張良，肖正紅，肖聃

(1.淅川縣人民醫(yī)院 腫瘤血液科，河南 南陽 474450；2.南陽南石醫(yī)院 腫瘤科，河南 南陽 473000)

肺癌為臨床常見惡性腫瘤，其早期癥狀隱匿，多數(shù)患者確診時(shí)已進(jìn)入中晚期，且該病進(jìn)展快，惡化程度高，預(yù)后差，治愈率低[1]?，F(xiàn)階段，肺癌為我國(guó)惡性腫瘤首位，具有高發(fā)病率及病死率，防治形勢(shì)嚴(yán)峻[2]?，F(xiàn)階段，化療為中晚期肺腺癌患者唯一治療手段，臨床多采用PC化療，可通過滅殺體內(nèi)癌細(xì)胞，改善患者臨床癥狀，延長(zhǎng)存活期，但單純化療對(duì)部分患者效果不太理想，且不良反應(yīng)較大[3]。近年來，中醫(yī)中藥抗癌藥物廣泛應(yīng)用于臨床，可顯著抑制腫瘤細(xì)胞分裂，且可增加癌細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性。斑蝥酸鈉維生素B6屬于復(fù)方制劑，可提高白細(xì)胞水平，保護(hù)肝細(xì)胞，改善免疫功能，且具有毒性低、水溶性好及不蓄積等特點(diǎn)[4]。本研究采用對(duì)照試驗(yàn)原則，旨在探討斑蝥酸鈉維生素B6對(duì)Ⅲ～Ⅳ期肺腺癌患者體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物及肺癌癌癥治療功能評(píng)價(jià)系統(tǒng)(functional assessment of cancer therapy-lung，F(xiàn)ACT-L)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取淅川縣人民醫(yī)院2019年2月至2021年9月診治的102例Ⅲ～Ⅳ期肺腺癌患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各51例。對(duì)照組男23例，女28例；年齡38～64歲，平均(52.53±1.92)歲；病程6～16個(gè)月，平均(11.11±2.14)個(gè)月；分化程度為15例低分化，27例中分化，9例高分化；臨床分期為ⅢB期31例，Ⅳ期20例；疾病類型為25例肺錯(cuò)構(gòu)瘤，17例肺軟骨瘤，5例肺纖維瘤，4例其他。觀察組男25例，女26例；年齡37～65歲，平均(53.24±2.01)歲；病程5～17個(gè)月，平均(10.95±2.23)個(gè)月；分化程度為13例低分化，26例中分化，12例高分化；臨床分期為ⅢB期29例，Ⅳ期22例；疾病類型為24例肺錯(cuò)構(gòu)瘤，16例肺軟骨瘤，6例肺纖維瘤，5例其他。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查確診為肺腺癌；②Ⅲ～Ⅳ期；③預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月；④患者及家屬簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①近1個(gè)月內(nèi)接受其他抗癌藥物治療；②重要器官器質(zhì)性病變；③卡氏評(píng)分<60分；④依從性差，中途退出；⑤免疫系統(tǒng)缺陷。

1.3 治療方法

1.3.1對(duì)照組 接受培美曲塞(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143380)聯(lián)合順鉑(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023460)治療，靜脈滴注培美曲塞500 mg·m-2，靜脈滴注順鉑75 mg·m-2，接受止吐、保肝等輔助治療。

1.3.2觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用斑蝥酸鈉維生素B6(貴州柏強(qiáng)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20053863)，將30 mL維生素B6加入250 mL葡萄糖溶液，靜脈滴注，每日1次。兩組均治療3個(gè)化療周期，以21 d為1個(gè)化療周期。

1.4 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)靶病灶消失，持續(xù)時(shí)間>1個(gè)月為完全緩解(complete remission，CR)；靶病灶直徑之和減少>30%，未出現(xiàn)新病灶持續(xù)時(shí)間>1個(gè)月為部分緩解(partial remission，PR)；介于PR、PD兩者之間為疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)；靶病灶直徑之和增加>20%，出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶為疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)。疾病控制率(disease control rate，DCR)為PR、CR、SD之和，總有效率(response rate，RR)為PR、CR之和。

1.5 觀察指標(biāo)(1)治療3個(gè)周期后RR及DCR。(2)治療前、治療3個(gè)周期后采集空腹?fàn)顟B(tài)下肘靜脈血10 mL，以3 000 r·min-1速度離心10 min，取上清液，于低溫環(huán)境待檢，糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)、細(xì)胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)通過化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定，特異性組織多肽抗原(tissue polypeptide specific antigen，TPS)通過電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定。(3)治療前、治療3個(gè)周期后以流式細(xì)胞儀測(cè)定T淋巴細(xì)胞亞群，包含成熟T淋巴細(xì)胞(CD3+)、誘導(dǎo)性T細(xì)胞(CD4+)、NK細(xì)胞(CD16+、CD56+)、抑制性細(xì)胞(CD8+)。(4)治療前、治療3個(gè)周期后采用FACT-L評(píng)估患者生活質(zhì)量，共36個(gè)條目，滿分為0～144分，分值與生活質(zhì)量呈正相關(guān)。

