文曉博 趙 彪 袁美芳 孫夢真 李進芝 楊 毅

在全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計中，乳腺癌和鼻咽癌發(fā)病率和死亡率均處于較高水平［1］。在目前的臨床治療中，放射治療是治療乳腺癌與鼻咽癌不可或缺的部分［2-3］。乳腺癌和鼻咽癌放射治療過程中，甲狀腺的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)使其不可避免地受到劑量照射。有研究［4-5］表明，當(dāng)甲狀腺受照劑量超過26 Gy，會發(fā)生甲狀腺功能衰退，輻射劑量與甲狀腺功能衰退之間存在顯著相關(guān)性。因此，制訂放射治療計劃時，須將甲狀腺作為危及器官（organs at risk，OARs）加以保護。在目前的臨床工作中，OARs的勾畫主要由醫(yī)師手動勾畫，這種勾畫方式會受到醫(yī)師主觀性和經(jīng)驗的影響，因而使甲狀腺的受照劑量存在差異。自動勾畫不僅能避免主觀性的影響，而且效率更高?；趫D譜的自動分割方式（atlas-based auto segmentation，ABAS）是醫(yī)學(xué)分割中較為常用的一種分割的方式。蔣曉芹等［6］使用ABAS對鼻咽癌危及器官的勾畫結(jié)果顯示，大部分危及器官的相似度系數(shù)在0.9以上，基本可以滿足臨床要求。但ABAS的分割方式在解剖學(xué)結(jié)構(gòu)差異較大的情況下并不能夠得到較好的結(jié)果。隨著人工智能的發(fā)展，深度學(xué)習(xí)的自動分割逐漸應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域［7-8］。Ronneberger等［9］在2015年提出的U-net神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型是目前醫(yī)學(xué)圖像分割領(lǐng)域中最常用的模型。在甲狀腺的分割研究中，大多數(shù)是在超聲圖像上對甲狀腺結(jié)節(jié)進行診斷和分割，在放射治療大孔徑模擬定位CT上甲狀腺分割的研究卻少有報道。大孔徑CT由于其孔徑大、排數(shù)小、圖像像素相對較差，需要進一步研究來觀察深度學(xué)習(xí)的分割效果?；贒ice損失函數(shù)的U-net模型（DLU-net）和基于廣義Dice損失函數(shù)（generalized Dice loss，GDL）的U-net模型（GDLU-net）在放療定位CT圖像上分割甲狀腺的結(jié)果，雖然能夠基本滿足臨床需求，但仍存在部分過、欠分割現(xiàn)象［8］。

本研究改進了一種深度學(xué)習(xí)模型，基于GDL殘差的U-net模型（GDLResU-net），并在放療定位CT上進行了甲狀腺分割研究，以期為放療甲狀腺危及器官的勾畫提供幫助。其創(chuàng)新點在于：①將殘差連接（residual connection，RC） 和 歸 一 化 層 （batch normalization，BN）融入傳統(tǒng)的U-net模型來提取特征，使用跨步卷積來進行下采樣，使模型能夠充分學(xué)習(xí)圖像特征，并使用了一種針對極其不平衡數(shù)據(jù)的損失函數(shù)GDL，使模型能夠正確學(xué)習(xí)甲狀腺的特征，避免模型將圖像像素點預(yù)測偏向于背景點。②將GDLResU-net模型應(yīng)用于圖像質(zhì)量相對較差的大孔徑放射治療定位CT，為大孔徑放療定位CT圖像上的甲狀腺的分割提供一種選擇。

方 法

1. 數(shù)據(jù)集獲取

所使用的實驗數(shù)據(jù)集來源于2014年6月—2019年4月在云南省腫瘤醫(yī)院放射治療科同一主診組收治的76例鼻咽癌和乳腺癌患者，采用西門子公司大孔徑CT（Somatom Sensation Open，24排、Φ85 cm）對每例患者進行模擬定位，層厚為5 mm或3 mm，患者CT掃描包含完整的甲狀腺器官，圖像分辨率為512×512，均采用增強數(shù)據(jù)。標(biāo)簽圖由影像學(xué)醫(yī)師通過3D slicer軟件進行勾畫，如圖1所示。采用留出法，將數(shù)據(jù)集隨機劃分為訓(xùn)練集（59例）、驗證集（8例）、測試集（9例），為了提高模型的泛化性和魯棒性，通過旋轉(zhuǎn)、翻轉(zhuǎn)、縮放和剪切的方式對訓(xùn)練集進行了數(shù)據(jù)擴充，擴充后的訓(xùn)練集包含2 157張甲狀腺CT切片。

