阮芳芳,江世娜
1.成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院,四川 成都 610032;2.成都中醫(yī)藥大學,四川 成都 610000
多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是以無排卵、高雄激素血癥、卵巢多囊樣改變、胰島素抵抗等為主要特征的婦科常見內(nèi)分泌疾病[1],臨床上PCOS患者常因月經(jīng)不調(diào)、不孕等原因前來就診;甲狀腺功能減退是指在多種原因?qū)е碌募谞钕偌に兀═H)水平降低或抵抗,進而引起機體低代謝的一種疾?。挥捎谛韵佥S與甲狀腺軸之間的相互調(diào)節(jié),近年來PCOS合并甲減越來越受關(guān)注,二者某些程度上存在著類似的癥狀,本文就PCOS與甲減致不孕的相關(guān)性研究進行如下闡述。
研究發(fā)現(xiàn)[2]PCOS發(fā)病率約占育齡期女性的8.25%,其中約83.34%的PCOS患者存在低生育力[3],不孕率占27.8%,以排卵障礙性不孕為主。造成排卵障礙機制可能與以下幾個方面有關(guān):①PCOS患者較高水平的雄激素會對下丘腦形成持續(xù)的反饋作用,導(dǎo)致女性促性腺激素水平紊亂,卵泡募集亢進,但不能形成優(yōu)勢卵泡,進而引起排卵異常;②PCOS患者多存在胰島素抵抗和瘦素抵抗,會通過影響糖脂代謝和促進炎性細胞因子釋放,改變卵泡發(fā)育環(huán)境,同時多囊患者多存在長期慢性炎癥,引起排卵障礙[4];③PCOS患者體內(nèi)高表達的血管內(nèi)皮生長因子導(dǎo)致卵巢間質(zhì)增生,影響卵巢局部血流狀態(tài),進而影響排卵[5]。
PCOS患者多存在生殖功能異常,除與排卵障礙有關(guān)外,還與子宮內(nèi)膜容受性的降低有一定關(guān)系。既往研究[6]提示雌孕激素的比例失調(diào)、高胰島素血癥、高雄激素血癥、肥胖等因素會擾亂子宮內(nèi)膜正常的生長周期進而影響著床。有研究發(fā)現(xiàn)[7]PCOS患者的高胰島素血癥會導(dǎo)致叉頭框蛋白O1控制基因失調(diào),而該因子不僅會影響卵巢顆粒細胞的周期及凋亡,還可能參與了子宮內(nèi)膜功能障礙和生育失敗。此外,高胰島素血癥和胰島素抵抗會通過影響子宮內(nèi)膜對葡萄糖的利用和子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)標志物改變,造成子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞蛻膜化抑制,破壞子宮內(nèi)膜容受 性[8]。而雄激素受體在子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞和上皮細胞呈周期性變化,高雄激素血癥會刺激雄激素受體的表達,放大雄激素對子宮內(nèi)膜的影響。同時肥胖型PCOS患者脂肪組織中會產(chǎn)生更多瘦素,研究提示[9]其中肥胖患者存在瘦素抵抗使其未能發(fā)揮正常的生物學功能,但瘦素能直接作用于子宮內(nèi)膜,調(diào)控其表面與生殖相關(guān)的多種細胞因子以及離子通道的表達,從而影響子宮內(nèi)膜容受性[10],其次肥胖會有較大概率進一步誘發(fā)女性出現(xiàn)PCOS,進而引起內(nèi)分泌功能紊亂出現(xiàn)不 孕[11]。不僅如此,PCOS患者還存在較高的子宮動脈血流阻力,子宮血流灌注降低,不利于胚胎著床[12]。此外,目前研究[13]提示PCOS患者多存在長期慢性炎癥,持續(xù)較高水平的炎性狀態(tài)作用于顆粒細胞及卵泡膜細胞,會導(dǎo)致無法生成優(yōu)勢卵泡及排卵,同時妊娠早期微炎癥狀態(tài)也會引起中性粒細胞激活和大量氧自由基聚集,引發(fā)氧化應(yīng)激,可能造成子宮內(nèi)膜炎導(dǎo)致流產(chǎn)等[14]。
