醫(yī)師最關(guān)注的問題之一。本研究旨在證實(shí)在標(biāo)準(zhǔn)及其以下的血透劑量時(shí)，不同的透析時(shí)間和透析頻率對改善患者的CKD-MBD癥狀是否存在區(qū)別。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月～2021年1月在四川省人民醫(yī)院和金牛區(qū)人民醫(yī)院進(jìn)行維持性血液透析且符合條件的患者共60例進(jìn)行回顧性研究。其中標(biāo)準(zhǔn)血透劑量組A組(3×4小時(shí)/周)20例，低頻率血透劑量組B組(2×4小時(shí)/周)20例，低透析時(shí)間血透劑量組C組(3×3小時(shí)/周)20例3個(gè)組。入選標(biāo)準(zhǔn)：①已經(jīng)進(jìn)入維持性血液透析，且透析時(shí)間在3個(gè)月以上。②未進(jìn)行血濾及血液灌流治療。③血磷>1.78 mmol/L(5.5 mg/dL)，血鈣<2.6 mmol/L(10.4 mg/dL)。④年齡在18～75歲之間。⑤未再服用非含鈣磷結(jié)合劑等降磷藥物，每天飲食中磷在800 mg以下。⑥未進(jìn)行大劑量維生素D及其類似物、鈣受體敏感激動(dòng)劑等藥物進(jìn)行降甲狀旁腺激素的治療。⑦簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心血管疾病、嚴(yán)重肝功能異常。②合并惡性腫瘤。③合并自身免疫系統(tǒng)疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 血液透析 采用德國Fresenius血液透析機(jī)4008B/4008S/5008/5008S，以及日本東麗TR-8000血液透析機(jī)，選擇使用FreseniusF6，TS-1.3S，威高F14一次性血液透析器。血流量200～400 mL/min，透析液流量500 mL/min，透析液鈣離子濃度為1.25 mmol/L。透析液為標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫鹽溶液。

1.2.2 藥物治療 允許患者使用含鈣磷結(jié)合劑(以鈣含量計(jì)算，劑量不得超過0.6 g/天)，維生素D及其類似物(劑量不得超過0.25 μg/天)，不得使用含鋁磷結(jié)合劑、新型非含鈣磷結(jié)合劑、鈣受體敏感激動(dòng)劑等藥物。

1.2.3 血液檢驗(yàn)及并發(fā)癥記錄 透析3次的患者選擇一周中間1次透析前(周三或周四)，透析兩次的患者選擇本周第二次透析前，進(jìn)行研究觀察并抽血采集數(shù)據(jù)。檢驗(yàn)項(xiàng)目主要包括：血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、白蛋白(Alb)、血鈣、血磷、PTH等指標(biāo)。并發(fā)癥包括：①消化道癥狀：惡心嘔吐、納差及腹脹、便秘等。②神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：嚴(yán)重頭痛、頭昏、眩暈等。③皮膚癥狀：嚴(yán)重皮膚瘙癢及皮疹等。④低血壓事件。⑤急性心血管事件等。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般資料比較 3組患者各項(xiàng)基礎(chǔ)值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 基線人口學(xué)特征Table 1 Baseline demographic characteristics

2.2 治療前后3組血磷水平變化的比較 治療前3組患者血磷水平無明顯差異(f=0.000，P=0.999)；治療前及治療12個(gè)月時(shí)比較，A組血磷水平治療后優(yōu)于治療前(t=7.530，P<0.001)；而B組(t=1.202，P=0.118)及C組(t=0.838，P=0.204)治療前后無明顯差異。治療12個(gè)月時(shí)，A組血磷水平明顯優(yōu)于其他兩組(t=8.223，P<0.001；t=7.043，P<0.001)；其他兩組比較，C組血磷水平優(yōu)于B組(t=2.015，P=0.026)。見表2。

2.3 治療前后3組血鈣水平變化的比較 治療前3組患者血鈣水平無明顯差異(f=0.000，P=0.999)；治療前及治療12個(gè)月時(shí)比較，A組(t=2.189，P=0.017)及C組(t=3.357，P=0.001)血鈣水平治療后優(yōu)于治療前，趨于正常范圍；而B組(t=1.302，P=0.100)治療前后無明顯差異。治療12個(gè)月時(shí)，A組血鈣水平與其他兩組相比并無明顯差異(t=0.418，P=0.339；t=1.769，P=0.052)；但其他兩組比較，C組血鈣水平高于B組(t=2.275，P=0.014)。見表2。

2.4 治療前后3組血PTH變化的比較 治療前3組患者PTH水平無明顯差異(f=0.001，P=0.998)；A組(t=0.979，P=0.166)、B組(t=0.368，P=0.358)、C組(t=0.052，P=0.480)，3組自身治療前及12個(gè)月時(shí)比較，均無明顯差異；治療1年后，A組PTH水平與其他兩組相比同樣并無明顯差異(t=0.808，P=0.212；t=0.682，P=0.250)。見表2。

表2 兩組血透患者治療前后血磷、血鈣及PTH變化情況Table 2 Changes in blood phosphorus, blood calcium and iPTH before and after treatment in two groups of hemodialysis patients

