楊彩霞，陳坤，何笛

(安陽市人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河南 安陽 455000)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的常見慢性并發(fā)癥之一，一旦發(fā)生將伴隨患者終生，且隨著病情進展，很可能導(dǎo)致尿毒癥等，嚴重危害著糖尿病患者的身心健康和生活質(zhì)量，給患者、家庭及社會帶來沉重的負擔(dān)[1]。卡格列凈是一類治療Ⅱ型糖尿病的新型降糖藥物，可降低腎糖閾，減少濾葡萄糖的重吸收，達到降低血糖的目的。纈沙坦作為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，在不影響腎小球過濾下降的前提下，擴張腎小球動脈，保護腎功能。羥苯磺酸鈣可減少微血管病理性通透，降低血液黏稠度，改善微血管循環(huán)。已知免疫功能紊亂是DN發(fā)病機制之一，臨床已有報道羥苯磺酸鈣與纈沙坦膠囊聯(lián)合應(yīng)用治療DN可有效改善患者的腎功能及血液黏度[2]。但對DN患者免疫微環(huán)境的改善方案仍需進一步研究。本研究旨在觀察羥苯磺酸鈣聯(lián)合卡格列凈、纈沙坦膠囊治療DN對免疫微環(huán)境的影響，從免疫水平探討其治療DN的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年10月至2018年12月安陽市人民醫(yī)院收治的113例DN患者作為研究對象。將患者隨機分為觀察組(n=57)和對照組(n=56)。觀察組男29例，女28例；年齡45～70(58.26±4.39)歲；Mogensen分期Ⅲ期34例，Ⅳ期23例；Ⅱ型糖尿病病程6～14(9.86±3.27)a；DN病程5～12(8.92±2.57)a。對照組男27例，女29例；年齡46～70(59.08±4.56)歲；糖尿病病程7～15(10.29±3.84)a；DN病程6～13(9.13±3.84)a；Mogensen分期Ⅲ期31例，Ⅳ期25例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2014年版《糖尿病腎病防治專家共識》[3]中DN診斷標(biāo)準(zhǔn)；②尿白蛋白和肌酐比大于30 mg·g-1；③血壓控制穩(wěn)定；④簽署知情同意書且依從性較好。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴重感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾??；②原發(fā)性高血壓所致的心、腎功能損害及急性心、肝、腎功能損害；③情緒障礙或認知障礙；④妊娠期、哺乳期、藥物過敏。

1.3 治療方法兩組均接受低鹽、低糖飲食控制及常規(guī)調(diào)脂藥物治療。在此基礎(chǔ)上，對照組口服卡格列凈片(Janssen-Cilag S.p.A，注冊證號H20170375)，每次100 mg，每日1次；口服纈沙坦膠囊(北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040217)，每次80 mg，每日1次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上，口服羥苯磺酸鈣分散片(江蘇萬高藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080288)，每次1.0 g，每日3次。兩組療程均為8周。

1.4 觀察指標(biāo)(1)炎癥因子水平。采用Getein1200型熒光免疫定量分析儀檢測血清超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、白細胞介素-1(interleukin-1，IL-1β)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平，試劑盒均購自德國Roche Diagnostics GmbH公司。(2)免疫微環(huán)境指標(biāo)。采用Coulter Epics XL型細胞流式儀(美國Beckman Coulter公司)測定淋巴B細胞、T細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、NK細胞水平、單核巨噬細胞(CD14、CD11b標(biāo)記)，試劑盒均購自上海江萊生物科技有限公司。(3)臨床療效。參照文獻擬定臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，分為顯效、有效、無效。顯效：臨床癥狀有效改善，尿蛋白排泄率(urinary protein excretion rate，UAER)恢復(fù)至正常水平。有效：臨床癥狀有效改善，UAER明顯改善但未恢復(fù)至正常水平。無效：臨床癥狀和UAER無明顯改善[4]?？傆行蕿轱@效例數(shù)與有效例數(shù)之和占組總?cè)藬?shù)的百分比。(4)不良反應(yīng)。服用羥苯磺酸鈣可能出現(xiàn)胃部不適(惡心、嘔吐、厭食)；服用卡格列凈可能出現(xiàn)頭痛頭暈、咳嗽；服用纈沙坦可能出現(xiàn)低血壓、生殖感染。

2 結(jié)果

2.1 炎癥因子水平治療后，兩組血清hs-CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α水平均低于治療前(P<0.05)，且觀察組水平低于對照組(P<0.05)，見表1。

2.2 免疫微環(huán)境治療后，兩組淋巴B細胞、CD3+、CD4+、NK細胞水平及CD4+/CD8+比值均高于治療前(P<0.05)，且觀察組淋巴B細胞、CD3+、CD4+、NK細胞水平及CD4+/CD8+比值高于對照組(P<0.05)；兩組單核巨噬細胞水平均低于治療前(P<0.05)，且觀察組單核巨噬細胞水平低于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 治療前后炎癥因子水平

表2 兩組免疫指標(biāo)比較

2.3 臨床療效治療后，觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組臨床療效比較

2.4 不良反應(yīng)治療期間，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況[n(%)]

