徐偉偉，楊廣平，吳珊珊

(焦作市婦幼保健院 a.PICU；b.產(chǎn)科，河南 焦作 454000)

手足口病(hand food mouth disease，HFMD)是臨床常見的小兒疾病，由多種病毒感染所致，以腸道病毒71型和柯薩奇病毒A16型最為常見，臨床表現(xiàn)為手、足、口等部位出現(xiàn)皰疹、皮疹和潰瘍，隨著病情加重，可引發(fā)心肌炎、肺水腫、腦膜炎等，對患兒生命安全造成威脅[1-2]。臨床治療HFMD的主要方法是抗病毒及對癥治療，利巴韋林、靜脈丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)是臨床治療重癥HFMD的常用藥物，雖能取得一定療效，但由于患兒個體差異較大，部分患兒治療后效果不甚理想[3]。甲潑尼龍是一種糖皮質(zhì)激素類藥物，抗炎作用較強，用于治療重癥HFMD患兒，可發(fā)揮抗炎及調(diào)節(jié)免疫雙重作用，但臨床對其使用劑量及用藥時間尚存爭議[4]。本研究選取92例重癥HFMD患兒，旨在分析小劑量短療程甲潑尼龍聯(lián)合利巴韋林、丙種IVIG的臨床優(yōu)勢。

1 資料與方法

1.1 基線資料收集2016年5月至2018年12月焦作市婦幼保健院收治的92例重癥HFMD患兒，采用隨機數(shù)表法進行分組，每組46例。聯(lián)合組：男21例，女25例；年齡1～5(3.09±0.84)歲；病程1～7(3.75±1.14)d；病菌類型柯薩奇病毒A16型21例，人腸道病毒A71型25例。常規(guī)組：男20例，女26例；年齡1～6(3.39±1.02)歲；病程2～8(4.26±1.36)d；病菌類型柯薩奇病毒A16型19例，人腸道病毒A71型27例。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 選取標準

1.2.1納入標準 參照2018年版《手足口病診療指南》[5]中重癥HFMD相關(guān)診斷，經(jīng)血常規(guī)及病毒檢測確診；對本研究相關(guān)藥物無變態(tài)反應(yīng)；患兒家屬簽署知情同意書。

1.2.2排除標準 合并其他感染性疾?。缓喜⒚庖呦到y(tǒng)、血液系統(tǒng)疾??；先天性心臟病患兒。

1.3 治療方法

1.3.1基礎(chǔ)治療 包括控制顱內(nèi)壓、維持電解質(zhì)平衡、退熱等對癥治療；做好口腔及皮膚護理，關(guān)注病情變化，尤其注意腦膜炎、肺水腫等并發(fā)癥。

1.3.2常規(guī)組 利巴韋林(鄭州卓峰制藥有限公司，國藥準字H41023268)靜脈滴注，10 mg·kg-1，每日1次；IVIG(華蘭生物工程股份有限公司，國藥準字S10970032)靜脈滴注，1 g·kg-1，每日1次；治療3 d。

1.3.3聯(lián)合組 接受甲潑尼龍(天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準字H20103047)靜脈滴注，1～2 mg·kg-1，每日1次，利巴韋林、IVIG用法用量同常規(guī)組，治療3 d。

1.4 觀察指標(1)療效。顯效，即癥狀及體征消失，皰疹結(jié)痂，體溫恢復(fù)正常時間<48 h；有效，即癥狀及體征較治療前減輕，皰疹明顯減少，體溫恢復(fù)正常時間48～72 h；無效，即未達到上述標準或癥狀加重[6]?？傆行蕿轱@效例數(shù)、有效例數(shù)之和占總例數(shù)的百分比。(2)癥狀消失時間。癥狀包括發(fā)熱、皮疹、潰瘍、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。(3)治療前后免疫功能。包括免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G、IgA、IgM。以免疫比濁法測定IgA、IgM、IgG水平。(4)治療前后炎癥因子水平。包括超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)。采用免疫分析法測定PCT水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定IL-6水平，采用免疫透射比濁法測定hs-CRP水平。(5)不良反應(yīng)發(fā)生情況。包括惡心、嘔吐、多汗等。

2 結(jié)果

2.1 療效聯(lián)合組總有總效率高于常規(guī)組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組總有效率比較

2.2 癥狀消失時間聯(lián)合組發(fā)熱、皮疹、潰瘍、神經(jīng)系統(tǒng)等癥狀消失時間均短于常規(guī)組(P<0.05)。見表2。

表2 臨床癥狀消失時間

2.3 免疫功能指標兩組治療前IgA、IgG、IgM水平對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后與治療前對比，兩組IgG、IgM、IgA水平上升，且聯(lián)合組高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組體液免疫功能指標比較

2.4 炎癥因子水平兩組治療前hs-CRP、IL-6、PCT水平對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后與治療前對比，兩組PCT、IL-6、hs-CRP水平下降，且聯(lián)合組低于常規(guī)組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組炎癥介質(zhì)水平比較