2 結(jié)果

2.1 治療效果觀察組RR、DCR高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療效果比較(n，%)

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物治療3個(gè)周期后，觀察組CA19-9、CEA、TPS、CYFRA21-1水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2.3 免疫功能治療3個(gè)周期后，觀察組CD3+、CD4+高于對(duì)照組，CD16+/CD56+、CD8+低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表2 兩組CA19-9、CEA、TPS、CYFRA21-1比較

表3 兩組CD3+、CD4+、CD16+/CD56+、CD8+比較

2.4 FACT-L評(píng)分治療3個(gè)周期后，觀察組FACT-L評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組FACT-L評(píng)分比較分)

3 討論

肺腺癌為非小細(xì)胞癌常見類型，約70%患者確診時(shí)局部腫瘤細(xì)胞已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，錯(cuò)過最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，因此需采取以化療為主的綜合治療方案，控制腫瘤發(fā)展進(jìn)程，延長(zhǎng)生存期[5-6]。培美曲塞屬于抗葉酸化療藥，可通過與葉酸多谷氨相結(jié)合，提高葉酸依賴酶活性，抑制嘧啶、嘌呤合成，產(chǎn)生抗腫瘤效果[7]。順鉑可與腫瘤細(xì)胞DNA發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，抑制腫瘤細(xì)胞DNA轉(zhuǎn)錄、復(fù)制，阻止腫瘤細(xì)胞增殖[8]。

中藥輔助化療為近年研究熱點(diǎn)，其具有殺傷癌細(xì)胞、增強(qiáng)免疫力等作用。斑蝥酸鈉維生素B6為中藥制劑，有效成分為維生素B6和斑蝥酸鈉，可抑制腫瘤細(xì)胞攝取氨基酸，減少蛋白質(zhì)生成，還可影響線粒體膜通透性，干預(yù)腫瘤細(xì)胞能量代謝，從而控制癌變進(jìn)展[9]，還可通過刺激骨髓提高白細(xì)胞水平，減輕化療毒性，緩解癥狀[10]。本研究表明，觀察組RR、DCR高于對(duì)照組，且治療后FACT-L評(píng)分高于對(duì)照組。分析認(rèn)為斑蝥酸鈉維生素B6具有以下機(jī)制：可直接滅殺腫瘤細(xì)胞；可阻礙新生血管生成，抑制炎癥因子表達(dá)，防止腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移；可增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞活性，提高免疫力；減輕癌癥疼痛程度，緩解患者臨床癥狀。許耀燦等[11]指出，斑蝥酸鈉維生素B6輔助治療可提高癌癥患者療效，增加癌細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性，增強(qiáng)化療效果。肺癌患者伴有免疫功能紊亂，多表現(xiàn)為CD3+、CD4+、CD16+/CD56+、CD8+異常升高或降低。本研究還顯示治療后觀察組CD3+、CD4+高于對(duì)照組，CD16+/CD56+、CD8+低于對(duì)照組，提示PC化療方案可降低患者免疫功能，觀察組降低較少可能與斑蝥酸鈉維生素B6通過刺激巨噬細(xì)胞、促進(jìn)白介素釋放、調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞亞群有關(guān)。

腫瘤標(biāo)志物可用于評(píng)估患者病程發(fā)展程度及療效。梅駿馳等[12]研究表明，CA19-9、CEA、TPS及CYFRA21-1水平可反映腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)趨勢(shì)。CEA屬于酸性糖蛋白，對(duì)肺癌療效評(píng)估起著重要作用。CA19-9位于腫瘤細(xì)胞表面，屬于廣譜腫瘤標(biāo)志物，為臨床診斷肺癌重要指標(biāo)，與肺癌復(fù)發(fā)、臨床分期及轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)[13]。CYFRA21-1在肺腺癌中具有高敏感性和高特異性。TPS屬于癌胎性蛋白，特異性>95%，腫瘤細(xì)胞分裂期時(shí)呈高表達(dá)狀態(tài)，可準(zhǔn)確反映腫瘤細(xì)胞活性[14]。本研究數(shù)據(jù)顯示，治療后觀察組血清腫瘤標(biāo)志物水平低于對(duì)照組，分析認(rèn)為：斑蝥酸鈉維生素B6通過抑制磷酸二酯酶活性，增加過氧化氫酶活力，調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝，減少體內(nèi)癌毒素水平，還可抑制腫瘤細(xì)胞核酸、蛋白質(zhì)相結(jié)合，參與DNA及RNA的生物合成，進(jìn)而抑制腫瘤增殖。其還可通過抑制腫瘤細(xì)胞前體滲入，破壞腫瘤細(xì)胞完整性，殺死腫瘤細(xì)胞。

綜上所述，斑蝥酸鈉維生素B6聯(lián)合PC化療方案治療肺腺癌可改善患者免疫功能，減輕患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。