3 討論

DN是糖尿病患者臨床最常見且預(yù)后較差的一種慢性并發(fā)癥，可發(fā)展為慢性腎衰竭，最終導(dǎo)致患者死亡。DN的發(fā)病機制較為復(fù)雜，目前認為該病系糖脂代謝紊亂、血流動力學(xué)異常、炎癥遞質(zhì)及遺傳等多種因素共同作用的結(jié)果，炎癥狀態(tài)在DN患者的發(fā)生、進展中的作用已為臨床所證實[5-6]。目前，普遍認為免疫損傷在DN形成過程中起重要作用[7-9]。而一些細胞因子的改變與病變過程有著重大關(guān)系，故本文通過對炎癥因子、免疫功能的測定，以了解羥苯磺酸鈣聯(lián)合卡格列凈、纈沙坦對DN患者機體免疫功能的作用[10-11]。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組DN患者血清hs-CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α水平低于對照組，說明羥苯磺酸鈣聯(lián)合卡格列凈、纈沙坦治療效果確切，可降低DN患者相關(guān)炎癥因子水平。hs-CRP是機體非特異性炎癥標(biāo)志物，可作為血管損傷程度的標(biāo)志物，已證實在Ⅱ型糖尿病血管病變中發(fā)揮重要作用[12]。IL-1β主要由單核巨噬細胞受刺激產(chǎn)生，參與免疫細胞的激活，促進炎癥細胞聚集和黏附。IL-6由巨噬細胞產(chǎn)生，可趨化及激活T細胞、中性粒細胞等至炎癥反應(yīng)部位。TNF-α主要由單核巨噬細胞分泌，其高水平可刺激血管內(nèi)皮細胞，增加血管內(nèi)皮細胞通透性及刺激血管平滑肌細胞增生，促進DN發(fā)生或進展。研究發(fā)現(xiàn)，DN患者IL-1β、TNF-α可通過促進胰島B細胞的NO生成和細胞凋亡而引起胰島素抵抗，使血糖升高；另外，糖尿病鼠腎皮質(zhì)IL-1β、IL-6、TNF-α的mRNA水平是正常鼠的數(shù)倍，說明炎癥因子hs-CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α在DN的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用[13-14]。羥苯磺酸鈣能降低DN患者腎組織的微血管壁通透性，降低血小板黏附和血液黏稠度，改善微循環(huán)障礙等?？ǜ窳袃粢种颇I小管對葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖水平，引起血糖下降。纈沙坦可改善糖代謝紊亂，作用于腎素-血管緊張素，減少血管緊張素Ⅱ的生成，減少hs-CRP的產(chǎn)生，從而減輕炎性反應(yīng)及炎癥細胞的浸潤。卡格列凈還可減輕外周組織胰島素抵抗，保護淋巴B細胞，延緩DN發(fā)展。已有研究表明，羥苯磺酸鈣聯(lián)合纈沙坦比單獨使用纈沙坦更能降低DN患者炎癥因子hs-CRP、IL-6、TNF-α水平，原因為羥苯磺酸鈣可改變DN患者的腎血流動力學(xué)，使腎小球入球小動脈收縮、出球小動脈舒張，減少由疾病產(chǎn)生的炎癥遞質(zhì)[15-16]。卡格列凈聯(lián)合纈沙坦可降低DN患者血糖水平，減輕炎癥反應(yīng)，加用羥苯磺酸鈣可改善患者血管微循環(huán)，促進藥物協(xié)同互補，使DN患者炎癥因子水平進一步趨于正常水平。

本研究結(jié)果顯示，觀察組DN患者血清淋巴B細胞、CD3+、CD4+、NK細胞水平及CD4+/CD8+值明顯高于對照組，說明羥苯磺酸鈣聯(lián)合卡格列凈、纈沙坦可有效改善機體免疫功能。淋巴B細胞在受到抗原刺激時被激活，產(chǎn)生抗體參與體液免疫應(yīng)答。T淋巴細胞介導(dǎo)的細胞免疫是機體重要的免疫機制，其中T細胞分為CD4和CD8亞群，CD4+/CD8+比值是反映機體細胞免疫狀態(tài)的重要指標(biāo)，DN患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+升高說明體內(nèi)細胞免疫功能遭到破壞，機體免疫功能低下[17]。NK細胞具有細胞毒效應(yīng)，可自發(fā)殺傷靶細胞，其被激活后分泌大量細胞因子起免疫調(diào)節(jié)和細胞毒作用，有報道顯示Ⅱ型糖尿病患者NK細胞活性降低，T細胞免疫功能、細胞因子分泌及受體水平異常，影響患者的免疫功能[18]。單核巨噬細胞在糖刺激下可分泌IL-1、TNF-α等標(biāo)志物，參與腎組織損傷，引起DN發(fā)生。炎癥因子與免疫細胞之間關(guān)系密切，羥苯磺酸鈣聯(lián)合卡格列凈、纈沙坦治療DN可影響炎癥因子分泌及作用，進而影響淋巴B細胞、T細胞及單核巨噬細胞表達，改善機體免疫微環(huán)境，提高機體免疫力。另外，本研究結(jié)果顯示，羥苯磺酸鈣聯(lián)合卡格列凈、纈沙坦治療DN效果確切，且治療過程中兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明3種藥物聯(lián)合使用安全性良好，此方案為治療DN提供了新的參考。

綜上所述，羥苯磺酸鈣聯(lián)合卡格列凈、纈沙坦治療DN，可減輕患者炎癥反應(yīng)，改善免疫功能，提高臨床療效，為臨床治療提供了新的選擇。