2. 圖像預(yù)處理

對數(shù)據(jù)集進行相關(guān)的圖像預(yù)處理，其中包括HU值轉(zhuǎn)換、窗寬窗位調(diào)節(jié)、自適應(yīng)直方圖均衡化和圖像歸一化操作。HU值轉(zhuǎn)換由Simple ITK包自動轉(zhuǎn)換；窗寬、窗位值為160、80，圖像歸一化操作將圖像范圍歸一化至［0，1］。

3. 模型架構(gòu)

本研究的模型架構(gòu)是基于U-net架構(gòu)［9］進行改進，主體框架同樣由下采樣、上采樣以及跳躍連接（skip connection）組成。但我們在上、下采樣中融合了RC和BN層，模型架構(gòu)如圖2所示。在傳統(tǒng)的U-net中，每一次下采樣由2個卷積和1個最大池化層組成，單純的卷積特征提取可能會導(dǎo)致梯度爆炸和消失，因此，在本研究的模型架構(gòu)設(shè)計中，在每個卷積層后添加一個BN層來有效地解決上述問題，同時BN層能夠加速模型的收斂，使其能夠在較大的學(xué)習(xí)率的情況下進行訓(xùn)練。除此之外，本研究所改進的模型采用殘差塊替代傳統(tǒng)U-net模型中的用于特征提取的2個卷積塊，殘差塊結(jié)構(gòu)如圖3所示。殘差塊通過一個1×1的卷積和一個歸一化層的并行通路，將特征提取前、后的特征進行融合后輸入給下層網(wǎng)絡(luò)。殘差塊有效地解決了網(wǎng)絡(luò)在訓(xùn)練過程中信息丟失和深層網(wǎng)絡(luò)梯度消失或爆炸的現(xiàn)象，使模型能夠更好地提取目標(biāo)特征。傳統(tǒng)U-net模型壓縮特征采用的最大池化層，雖然能夠減少模型的參數(shù)量，但是會造成特征提取中信息丟失，因此，本研究采用了步長為2的跨步卷積來代替最大池化層。上采樣部分采用2×2的upsample法將圖像從低分辨率向高分辨率轉(zhuǎn)換，同時，上采樣部分同樣使用殘差塊替代傳統(tǒng)U-net模型中用于特征提取的2個卷積。

在本研究中，模型的初始輸入為512×512×1的甲狀腺CT圖像，輸出結(jié)果為512×512×1的模型預(yù)測圖像，上、下采樣卷積特征提取采用Relu激活函數(shù)，最終結(jié)果輸出采用Sigmoid激活函數(shù)。為了保證下、上采樣的對應(yīng)特征能夠正確地融合，須保證特征融合時圖像分辨率大小一致。因此，我們在卷積操作中采用了補零填充的方式，確保在每一分辨率的特征提取過程中圖像保持大小不變，去除了跳躍連接中的裁剪步驟。

4. 損失函數(shù)

甲狀腺解剖學(xué)結(jié)構(gòu)特點使其在放療定位CT圖上所占比例較小，在數(shù)據(jù)擴充前，我們統(tǒng)計了訓(xùn)練集中每一層CT圖像甲狀腺所占比例，得到的均值為0.001 2，為嚴(yán)重不均衡樣本。如果使用傳統(tǒng)的交叉熵?fù)p失函數(shù)，模型更傾向于將像素點預(yù)測為背景，從而導(dǎo)致甲狀腺無法正確預(yù)測。因此，傳統(tǒng)的交叉熵?fù)p失函數(shù)并不能夠在此數(shù)據(jù)集上獲得良好的結(jié)果。Milletari等［10］在V-net的研究中提出了一種針對醫(yī)學(xué)圖像分割中樣本不均衡現(xiàn)象的損失函數(shù)——Dice損失函數(shù)。Dice損失函數(shù)是根據(jù)戴斯相似系數(shù)（Dice similarity coefficient，DSC）所設(shè)計的損失函數(shù)，能夠直接比較和預(yù)測真實圖像，但由于其梯度會導(dǎo)致訓(xùn)練過程中出現(xiàn)震蕩，影響模型的準(zhǔn)確率。Sudre等［11］在研究極度不平衡的數(shù)據(jù)中提出了一種廣義Dice損失函數(shù)——GDL，它能夠有效地平衡病灶和Dice系數(shù)之間的關(guān)系。因此，在本研究中采用GDL作為損失函數(shù)，其計算公式如下：

