吳昊森 張喆

(北京大學(xué)第三醫(yī)院心臟外科，北京 100191)

超過(guò)一半的終末期腎病(end-stage renal disease， ESRD)患者的死亡是由心血管疾病所致，除不明原因心律失常及心臟驟停外，冠心病(coronary heart disease， CHD)是造成ESRD患者死亡的最主要的心源性疾病。除肥胖、高脂血癥等常規(guī)的危險(xiǎn)因素外，ESRD相關(guān)的危險(xiǎn)因素亦參與了上述患者體內(nèi)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊(atherosclerotic plaque， AP)的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，使得上述病理生理過(guò)程有別于無(wú)腎功能受損的患者[1-2]。現(xiàn)對(duì)ESRD合并CHD患者AP特殊病理生理過(guò)程的發(fā)生機(jī)制做一綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 脂質(zhì)代謝異常

在慢性腎臟病(chronic kidney disease， CKD)患者群體中，腎功能水平、腎臟替代治療的方式及時(shí)間等均可通過(guò)延遲脂質(zhì)代謝過(guò)程以及增加肝臟對(duì)于包括極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein， VLDL)、甘油三酯(triglyceride，TG)在內(nèi)的富含甘油三酯的脂蛋白(triglyceride-rich lipoprotein， TGRL)的生成等方式影響循環(huán)中脂質(zhì)的數(shù)量及質(zhì)量，且在CKD 3期及以上的患者中表現(xiàn)更為明顯，主要特征表現(xiàn)為循環(huán)中低密度脂蛋白(low density lipoprotein， LDL)以及總膽固醇(total cholesterol， TC)正常或輕度升高，TG以及VLDL升高而高密度脂蛋白(high density lipoprotein， HDL)下降，同時(shí)伴有一定程度的功能異常[3-5]。研究[6-7]表明：在不合并其他促AP危險(xiǎn)因素的情況下，TGRL在穿越動(dòng)脈內(nèi)膜后并不能長(zhǎng)時(shí)間停留在內(nèi)膜下，難以被巨噬細(xì)胞吞噬形成泡沫細(xì)胞；而Sandesara等[8]發(fā)現(xiàn)TGRL中的脂蛋白表面的正電荷能夠與內(nèi)膜下的聚糖類物質(zhì)的負(fù)電荷相互作用，使其停留時(shí)間延長(zhǎng)，這有利于泡沫細(xì)胞的生成。盡管LDL水平升高在CKD患者中并不顯著，但其體積更小、密度更大，同時(shí)在循環(huán)中停留的時(shí)間延長(zhǎng)，更易發(fā)生轉(zhuǎn)錄后修飾(如糖基化、氧化及甲酰化等)。被修飾后的LDL對(duì)LDL受體親和力減弱而對(duì)巨噬細(xì)胞表面的清道夫受體親和力增加，引起血管壁中膽固醇的沉積、泡沫細(xì)胞的生成，最終促進(jìn)AP的進(jìn)展[9]。此外，CKD患者肝臟中載脂蛋白以及其結(jié)構(gòu)修飾相關(guān)的酶(如磷脂酰膽固醇?；D(zhuǎn)移酶等)數(shù)量及活性的改變，亦可使得HDL含量下降的同時(shí)還損害了HDL的抗炎、抗氧化及抑制血小板凝聚等功能，使得AP進(jìn)展[3-4，8]。接受血液透析(hemodialysis， HD)的ESRD患者血脂異常情況與非透析患者相似，而接受腹膜透析(peritoneal dialysis， PD)的ESRD患者TC、LDL、TG及VLDL水平升高程度則更為明顯，這可能與透析方式及脂蛋白通過(guò)腹膜腔流失有關(guān)[10]。