甲狀腺功能減退包括臨床甲減和亞臨床甲減。在不孕癥女性中,甲狀腺功能減退的患病率約為23%,當甲減嚴重時,70%以上的女性存在排卵障礙和不孕,如不治療,甲減婦女的妊娠率會很低[15]。
目前研究顯示[16],其導(dǎo)致不孕的原因在于甲減患者對促甲狀腺激素釋放激素(GnRH)的抑制作用降低,高水平的GnRH會引起高泌乳素血癥,降低卵巢對促性腺激素應(yīng)有的反應(yīng)能力,抑制卵泡發(fā)育、成熟和排泄,亦是造成女性患者月經(jīng)周期紊亂、閉經(jīng)等的重要原因。
同時TH的正常水平是卵母細胞成熟的必要條件。卵母細胞上存在與TH結(jié)合的受體,當體內(nèi)TH較低時,卵母細胞上TH受體的結(jié)合率降低,同時對性腺軸脈沖分泌產(chǎn)生影響,卵泡對卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)的反應(yīng)性改變,導(dǎo)致卵泡生長受阻,從而干預(yù)正常排卵[17]。甲減患者低水平的TH不僅對FSH的協(xié)同作用減弱,而且會引起機體代謝遲緩,性激素結(jié)合蛋白水平降低,體內(nèi)雌激素和睪酮水平不足[18],一方面會減弱對促性腺激素的抑制,引起FSH、LH水平升高,導(dǎo)致排卵障礙,孕酮分泌減少、黃體功能不足,另一方面影響性欲和陰道潤滑生理[19]。此外,甲狀腺功能可能會通過影響卵巢儲備功能進而導(dǎo)致不孕。有學者發(fā)現(xiàn)[20]促甲狀腺激素≥3μIU/mL不孕患者的抗繆勒管激素水平顯著降,提示甲狀腺功能會對卵巢儲備功能有一定影響。亦有研究提示甲狀腺功能減退與卵巢儲備功能不相關(guān)。目前甲減對于卵巢儲備功能的相關(guān)性尚不清楚。
性腺軸與甲狀腺軸之間存在相互調(diào)節(jié),甲狀腺功能減退和多囊卵巢綜合征之間關(guān)系密切,二者在某些程度上存在著類似的臨床特征,如較高的體質(zhì)量指數(shù)、胰島素抵抗、脂代謝異常、自身免疫調(diào)節(jié)異常等。研究指出[21]原發(fā)性甲減患者中存在卵巢多囊樣改變的比例高于正常人群,亞臨床甲減會加重PCOS患者的代謝紊亂,其高雄激素血癥、肥胖、月經(jīng)紊亂比例均高于甲狀腺功能正常人群[22]。有實驗結(jié)果表明[23]PCOS患者的代謝綜合征(MS)檢出率隨著促甲狀腺激素(TSH)水平的升高而增加,并且在TSH為2.43mu/L時,對于PCOS患者的MS診斷有最佳的特異度和靈敏度,在TSH超過2.43mu/L后,PCOS患者更可能發(fā)生代謝紊亂。
而PCOS患者出現(xiàn)甲減的概率也對正常人群高,有研究表明[24],PCOS患者較正常人群相比,有明顯的循環(huán)甲狀腺激素和促甲狀腺激素水平升高的傾向,并且PCOS合并亞臨床甲減較單純PCOS的患者存在更高水平的泌乳素,而雌激素、FT3、FT4水平明顯較低[25]??偟膩碚f,PCOS患者之所以影響甲狀腺功能,可能與PCOS患者的卵巢功能改變和性腺軸變化有關(guān),導(dǎo)致內(nèi)分泌環(huán)境變化,引起下丘腦中樞多巴胺活性降低,進而導(dǎo)致甲狀腺功能減退[26]。
中醫(yī)學并無“多囊卵巢綜合征”之稱,其歸屬于“閉經(jīng)”“不孕癥”“月經(jīng)后期”“癥瘕”等范疇[27]。元代朱丹溪基于該病的特征提出了“痰夾瘀血,遂成窠囊”之說,其中“窠囊”如同卵巢多囊樣改變,指出其病因基礎(chǔ)是痰瘀同源互化;萬全在《萬氏婦人科》中提出“惟彼肥碩者,膏脂充滿,元室之戶不開;挾痰者,痰涎壅滯,血海之波不流,故有過期而經(jīng)始行,或數(shù)月經(jīng)一行,及為濁,為帶,為經(jīng)閉,為無子之病?!碧迪逊e聚,脂膜壅塞,沖任受阻,致月經(jīng)后期甚或不孕。