周繼鋒，高松寅，梁新生

(駐馬店市第二人民醫(yī)院 a.急診科；b.精神科；c.神經(jīng)內(nèi)科，河南 駐馬店 463000)

癲癇是以短暫性感覺(jué)障礙、行為障礙、肢體抽搐、意識(shí)喪失為主要表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降[1]。難治性癲癇(refractory epilepsy，RE)是指經(jīng)常規(guī)藥物治療病情仍難以有效控制的癲癇類型。相關(guān)研究顯示，RE約占癲癇患者的25%，具有發(fā)病次數(shù)多、癇樣放電密集等特點(diǎn)[2]。目前RE治療仍以藥物控制為主，苯妥英鈉(diphenylhydantoin，DPH)為廣譜抗癲癇藥物，受癲癇發(fā)病機(jī)制的影響，其治療仍存局限[3]。托吡酯(topiramate，TPM)是新型抗癲癇藥物。既往研究指出，TPM治療RE的效果較好，但其具體作用機(jī)制尚未明確[4]。本研究旨在探討TPM聯(lián)合DPH治療RE的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 基線資料依照治療方法將2019年9月至2021年9月駐馬店市第二人民醫(yī)院收治的74例RE患者分為觀察組、對(duì)照組，各37例。對(duì)照組：男21例，女16例；年齡20～48(34.81±5.96)歲；病程3～11(7.11±1.45)a；發(fā)作類型精神運(yùn)動(dòng)性10例，強(qiáng)直痙攣性22例，其他5例。觀察組：男17例，女20例；年齡22～49(35.77±6.18)歲；病程3～9(6.85±1.04)a；發(fā)作類型精神運(yùn)動(dòng)性9例，強(qiáng)直痙攣性20例，其他8例。兩組基線資料均衡可比(P>0.05)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合美國(guó)神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)學(xué)會(huì)制定的《癲癇持續(xù)狀態(tài)評(píng)估和管理指南》[5]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，單月發(fā)作次數(shù)超過(guò)4次，2種以上抗癲癇藥物控制不佳；非顱內(nèi)病變占位；簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：既往顱外傷史；竇房結(jié)阻滯、竇性心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯；哺乳期或妊娠期婦女；對(duì)酒精、藥物有依賴性；器官功能不全；合并糖尿病、高血壓等未控制；對(duì)本研究藥物過(guò)敏；進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

1.3 治療方法對(duì)照組接受DPH(蘇州弘森藥業(yè)公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32020046)口服，起始量每次50 mg，每日2次；2周后劑量加至每次100 mg，每日3次。觀察組接受TPM(Janssen-Cilag AG，注冊(cè)證號(hào)H20140023)聯(lián)合DPH治療，TPM口服，起始量為0.5～1.0 mg·kg-1，每日1次，每周加0.5～1.0 mg·kg-1，最高量4.0～9.0 mg·kg-1；DPH用法用量同對(duì)照組。兩組持續(xù)用藥3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)(1)臨床療效。療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[6]：顯效，癲癇發(fā)作次數(shù)減少75%以上；有效，癲癇發(fā)作次數(shù)減少50%～75%；無(wú)效，未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。將顯效、有效計(jì)入總有效。(2)腦電參數(shù)。以腦電圖儀(康迪公司，Neuvo型)測(cè)定腦電活動(dòng)，單級(jí)、雙極導(dǎo)聯(lián)記錄，計(jì)算30 s內(nèi)β頻段、θ頻段、α頻段、δ頻段數(shù)量。(3)炎癥因子、神經(jīng)因子水平。治療前后采集6 mL靜脈血，離心分離血清，冷藏待測(cè)。以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、高遷移率族蛋白1(high mobility group box 1，HMGB1)、核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear transcription factor-κB，NF-κB)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、多巴胺(dopamine，DA)、髓鞘堿性蛋白(MBP)、膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)水平，按照試劑盒(上海西塘公司)要求完成檢測(cè)。(4)認(rèn)知功能、生活質(zhì)量。分別以蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)、癲癇生活質(zhì)量量表-31(quality of life in epilepsy scale-31，QOLIE-31)評(píng)估，滿分分別為0～30分、0～100分，得分與認(rèn)知功能、生活質(zhì)量成正比。

2 結(jié)果

2.1 治療效果觀察組顯效14例，有效19例，無(wú)效4例；對(duì)照組顯效10例，有效16例，無(wú)效11例。觀察組總有效率(89.19%)高于對(duì)照組(70.27%)(χ2=4.097，P=0.043)。

2.2 腦電圖參數(shù)治療前兩組腦電圖參數(shù)β頻段、δ頻段、α頻段、θ頻段數(shù)量對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組腦電圖參數(shù)β頻段、δ頻段、α頻段、θ頻段數(shù)量較治療前減少，觀察組少于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 治療前后兩組腦電圖參數(shù)比較

2.3 炎癥因子水平治療前兩組炎癥因子水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組HMGB1、NF-κB、CRP、TNF-α水平較治療前降低，觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組炎癥因子水平比較

2.4 神經(jīng)因子水平治療前兩組神經(jīng)因子水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組DA、5-HT水平較治療前升高，GFAP、MBP水平較治療前降低，觀察組DA、5-HT水平高于對(duì)照組，GFAP、MBP水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 治療前后兩組神經(jīng)指標(biāo)水平比較