2.5 治療前后3組發(fā)生并發(fā)癥的比較 分別于治療后1個(gè)月內(nèi)，6個(gè)月內(nèi)，12個(gè)月內(nèi)進(jìn)行并發(fā)癥的總例數(shù)統(tǒng)計(jì)。低血壓事件：治療前A組與其他兩組并無明顯差異(2=0.360，P=0.548；2=0.000，P=1.000)，治療結(jié)束時(shí)，A組明顯優(yōu)于其他兩組(2=40.158，P<0.001；2=22.204，P<0.001)，C組發(fā)生例數(shù)少于B組，但并未明顯差異(2=3.193，P=0.074)。 心血管事件：治療前A組與其他兩組并無明顯差異(2=1.025，P=0.311；2=1.025，P=0.311)，治療結(jié)束時(shí)，A組(2=6.316，P=0.012)優(yōu)于B組，但C組發(fā)生例數(shù)少于B組，但并未明顯差異(2=2.427，P=0.119)。消化道癥狀：治療前A組與其他兩組并無明顯差異(2=0.173，P=0.677；2=0.000，P=1.000)，治療結(jié)束時(shí)，A組同樣與其他兩組并無明顯差異(2=0.109，P=0.741；2=0.025，P=0.873)。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：治療前A組與其他兩組并無明顯差異(2=0.000，P=1.000；2=0.143，P=0.704)，治療結(jié)束時(shí)，A組明顯優(yōu)于其他兩組(2=10.971，P=0.001；2=3.841，P=0.050)，C組發(fā)生例數(shù)少于B組，但并未明顯差異(2=1.954，P=0.162)；皮疹伴瘙癢：治療前A組與其他兩組并無明顯差異(2=0.125，P=0.723；2=0.125，P=0.723)，治療結(jié)束時(shí)，A組明顯優(yōu)于其他兩組(2=19.700，P<0.001；2=9.419，P=0.002)，C組發(fā)生例數(shù)少于B組，但并未明顯差異(2=1.993，P=0.158)。見表3。

表3 兩組患者治療前后不良反應(yīng)并發(fā)癥的累積情況Table 3 Cumulative complications of adverse reactions before and after treatment between the two groups

3 討論

終末期腎病是重大的世界公共衛(wèi)生問題，是最嚴(yán)重的慢性非傳染性疾病之一[17-18]。目前，中國終末期腎病患者人數(shù)也日益增加，已經(jīng)達(dá)到了150～200萬人[19]，與腹膜透析和腎移植相比，血液透析仍然是終末期腎病患者的主要選擇[20]，其中有超過70%的患者選擇血液透析治療[21]，截止2019年底，我國血液透析總?cè)藬?shù)約63萬人以上[22-23]。 隨著血液透析技術(shù)的逐漸成熟和慢性疾病管理質(zhì)量的提高，很多終末期腎病患者的生存時(shí)間也逐漸延長。但是隨之伴隨而來的是礦物質(zhì)及骨代謝異常，以及各種并發(fā)癥的發(fā)病率也開始增加[24-26]，這些情況都會(huì)嚴(yán)重影響維持型血液透析患者的生存質(zhì)量及死亡風(fēng)險(xiǎn)[27-29]。美國KDIGO指南及許多研究指出，在進(jìn)行藥物治療之前，保證合理且充分的血液透析劑量是改善透析質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)[30-32]。雖然著名的HEMO研究早就提出應(yīng)該保證充分的透析劑量以達(dá)到良好的透析質(zhì)量[33]，但在中國基層醫(yī)院經(jīng)常面臨的問題則是患者因?yàn)榻?jīng)濟(jì)因素、路途遙遠(yuǎn)、耐受性差等多方面原因的約束被迫降低透析劑量的情況[34]。通常降低透析劑量的方法是減少透析次數(shù)或者減少透析時(shí)間。本研究旨在討論在減少透析次數(shù)或者減少透析時(shí)間的時(shí)候如何去選擇降低透析劑量對患者的影響。

通過研究發(fā)現(xiàn)，降低血液透析劑量的方法會(huì)導(dǎo)致患者鈣磷及PTH的控制變差。研究前3組并無明顯差異，但是研究1年后發(fā)現(xiàn)，維持正常的血液透析劑量(3×4小時(shí))的A組在維持鈣磷代謝方面明顯優(yōu)于其他兩組，顯示了如果需要維持更好的鈣磷狀態(tài)就應(yīng)該維持更高的透析劑量。在維持正常的透析頻率(3×3小時(shí))的C組和維持正常的透析時(shí)間(2×4小時(shí))的B組相比下，C組優(yōu)于B組，顯示維持每周三次透析的方式，就算減少了透析時(shí)間也優(yōu)于每周兩次透析的方式。但需要指出的是，3組在PTH方面并無明顯差，提示我們PTH的影響因素可能是多方面的(包括正常的藥物治療)，在標(biāo)準(zhǔn)血透劑量或以下的劑量并不能有效改善PTH的狀態(tài)。

而對于常見的并發(fā)癥，消化道癥狀上3組并無明顯差異，顯示進(jìn)入維持性血液透析后的患者出現(xiàn)的消化道癥狀可能與血液透析本身并無太大聯(lián)系。而在其他并發(fā)癥上，維持正常的標(biāo)準(zhǔn)血液透析劑量的患者均優(yōu)于其他兩組。同樣，C組與B組比較時(shí)，雖然沒有明顯差異，但是C組的并發(fā)癥例數(shù)明顯少于B組，也顯示維持每周3次透析的方式，就算減少了透析時(shí)間也優(yōu)于每周兩次透析的方式。

4 結(jié)論

綜上所述，為了讓患者在鈣磷代謝及并發(fā)癥上得到更好的預(yù)后，我們應(yīng)該盡可能強(qiáng)調(diào)患者維持正常的血液透析劑量。當(dāng)因?yàn)楦鞣N原因被迫降低透析劑量時(shí)，盡可能優(yōu)先選擇維持每周3次的透析頻率會(huì)讓患者相對獲得較好的預(yù)后。當(dāng)然，本研究樣本量偏小，希望在后續(xù)研究中可以進(jìn)行更大規(guī)模的前瞻性研究來進(jìn)一步探索。