二者都指出“痰濕”在多囊卵巢綜合征發(fā)病中的重要性。國醫(yī)大師劉敏如[28]認為“有諸內(nèi)必形諸外”,通過對多囊的認識將其命名為“胞中脂膜壅塞諸癥”,其認為尤其對于肥胖患者,應(yīng)治以化瘀消脂、軟堅散結(jié),并佐以補腎健脾等。國醫(yī)大師夏桂成[29]認為多囊的病理關(guān)鍵在于陰陽不足,轉(zhuǎn)化不利,治療上注重重建周期,燮理陰陽。尤昭玲教授[30]認為其在于脾腎陽虛為本,內(nèi)生水濕、痰飲、瘀血阻滯機體為標,治療當以補腎健脾為主?,F(xiàn)代中醫(yī)學將其醫(yī)病因病機歸結(jié)于腎虛為本,氣郁、血瘀、痰濕阻滯為其標,涉及肝脾,虛實夾雜,治療上重在補腎調(diào)周,兼以健脾疏肝。
中醫(yī)文獻亦無甲狀腺功能減退之稱,根據(jù)其臨床特點歸屬于“虛勞”范疇,最早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中對甲狀腺腫物統(tǒng)稱為“癭”,現(xiàn)代醫(yī)學依據(jù)加減病癥稱其為“癭勞”[31]。甲減多因先天稟賦不足,后天機能勞損,其病機在于腎陽虧虛、臟腑失調(diào),導(dǎo)致痰阻、血瘀、氣結(jié),進而陰陽兩虛、虛實夾雜,治療上多見溫腎健脾,調(diào)陰陽、化痰濁、活血化瘀。陳如泉教授[32]認為該病以脾腎陽虛為本,旁涉心肝肺,日久變證叢生。
“女子……二七而天癸至,任脈通,太沖脈盛,月事亦時下,故有子”,腎與不孕密切相關(guān),腎藏精主生殖,天癸來源于腎中精氣,腎精充盛,則胎有所化,胞有所系,孕自安,《傅青主女科》中提到“夫胎之成,成于腎臟之精。”腎主先天,脾主后天,脾旺則統(tǒng)攝有權(quán),成胎而不隕。多囊、甲減皆見腎陽虧虛之象,陽虛則胞宮失于溫煦,亦不能溫暖脾土,傅氏有云“夫寒冰之地,不生草木;重陰之淵,不長魚龍。今胞胎既寒,何能受孕?!痹賱t,脾腎陽虛,運化失常,導(dǎo)致排卵障礙、代謝功能紊亂。有研究顯 示[33]排卵障礙亦是因虛至瘀,卵巢局部血供不足,表現(xiàn)出高阻力,致使卵巢處于“血瘀”狀態(tài),卵泡排出受阻,治療上主以溫腎活血,健脾益氣,此外亦有學者著重強調(diào)了腎虛血瘀是PCOS排卵障礙的基本病機,治療上宜補腎活血為主[34]。脾腎對人體津液運化起關(guān)鍵作用,脾腎陽虛則水谷精微反停,成痰濕膏脂,發(fā)為肥胖,精不歸正化而影響能量代謝。有研究指出[35],脾腎陽虛是肥胖和胰島素抵抗的始動因素,能引起能量代謝紊亂而導(dǎo)致代謝綜合征的發(fā)生。
患者25歲,患者因“未避孕未孕3+年”就診。
初診:2021年5月18日?;颊呱聿姆逝?,常覺手足不溫、小腹冷,神疲,情緒低落,納眠可,大便溏,小便調(diào),舌胖暗,脈弦細,查細胞免疫異常。lmp:2021年5月11日,平素月經(jīng)周期26~32天,2~3天凈,量少,經(jīng)前乳脹,經(jīng)期腹瀉、下腹冷痛,腰酸。帶下量多,色清味腥,無陰癢。既往史:G0P0,既往有多囊卵巢綜合征、橋甲炎合并甲減病史;2020年初行腹腔鏡下盆腔分粘術(shù)+卵巢打孔術(shù),男方精液檢查正常。中醫(yī)診斷:全不產(chǎn)(脾腎陽虛,寒濕瘀結(jié))西醫(yī)診斷:原發(fā)性不孕;甲減;多囊卵巢綜合征;胰島素抵抗。①囑患者本周期暫避孕;②予以灌腸:枳殼5g、烏藥5g、醋延胡索5g、醋香附5g、水蛭5g、北柴胡5g、黃芪5g、川芎5g、紫蘇梗5g、菟絲子5g、土鱉蟲5g,6劑,每晚一次;③口服中藥:先服健脾方6劑:炙黃芪10g、炒白術(shù)10g、茯苓10g、陳皮10g、炒麥芽30g、炒谷芽30g、建曲15g、白芍15g、北沙參20g、續(xù)斷10g、醋北柴胡10g、荷葉15g,每日一劑,每日三次,溫服。藥凈后繼服艾附暖宮丸加減9劑:黃芪10g、艾葉10g、醋香附10g、吳茱萸10g、當歸身10g、川芎10g、白芍10g、肉桂5g、仙茅15g、巴戟天15g、菟絲子15g、生地黃10g、北柴胡9g,每日一劑,每日三次,溫服。