5. 模型評價指標(biāo)

采用醫(yī)學(xué)圖像分割中較為常用的DSC、杰卡德相似度系數(shù)（Jaccard similarity coefficient，JSC）、陽性預(yù)測率（positive predictive value，PPV）、靈敏度（sensitivity，SE）、 豪 斯 多 夫 距 離 （Hausdorff distance，HD）來進一步評估模型的泛化能力和分割精度，并對測試集單個患者進行分割耗時統(tǒng)計，采用模型10次分割耗時的平均值作為每例患者的分割時間。

DSC、JSC計算公式：

其中X表示由醫(yī)師勾畫的標(biāo)準(zhǔn)分割圖，Y為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型分割出的預(yù)測圖，|X∩Y|表示醫(yī)師所勾畫的標(biāo)準(zhǔn)圖與模型所預(yù)測圖中重疊的部分。DSC和JSC的值域為0～1，值越接近于1，表示模型預(yù)測結(jié)果越好，反之越差。

PPV、SE計算公式：

其中TP表示預(yù)測正確的前景目標(biāo)值，F(xiàn)P表示錯誤預(yù)測為前景目標(biāo)值的背景目標(biāo)，F(xiàn)N表示錯誤預(yù)測為背景目標(biāo)值的前景目標(biāo)。

HD計算公式：

HD的值越小，表明模型預(yù)測結(jié)果越優(yōu)。

6.模型運行環(huán)境及參數(shù)

模型搭建使用TensorFlow和Keras，編程語言使用Python 3，操作系統(tǒng)為Windows10，CPU為Intelcore i7-8750H，顯卡為NVIDIA GTX1060 6G，內(nèi)存為16 G。模型超參數(shù)根據(jù)實驗條件選取最佳結(jié)果，如表1所示，其中的Batch size表示每次迭代圖像的輸入數(shù)、Epoch表示所訓(xùn)練的批次、Image size表示圖像的輸入大小、Learning rate表示初始學(xué)習(xí)速率，采用指數(shù)衰減，Decay steps表示經(jīng)歷多少個步長進行一次學(xué)習(xí)率衰減，Decay rate表示學(xué)習(xí)率衰減系數(shù)。

表1 模型訓(xùn)練參數(shù)

7.統(tǒng)計學(xué)分析和繪圖方法

使用EXCEL函數(shù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，箱型圖由Origin 2021進行繪制。置信區(qū)間為95%，α=0.05。

結(jié) 果

使用DLUnet、GDLU-net和GDLResU-net對測試集進行預(yù)測，并計算評價指標(biāo)。預(yù)測結(jié)果顯示，GDLResU-net模型相較于DLU-net和GDLU-net模型在放療定位CT甲狀腺分割中過分割現(xiàn)象有所減小，與影像醫(yī)師所勾畫的甲狀腺更加相近。圖4、5為其中某患者的影像圖、甲狀腺真實分割圖以及3個模型的預(yù)測結(jié)果可視化圖。結(jié)果顯示，GDLResU-net模型相較于其余2個模型，在甲狀腺左葉的分割中能夠較好地將甲狀腺與血管分割開來，過分割現(xiàn)象明顯減小，與影像醫(yī)師所勾畫的甲狀腺相近。測試集評價結(jié)果如表2所示，GDLResU-net模型DSC評價指標(biāo)為0.84±0.15（95%CI：［0.81，0.86］）、Jaccard評價指標(biāo)為0.74±0.17（95%CI：［0.71，0.77］）、PPV評價指標(biāo)為0.93±0.13（95%CI：［0.90，0.95］）、SE評價指標(biāo)為0.78±0.17（95%CI：［0.75，0.81］）、HD評價指標(biāo)為2.56±0.68（95%CI：［2.44，2.68］）、分割耗時評價指標(biāo)為1.31±0.26（95%CI：［1.11，1.51］）、相較于DLU-net和GDLU-net模型，GDLResU-net的DSC、JSC、PPV、HD均有明顯的梯度提升，SE評價指標(biāo)GDLResU-net提升較小。分割耗時方面，DLU-net和GDLU-net單個病例耗時僅比GDLResU-net分別少0.15 s和0.16 s。因此，綜上所述，GDLResU-net具有一定優(yōu)越性。

