史正揚(yáng)，鄭權(quán)

(鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

食管癌的發(fā)病率全球排第7名，且病死率較高。2018年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，食管癌患者的病死率在所有惡性腫瘤中排第6名[1]。在中國，食管癌的發(fā)病率排第6名，病死率排第4名，每年食管癌的新發(fā)病例數(shù)甚至達(dá)到全世界的一半以上[2]。食管癌組織學(xué)類型以食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)為主。食管上皮內(nèi)瘤變是食管癌前病變，呈現(xiàn)出從低級別上皮內(nèi)瘤變(low-grade intrae-pithelial neoplasia，LGIN)至高級別上皮內(nèi)瘤變(high-grade intraepithelial neoplasia，HGIN)，再到早期食管癌、進(jìn)展期食管癌的分階段演變模式[3]。我國食管癌早期檢出率仍處于較低水平，食管癌早期臨床癥狀不典型，大多數(shù)患者就診時病情已經(jīng)進(jìn)展到了中晚期。而食管癌患者的預(yù)后與腫瘤分期密切相關(guān)。晚期食管癌的5 a生存率僅為10%～20%，早期診斷和治療可使食管癌5 a生存率提高至90%以上[4-5]。

內(nèi)鏡下活檢是診斷食管黏膜病變的常用手段，被認(rèn)為是食管癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。但近年來一些研究發(fā)現(xiàn)食管癌或癌前病變術(shù)前活檢與術(shù)后病理存在差異。本研究旨在分析食管上皮內(nèi)瘤變內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)后與術(shù)前活檢病理差異，并對患者術(shù)后病理升級的危險因素進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2016年7月至2022年4月在鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心接受ESD治療的119例術(shù)前活檢病理為HGIN或LGIN的患者的臨床資料。經(jīng)超聲內(nèi)鏡和CT檢查，明確浸潤深度及無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。記錄患者的性別、年齡、病變部位(以距食管上、下括約肌5 cm為界將食管分為上、中、下3部分)、病變大小、內(nèi)鏡下形態(tài)、上皮乳頭內(nèi)毛細(xì)血管袢(intrapapillary capillary loop，IPCL)、黏膜表面是否發(fā)紅、有無結(jié)節(jié)樣改變、術(shù)前與術(shù)后病理等。內(nèi)鏡下形態(tài)依據(jù)巴黎分型標(biāo)準(zhǔn)，IPCL參照日本食管學(xué)會AB分型[6]。

1.2 研究方法對術(shù)前活檢診斷為HGIN或LGIN的患者進(jìn)行ESD治療。術(shù)后標(biāo)本放入體積分?jǐn)?shù)為4%的甲醛溶液中固定24 h后，每隔2 mm連續(xù)平行切開標(biāo)本，由經(jīng)驗豐富的病理科醫(yī)生觀察判斷病變組織學(xué)類型、浸潤深度、分化程度、有無脈管浸潤、切緣是否陽性等。組織病理學(xué)分型采用WHO新分類標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。單因素分析采用χ2檢驗或Fisher精確概率法，對發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)意義的變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，分析結(jié)果用OR值及95% CI等表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況及病理結(jié)果本研究共納入119例患者的124個病灶，男性占61.29%(76/124)，女性占38.71%(48/124)。LGIN組ESD術(shù)后病理與術(shù)前活檢病理一致率為56.52%(26/46)；36.96%(17/46)升級為HGIN，4.35%(2/46)升級為ESCC，總升級率41.30%(19/46)；術(shù)后2.17%(1/46)病理降級為慢性炎癥。HGIN組中52.56%(41/78)術(shù)后病理仍為HGIN，38.46%(30/78)的病灶術(shù)后病理升級為ESCC，降級為LGIN占8.97%(7/78)。見表1。