1.2 氧化應(yīng)激

CKD患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平明顯升高，且隨著腎功能惡化而增加，同時(shí)接受透析(包括HD和PD)可使上述情況進(jìn)一步加重。目前較為廣泛接受的觀點(diǎn)是：CKD患者體內(nèi)氧化-抗氧化平衡被打破，表現(xiàn)為抗氧化能力受損以及氧化物質(zhì)(主要為活性氧)生成增多，呼吸鏈相關(guān)代謝產(chǎn)物生成增加以及體內(nèi)氧化酶(主要為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶)激活增多是可能的機(jī)制[11-12]。一氧化氮(nitric oxide， NO)作為體內(nèi)重要的抗氧化劑之一，在活性氧的影響下對(duì)于血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用減弱、利用度降低，同時(shí)NO向活性氮轉(zhuǎn)化增多，氧化物質(zhì)增多的同時(shí)引起抗氧化物質(zhì)生成減少[11，13]。在CKD患者氧化應(yīng)激的狀態(tài)下，體內(nèi)的脂質(zhì)產(chǎn)生的脂質(zhì)過(guò)氧自由基增多，二者相互促進(jìn)，引起過(guò)氧化LDL在內(nèi)膜下沉積增多，促進(jìn)AP進(jìn)展[4]。此外，ESRD患者接受透析之后，體內(nèi)氧化應(yīng)激水平較前成倍增加[14]，而在透析過(guò)程中采用相關(guān)措施，如使用生物相容性透析膜、加用抗氧化維生素、體外清除活性氧等在降低氧化應(yīng)激水平的同時(shí)還可降低ESRD患者心血管相關(guān)不良事件的發(fā)生率[14-15]，但對(duì)于具體的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。值得一提的是，高齡、肥胖、糖尿病、高血壓等危險(xiǎn)因素在氧化應(yīng)激發(fā)生時(shí)對(duì)于心血管系統(tǒng)的影響更為突出[12]。

1.3 炎癥反應(yīng)

CKD患者機(jī)體內(nèi)部炎癥與抗炎系統(tǒng)的平衡被打破[16]，除C反應(yīng)蛋白、多種細(xì)胞因子等表達(dá)增高以外，現(xiàn)有研究表明經(jīng)典型單核細(xì)胞在其中發(fā)揮了重要作用[11，16-17]。經(jīng)典型單核細(xì)胞在AP的病理過(guò)程中發(fā)揮的關(guān)鍵作用已經(jīng)得到公認(rèn)，而Rogacev等[18]在2011年發(fā)現(xiàn)CD16+的經(jīng)典型單核細(xì)胞在CKD患者，尤其是接受HD的ESRD患者中明顯升高，同時(shí)CD16+經(jīng)典型單核細(xì)胞的水平與全因死亡率以及心血管相關(guān)不良事件的發(fā)生率呈正相關(guān)，趨化因子受體CX3CR1及其配體CX3CL1之間的相互作用可能參與此過(guò)程，并在之后的研究[18-19]中進(jìn)一步驗(yàn)證：CD16+的經(jīng)典型單核細(xì)胞能夠通過(guò)自身表達(dá)的CX3CR1與內(nèi)皮細(xì)胞CX3CL1結(jié)合，使得白細(xì)胞的趨化作用以及巡邏功能增強(qiáng)；除此之外，CD16+的經(jīng)典型單核細(xì)胞還能通過(guò)下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞下基底膜水通道蛋白1的表達(dá)，減少NO的轉(zhuǎn)運(yùn)、抑制NO合酶的表達(dá)，削弱NO對(duì)于血管壁的松弛作用，同時(shí)促進(jìn)基底膜中膠原蛋白生成增多使血管壁發(fā)生僵硬。上述病理過(guò)程共同促進(jìn)了AP的進(jìn)展，且在ESRD患者中表現(xiàn)得更加明顯，可能的機(jī)制為CD16+的經(jīng)典型單核細(xì)胞通過(guò)上述途徑影響了內(nèi)皮細(xì)胞基因的選擇性表達(dá)。除單核細(xì)胞外，Chiu等[20]發(fā)現(xiàn)年齡以及透析時(shí)長(zhǎng)能夠加速ESRD患者免疫系統(tǒng)老化，這已被證明是ESRD患者發(fā)生AP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，同時(shí)在此狀態(tài)下，T細(xì)胞尤其是CD8+的T細(xì)胞還可通過(guò)表達(dá)CX3CR1與單核細(xì)胞產(chǎn)生協(xié)同作用。