二診:2021年6月10日。今日月經(jīng)來潮,量同既往,自訴少腹冷較前改善,大便基本成形,精神有所好轉(zhuǎn),近期睡眠稍差,舌胖,脈弦細。復(fù)查細胞免疫正常。6月2日婦科超聲:超聲:子宮內(nèi)膜1.0cm(雙),雙側(cè)卵巢多囊樣改變,右側(cè)卵巢可見較大卵泡約1.6cm×1.4cm?;颊甙Y狀較前皆有改善,方藥對癥。①指導(dǎo)患者科學計算排卵日期并監(jiān)測排卵;②囑經(jīng)凈后繼續(xù)上方灌腸,排卵后停止灌腸;③口服中藥:經(jīng)凈后予以上健脾方去陳皮、荷葉、建曲,加荔枝核15g,理氣散寒止痛、仙茅15g、巴戟天15g,溫補腎陽、龍骨10g、酸棗仁15g安神助眠,6劑,藥盡后服:枳殼15g、烏藥15g、醋延胡索15g、醋香附15g、水蛭5g、北柴胡10g、土鱉蟲5g、荔枝核20g、佛手10g、蒲黃炭10g、荷葉15g、焦山楂15g,3劑,日三次,監(jiān)測有排卵后停服此方,予以前方艾附暖宮丸加減方去柴胡、川芎、肉桂,加枸杞子15g、紫蘇梗10g,6劑,日三次,促黃體生長。
三診:2021年7月19日。Lmp:6月10日。一周前自測尿HCG提示妊娠。今日查孕三項:E2:400pg/mL,P:20.5ng/mL,HCG:3810mIU/mL,B超:宮內(nèi)見0.8cm×0.6cm×0.9cm孕囊回聲,囊內(nèi)胎芽不清,查見卵黃囊回聲。繼續(xù)予以黃體酮和口服中藥保胎治療,電話回訪患者胎兒現(xiàn)長勢良好。
該患者身材肥胖,合并有甲減、多囊,癥狀多見寒象。自初潮后月經(jīng)雖較為規(guī)律,但經(jīng)量少,少腹冷痛,經(jīng)行泄瀉,常言“脾為先天之本,腎為后天之本”,是為脾腎陽虛,化源不足,下焦虛寒,沖任失養(yǎng),似又兼雜實象,實則是因虛致實,是因脾氣虛弱,腎陽不足,溫煦無力,水液運化失職,寒濕內(nèi)生,血滯為瘀,導(dǎo)致排卵及輸卵管功能障礙。直腸黏膜血管豐富,與盆腔相鄰,藥物能夠通過直腸吸收,增加盆腔中藥物循環(huán)濃度,有效消除局部組織粘連,達到恢復(fù)輸卵管功能及改善排卵障礙目的,一方面提高了生物利用度,同時避免了藥物的胃腸道不良反應(yīng)。囑患者排卵前灌腸,方重行氣活血止痛藥物,且藥性以辛溫為主,正對患者下腹冷痛。內(nèi)治以補腎健脾調(diào)周為主?;颊呱嗯职?,多有便溏,帶下量多,為脾失健運,帶脈固攝無力,故經(jīng)后宜健脾;補后天以養(yǎng)先天,脾腎兼顧,經(jīng)前期為陰盛陽生之際,患者下焦?jié)窈?,陽氣化生不足,多會?dǎo)致黃體功能不健,進而引起不孕,方選艾附暖宮丸加減,補脾腎之陰陽,溫煦胞宮以待受孕?;颊吆?、濕、瘀皆是因虛致實,其根在脾腎,脾腎得治,則實象自解。
患者二診癥狀較前改善,上周期見優(yōu)勢卵泡,此周期重在促進排卵、溫煦黃體功能,《理瀹駢文》中言“外治之理即內(nèi)治之理,外治之藥即內(nèi)治之藥,所異者法耳?!奔囱a益溫陽基礎(chǔ)上以外治灌腸之藥口服,在溫補中加以活血疏肝,促卵泡排出,同時調(diào)節(jié)盆腔環(huán)境,改善輸卵管功能,以精卵結(jié)合。
綜上所述,該患者病情復(fù)雜,主要在于甲減及PCOS所致的排卵障礙,西醫(yī)治療上繼續(xù)予以口服優(yōu)甲樂及二甲雙胍治療,中醫(yī)認為排卵障礙是本虛標實之證,腎陰是卵泡發(fā)育的基礎(chǔ),腎陽是卵子排泄的動力,并且既往存在輸卵管功能異常病史,當先治之以疏通,逐瘀血,通胞脈,重用辛溫活血之藥,能有效促進卵泡排泄,同時改善盆腔局部血液循環(huán);患者一派寒象,脾腎陽虛,所謂“寒水之地不生草木,重陰之淵不長魚龍?!庇枰苑稣瘫?,健脾氣,溫腎陽,以助黃體功能健全,為受精卵順利著床奠定基礎(chǔ)。