表1 124個病灶內(nèi)鏡活檢與ESD術(shù)后病理結(jié)果/個

2.2 單因素分析結(jié)果

2.2.1LGIN組 46個術(shù)前活檢為LGIN的病灶均完成了治愈性切除，1個發(fā)生術(shù)后遲發(fā)性出血，經(jīng)內(nèi)科保守治療后治愈。19個(41.30%)病灶經(jīng)ESD術(shù)后病理升級為HGIN或ESCC，病變黏膜發(fā)紅、表面結(jié)節(jié)樣改變、B型IPCL是病理升級的危險因素(P<0.05)，而患者的性別、年齡、病變大小、部位、內(nèi)鏡分型與術(shù)后病理升級無關(guān)(P>0.05)。見表2。

表2 LGIN組ESD術(shù)后病理升級的單因素分析結(jié)果

表2(續(xù))

2.2.2HGIN組 78個術(shù)前活檢病理為HGIN的病灶中，30個(38.46%)升級為ESCC，其中2個浸潤至黏膜下層，1個在手術(shù)過程中發(fā)生穿孔，使用鈦夾封閉創(chuàng)面，2個術(shù)后出現(xiàn)遲發(fā)性出血，均經(jīng)內(nèi)科保守治療后治愈。單因素分析結(jié)果顯示病變表面發(fā)紅、結(jié)節(jié)樣改變與ESD術(shù)后病理升級相關(guān)(P<0.05)，而性別、年齡、病變大小、病變部位、內(nèi)鏡分型、IPCL分型、內(nèi)鏡分型與ESD術(shù)后病理升級無關(guān)(P>0.05)。見表3。

表3 HGIN組ESD術(shù)后病理升級的單因素分析

2.3 多因素回歸分析結(jié)果將單因素分析中P<0.05的變量作為自變量并賦值，見表4。納入多因素logistic回歸分析，因變量為術(shù)后病理是否升級(否=0，是=1)，結(jié)果顯示，病變表面發(fā)紅、結(jié)節(jié)樣改變和B型IPCL是LGIN組病理升級的獨立危險因素；病變表面發(fā)紅、節(jié)樣改變是HGIN組病理升級的獨立危險因素。見表5。

表4 自變量賦值情況

表5 食管上皮內(nèi)瘤變ESD術(shù)后病理升級的多因素 logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

食管上皮內(nèi)瘤變包括LGIN(相當(dāng)于輕度和中度異型增生)和HGIN(相當(dāng)于重度異型增生和原位癌)。HGIN易進(jìn)展為食管癌，為ESD治療的絕對適應(yīng)證[8]，一項歷時13 a的隨訪研究結(jié)果顯示，74%的HGIN患者在隨訪過程中進(jìn)展為癌[9]。相對于HGIN，LGIN癌變風(fēng)險較低，醫(yī)務(wù)人員可對患者定期隨訪，或者根據(jù)病情實施內(nèi)鏡下治療。內(nèi)鏡活檢具有損傷較小、取材簡便、準(zhǔn)確性較高等優(yōu)點，是診斷食管癌及癌前病變的常用手段。但近年來研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前活檢與術(shù)后病理結(jié)果存在一定差異。病灶內(nèi)可能同時存在炎癥、LGIN、HGIN和ESCC，而活檢標(biāo)本只鉗取少量病灶，未必能取到整個病灶中病變最嚴(yán)重的部位。韓國一項研究結(jié)果顯示，44.5%的病例術(shù)后病理發(fā)生改變[10]。Yang等[11]的研究結(jié)果顯示，137個病灶的術(shù)前活檢與術(shù)后病理差異率為45.3%，其中LGIN組中43.7%的病灶術(shù)后病理升級為HGIN或ESCC，HGIN組41.0%的病灶術(shù)后升級為ESCC。本研究結(jié)果顯示，124個食管病灶術(shù)后病理差異率為45.97%，LGIN組的病灶術(shù)后病理升級率為41.30%，HGIN組的病灶術(shù)后病理升級率為38.46%。