1.4 血管壁鈣化

血管壁鈣化在ESRD患者中非常常見(jiàn)，其中冠狀動(dòng)脈鈣化(coronary artery calcification，CAC)與ESRD患者心源性死亡的發(fā)生密切相關(guān)[21]；隨著腎功能的惡化，CAC的發(fā)生率越來(lái)越高，在接受透析的ESRD患者中發(fā)生率接近80%[22]。與非透析患者不同的是，除與AP相關(guān)且發(fā)生在內(nèi)膜以外，CAC亦常見(jiàn)于中膜(又稱之為Monckeberg鈣化)，前者更易引起AP不穩(wěn)定、斑塊破裂等，而后者則使得冠狀動(dòng)脈硬化程度增加。目前，發(fā)生在中膜的CAC被認(rèn)為是一種對(duì)機(jī)體內(nèi)部病理生理改變的主動(dòng)適應(yīng)過(guò)程而并非是鈣鹽被動(dòng)沉積的過(guò)程，腎功能下降及透析是重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[23]。

目前認(rèn)為可能的機(jī)制可概括為兩方面，即促進(jìn)鈣化形成因子增多以及抑制鈣化形成因子減少。骨形態(tài)生成蛋白(bone morphogenetic proteins， BMP)是一組由不同配體組成的不同蛋白的統(tǒng)稱，主要功能是發(fā)揮成骨作用[24]，在動(dòng)物模型及人體研究上均證實(shí)BMP2與BMP4在CKD患者的中膜鈣化灶中表達(dá)明顯增加，可作為其預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物之一[25]；除局部炎癥外，BMP在高磷酸鹽的環(huán)境下促血管平滑肌細(xì)胞向成骨表型轉(zhuǎn)換是可能的機(jī)制之一[23-24]。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(fibroblast growth factor 23， FGF23)通過(guò)與自身FGF23受體以及其Klotho共受體結(jié)合調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝。在ESRD患者體內(nèi)觀察到Klotho水平降低而相應(yīng)地FGF23水平升高，提示與血管鈣化相關(guān)[26]，同時(shí)FGF23水平升高還是ESRD患者發(fā)生血管鈣化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[27]，且通過(guò)降低FGF23水平能夠降低上述患者的心源性死亡率及全因死亡率[28]。然而，有研究者認(rèn)為FGF23水平升高可能是血管鈣化的結(jié)果而并非原因[24]，需要后續(xù)研究進(jìn)一步探索。

基質(zhì)Gla蛋白(matrix Gla protein， MGP)以及胎球蛋白A(fetuin-A， FA)是CAC重要的內(nèi)源性抑制劑，二者均可通過(guò)溶解磷酸鈣鹽直接抑制CAC，同時(shí)可進(jìn)一步阻止鈣鹽的沉積；此外，MGP還可下調(diào)BMP的活性[29]。值得一提的是，MGP上述功能的發(fā)揮有賴于維生素K參與的羧化過(guò)程：在ESRD患者中脫羧化MGP在動(dòng)脈的鈣化灶中水平相較于無(wú)腎功能受損的患者明顯升高，維生素K的缺乏及華法林的使用是重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23-24，29]。

值得一提的是，上述機(jī)制共同促進(jìn)了AP在ESRD患者中獨(dú)特的進(jìn)展過(guò)程，不同因素之間互為因果，可能是上述患者群體中針對(duì)單一因素的治療(包括降脂、抗炎、抗氧化、抗CVC治療等)對(duì)于降低心源性死亡未能達(dá)到預(yù)期的原因之一[10-11， 24，30]，基于ESRD患者AP發(fā)生、發(fā)展的特殊性，今后的研究應(yīng)更多地關(guān)注上述不同機(jī)制之間的關(guān)聯(lián)性。

2 小結(jié)

CHD是ESRD患者最主要的心源性死因，ESRD相關(guān)的特殊危險(xiǎn)因素在上述患者AP的進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，現(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)代謝異常、氧化應(yīng)激、炎癥以及CVC等是造成CHD在ESRD患者中表現(xiàn)不同于無(wú)腎功能損害患者的可能機(jī)制，不同機(jī)制間的相互作用可能是未來(lái)重要研究方向之一。