2.5 MoCA、QOLIE-31評(píng)分治療前兩組MoCA、QOLIE-31評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組MoCA、QOLIE-31評(píng)分較治療前上升，觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 治療前后兩組MoCA、QOLIE-31評(píng)分對(duì)比分)

3 討論

國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟將耐受癲癇患者經(jīng)2種以上抗癲癇藥物足量足月治療后仍無(wú)法控制發(fā)作的癲癇稱為RE，其發(fā)病機(jī)制尚未明確，一直是臨床醫(yī)學(xué)需要攻克的課題[6]。多數(shù)研究認(rèn)為其病機(jī)與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)假說(shuō)、線粒體功能異常、海馬硬化、腸道菌群紊亂等因素相關(guān)，且在RE發(fā)病機(jī)制中可相互作用，相互影響，因此明確其發(fā)病機(jī)制對(duì)RE防治及提高生活質(zhì)量尤為重要[7]。藥物雖能改善患者癥狀，但不同藥物的效果存在差異。DPH對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性、強(qiáng)直陣攣性、顳葉等癲癇類型有效，能緩解三叉神經(jīng)痛，但由于RE病機(jī)尚未明確，DPH治療缺乏特異性，可影響治療效果[8]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效高于對(duì)照組，治療后腦電圖參數(shù)δ頻段、β頻段、α頻段、θ頻段數(shù)量均少于對(duì)照組，提示TPM與DPH聯(lián)合能提高RE療效，在控制腦電活動(dòng)中具有優(yōu)勢(shì)。分析其原因可能在于：TPM能阻斷依賴狀態(tài)鈉通道，抑制神經(jīng)元興奮，減緩神經(jīng)元激發(fā)異常電位，促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸合成，增加γ-氨基丁酸受體活性，從而降低神經(jīng)元興奮，減緩異常電流傳導(dǎo)，與DPH聯(lián)合使用可發(fā)揮協(xié)同作用，有效控制癲癇發(fā)作[9]。炎癥發(fā)應(yīng)在癲癇發(fā)作及進(jìn)展中具有重要作用。癲癇發(fā)作可使神經(jīng)元異常興奮，激活局部炎癥反應(yīng)，加重腦組織損傷，可導(dǎo)致癲癇進(jìn)入惡性循環(huán)狀態(tài)，導(dǎo)致其反復(fù)發(fā)作[10]。TNF-α是炎癥反應(yīng)被激活的特異性標(biāo)志。CRP與神經(jīng)元損傷程度有關(guān)，能作為評(píng)估腦組織損傷的敏感性指標(biāo)。HMGB1參與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展，神經(jīng)元損傷時(shí)HMGB1進(jìn)入細(xì)胞外，激活細(xì)胞膜受體完成信號(hào)傳輸，且激活的細(xì)胞膜受體誘導(dǎo)NF-κB表達(dá)，激活免疫應(yīng)答細(xì)胞，加重腦組織損傷。既往研究顯示，HMGB1作為神經(jīng)炎癥介質(zhì)，其表達(dá)程度與癲癇進(jìn)程密切相關(guān)[11]。本研究顯示，治療后觀察組HMGB1、NF-κB、CRP、TNF-α水平低于對(duì)照組，提示聯(lián)合治療能有效降低RE患者局部炎癥反應(yīng)，減輕腦組織損傷，有助于改善治療結(jié)局。

癲癇發(fā)病機(jī)制尚未明確，腦內(nèi)神經(jīng)因子代謝異常是其關(guān)鍵性因素，也是造成患者認(rèn)知障礙、生活質(zhì)量下降的重要原因。有研究指出，癲癇患者血清GFAP、MBP水平升高[12]。另有研究報(bào)道，癲癇患者5-HT、DA水平降低，且與神經(jīng)損傷程度呈正相關(guān)[13]。這些均指出癲癇患者神經(jīng)網(wǎng)格“興奮-抑制”平衡系統(tǒng)被打破，也證實(shí)神經(jīng)損傷因子與神經(jīng)傳遞因子為癲癇發(fā)病基礎(chǔ)。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組5-HT、DA水平、MoCA評(píng)分高于對(duì)照組，GFAP、MBP水平低于對(duì)照組，提示聯(lián)合治療能有效調(diào)節(jié)神經(jīng)因子水平，促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)，且效果優(yōu)于單一藥物治療，究其原因在于TPM能增加氯離子內(nèi)流量，促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，經(jīng)多重作用機(jī)制抑制海馬結(jié)構(gòu)內(nèi)興奮性神經(jīng)環(huán)路形成，進(jìn)而減輕患者認(rèn)知障礙。本研究結(jié)果顯示治療后觀察組QOLIE-31評(píng)分高于對(duì)照組，可能與RE患者治療后機(jī)體局部炎癥反應(yīng)較輕、認(rèn)知功能改善相關(guān)[14]。

綜上所述，TPM聯(lián)合DPH治療RE效果確切，能有效控制腦電活動(dòng)，降低炎癥反應(yīng)程度，減輕神經(jīng)功能損傷，有助于改善患者認(rèn)知功能及提高生活質(zhì)量。