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況聯(lián)合組：多汗2例，嘔吐1例，惡心3例。常規(guī)組：多汗1例，嘔吐2例，惡心2例。聯(lián)合組不良反應(yīng)總發(fā)生率為13.04%(6/46)，常規(guī)組不良反應(yīng)總發(fā)生率為10.87%(5/46)，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.103，P=0.748)。

3 討論

HFMD是由多種病菌感染所致，多見于5歲以下兒童，3歲以下發(fā)病率最高[7]。隨著疾病發(fā)展，HFMD可從普通型發(fā)展為重癥和危重癥，可致患兒器官衰竭，危及患兒生命，致死率高達10%～25%，合理有效的治療是降低病死率的關(guān)鍵[8]。

目前臨床治療重癥HFMD以抗病毒及對癥治療為主，利巴韋林是廣譜抗病毒藥，具有抑制人腸道病毒A71型感染的作用，而IVIG具有免疫增強和免疫抑制雙重作用，可減輕免疫損傷，殺滅炎癥細胞，用于治療腦脊髓炎和持續(xù)高熱，其與利巴韋林發(fā)揮協(xié)同作用，能有效降低顱內(nèi)壓，增強中性粒細胞功能，從而達到治療目的[9]。本研究結(jié)果顯示，同常規(guī)組相比，聯(lián)合組總有效率較高，發(fā)熱、皮疹、潰瘍、神經(jīng)系統(tǒng)等癥狀消失時間較短，與岑建杉等[10]研究結(jié)果一致，可見小劑量短效甲潑尼龍輔助治療重癥HFMD患兒能增強效果，縮短癥狀消失時間，其原因在于甲潑尼龍是糖皮質(zhì)激素藥物，具有較強的抗炎、免疫抑制作用，能保護神經(jīng)系統(tǒng)，改善神經(jīng)功能，提高神經(jīng)傳導(dǎo)，同時修復(fù)血腦屏障，降低脫髓鞘程度，發(fā)揮抗炎和降溫作用；此外，甲潑尼龍能有效降低血管通透性，緩解肺泡張力，促進肺水腫吸收，促進活性物質(zhì)分泌合成，從而降低并發(fā)癥發(fā)生風險[10-11]。本研究兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，可能與本研究樣本量較小有關(guān)，提示小劑量短療程甲潑尼龍輔助治療重癥HFMD患兒短期安全性可。

既往研究表明，機體感染后，免疫應(yīng)答增強，可促使炎癥因子釋放，誘導(dǎo)機體發(fā)揮抗炎作用，炎癥因子過度表達可加重HFMD病情，炎癥因子水平異常與HFMD病情發(fā)展呈正相關(guān)[12]。

本研究顯示，治療后聯(lián)合組hs-CRP、IL-6、PCT水平低于常規(guī)組。PCT是由甲狀腺細胞分泌的降鈣素前肽物質(zhì)，相較于IL-6、hs-CRP等炎癥因子，其敏感性更強，反應(yīng)更迅速，其水平異?？勺鳛榉从巢∏槌潭鹊拿舾兄笜?；IL-6是多功能因子，具有免疫調(diào)節(jié)和促炎雙重作用，能反映抗炎及促炎因子的平衡；hs-CRP是一種急性反應(yīng)蛋白，由肝細胞合成，其水平變化與組織感染密切相關(guān)，與病情程度呈正相關(guān)，可作為機體感染的標志物[13]。上述結(jié)果表明，小劑量短療程甲潑尼龍聯(lián)合利巴韋林、IVIG治療重癥HFMD能減輕炎癥反應(yīng)及免疫損傷，利于預(yù)后。

受疼痛、炎癥反應(yīng)、藥物等因素影響，HFMD患者免疫功能發(fā)生變化，有研究指出，免疫功能不僅與預(yù)后相關(guān)，還能反映病情嚴重程度，免疫球蛋白為機體免疫功能的重要部分，在機體免疫監(jiān)視、防御及穩(wěn)定過程中具有重要作用[14]。IgG、IgM、IgA是機體體液免疫的敏感性指標，其中IgG能結(jié)合外毒素抗原，促進其吞噬，發(fā)揮免疫防御作用；IgM是機體內(nèi)發(fā)現(xiàn)最早的免疫球蛋白，通過介導(dǎo)激活吞噬細胞，改善其吞噬功能；IgA是機體黏膜防御中的重要因素；因此，Ig水平可作為機體免疫功能損傷程度、疾病康復(fù)情況及預(yù)后的敏感指標[15-16]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組血清IgG、IgM、IgA水平較治療前升高，且聯(lián)合組高于常規(guī)組，說明小劑量短療程甲潑尼龍輔助治療能促進機體免疫功能改善。

綜上可知，小劑量短療程甲潑尼龍聯(lián)合利巴韋林、IVIG治療能減輕HFMD患兒炎癥反應(yīng)，促進患兒免疫功能改善，促進癥狀消失，且有較高安全性。