表2 測試集評價指標(biāo)

為了更加直觀地顯示測試集的結(jié)果，本研究將3個模型的評價指標(biāo)結(jié)果繪制成箱型圖，如圖6所示。箱型圖結(jié)果顯示，GDLResU-net箱體上、下四分位差距均要小于另外2個模型，且大部分評價指標(biāo)中位值、均值和異常值均要優(yōu)于其余2個模型，這表示GDLResU-net能夠有效地提高甲狀腺在放療定位CT上的分割能力。

討 論

在放射治療計劃的設(shè)計中，靶區(qū)與危及器官范圍的精準(zhǔn)性是評價放射治療計劃優(yōu)劣以及劑量優(yōu)化的重要因素。在目前的臨床工作中，放療醫(yī)師對靶區(qū)及危及器官的勾畫存在主觀差異性，影響著靶區(qū)計劃的設(shè)計。因此需要尋找一種高效的方法來解決人工勾畫的缺陷。隨著卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）的提出，基于人工智能的圖像分割開始廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)。van Dijk等［12］對比了ABAS和深度學(xué)習(xí)方式頭頸部危及器官的分割結(jié)果，結(jié)果表明基于深度學(xué)習(xí)的分割方式要優(yōu)于ABAS。綜上所述，基于深度學(xué)習(xí)自動勾畫頭頸部腫瘤患者危及器官的方式有著較大的潛力和效果。

由于甲狀腺體積較小、形狀復(fù)雜，利用深度學(xué)習(xí)的方式來精準(zhǔn)分割甲狀腺仍存在一定挑戰(zhàn)性，因此，需要進一步改進模型來提高甲狀腺的分割結(jié)果。在本研究中，我們引入殘差機制與U-net模型相結(jié)合，同時使用GDL損失函數(shù)來對放療定位CT中的甲狀腺進行自動分割。結(jié)果表明，相較于基礎(chǔ)U-net模型，GDLResU-net在特征提取過程中，引入殘差連接的方式，避免了深度學(xué)習(xí)過程中網(wǎng)絡(luò)退化的問題，使其能夠更好地學(xué)習(xí)甲狀腺的特征。研究中對比了GDLResU-net與DLU-net和GDLU-net模型的甲狀腺分割結(jié)果，其中測試集的DSC系數(shù)和JSC系數(shù)的提升較為明顯，其余模型評價指標(biāo)也有提升。除此之外，GDLResU-net模型在一定程度上緩解了DLU-net和GDLU-net模型預(yù)測分割甲狀腺所存在的過分割現(xiàn)象，且與影像醫(yī)師勾畫結(jié)果相似。Zijdenbos等［13］提出，Dice＞0.70則分割結(jié)果達(dá)到基本標(biāo)準(zhǔn)。GDLResU-net模型測試集的DSC為0.84，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了0.70，表明該模型能在放療定位CT上較好地分割出甲狀腺。

同時，我們將本研究的分割結(jié)果與其他頭頸部甲狀腺分割的研究進行了對比，門闊等［14］利用了深度反卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（deep deconvolutional neural network，DDNN）對230例患者數(shù)據(jù)進行訓(xùn)練分割，得到甲狀腺的DSC值和HD值分別為0.78±0.03和4.9±1.7，而本研究所提出的模型DSC和HD值分別為0.84±0.15與2.56±0.68，分割結(jié)果有著較大的提升。楊鑫等［15］采用了自適應(yīng)U-net對鼻咽癌危及器官進行分割并獲得甲狀腺的Dice值為0.83，這與本研究結(jié)果相似。

綜上所述，本研究所提出的模型能夠有效改善甲狀腺的分割結(jié)果，但從箱型圖可以看出，GDLResU-net模型仍存在異常值，究其原因，可能是因為周圍血管邊界緊密，甲狀腺上、下極體積較小，難以分割。因此，在今后的研究中，需要探索性能更優(yōu)的網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)和學(xué)習(xí)策略，進一步提高模型對于甲狀腺的預(yù)測能力，為放射治療醫(yī)師的甲狀腺勾畫提供新的思路與方法。