為了進(jìn)一步探討引起活檢與術(shù)后病理差異的原因，國內(nèi)外研究者對影響術(shù)后病理升級的危險因素進(jìn)行了研究。Park等[12]通過對77例(84個病灶)食管病變術(shù)前活檢及術(shù)后病理結(jié)果進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)病變位于食管上段，病灶面積/活檢塊數(shù)≥158.6 mm2時，術(shù)后病理升級的可能性增加。對于腫瘤直徑<14 mm的病灶，可取1塊組織活檢；腫瘤直徑≥14 mm，應(yīng)至少進(jìn)行2次活檢。國內(nèi)有研究報道，病變直徑>2.0 cm、表面凹陷或潰瘍以及≤4個活檢樣本是HGIN術(shù)后病理升級的危險因素[13]。本研究結(jié)果顯示，病變表面發(fā)紅、結(jié)節(jié)樣改變是術(shù)后病理升級的危險因素，這與張松等[14]的研究結(jié)果一致。本研究中，B型IPCL在LGIN組與術(shù)后病理升級有關(guān)，但在HGIN組，B型IPCL不是病理升級的危險因素，這可能是因為HGIN組中B型IPCL病例數(shù)量過少。另外，本研發(fā)現(xiàn)在LGIN組中1例降級為黏膜慢性炎，HGIN組中7例降級為LGIN。分析原因，可能是這些病灶中病變嚴(yán)重處范圍比較小，通過活檢已將其完全去除，因而ESD術(shù)后標(biāo)本病理發(fā)生降級。

增加活檢標(biāo)本數(shù)量是提高活檢準(zhǔn)確率的有效方法。有研究報道，6次活檢可使診斷準(zhǔn)確率提高至100%，但是這也會增加黏膜下發(fā)生纖維化風(fēng)險，使后續(xù)內(nèi)鏡下治療更加困難；使用放大內(nèi)鏡(magnifying endoscopy，ME)、窄帶成像(narrow band imaging，NBI)、藍(lán)激光顯像(blue laser imaging，BLI)等內(nèi)鏡技術(shù)既有助于提高病變檢出率，又能指導(dǎo)活檢部位，提高活檢準(zhǔn)確性[15]。蘇振華等[16]的研究結(jié)果顯示，ME結(jié)合NBI引導(dǎo)活檢病理結(jié)果明顯優(yōu)于白光內(nèi)鏡。日本一項研究結(jié)果顯示明，與傳統(tǒng)的白光內(nèi)鏡相比，ME-NBI有更高的檢測準(zhǔn)確率和特異度[17]。因此，對于ME-NBI觀察為B型IPCL，但活檢未確診為HGIN或ESCC的患者，應(yīng)盡快接受內(nèi)鏡切除術(shù)或重復(fù)活檢。盧戈液染色對于食管病變的診斷也具有重要價值。正常的食管鱗狀上皮內(nèi)含有豐富的糖原，遇到盧戈液中的碘會呈現(xiàn)棕褐色。而腫瘤細(xì)胞內(nèi)糖原減少或消失，遇碘不會像正常食管黏膜一樣出現(xiàn)著色反應(yīng)，所以噴灑盧戈液后病變部位會出現(xiàn)淡染區(qū)或不染區(qū)[18]。張惠晶等[19]對170例食管早癌及癌前病變患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)NBI及碘染色對HGIN具有診斷價值，但對于LGIN，NBI診斷價值不如碘染色。劉芝蘭等[20]的研究結(jié)果表明，白光內(nèi)鏡聯(lián)合ME-NBI和盧戈液染色對可疑食管病變的檢出率明顯高于白光內(nèi)鏡聯(lián)合ME-NBI。白光內(nèi)鏡聯(lián)合ME-NBI和盧戈液染色術(shù)前活檢診斷HGIN及早癌的準(zhǔn)確率達(dá)96.1%。因此，對于可疑食管早癌或癌前病變，應(yīng)聯(lián)合使用ME、NBI、盧戈液染色，提高活檢準(zhǔn)確率。

綜上所述，食管病變活檢提示為LGIN或HGIN，術(shù)后發(fā)生病理升級的情況并不少見。對于內(nèi)鏡下黏膜發(fā)紅、表面結(jié)節(jié)樣改變以及B型IPCL的病灶，醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)觀察，必要時增加活檢樣本數(shù)量，積極使用ME、電子染色等先進(jìn)內(nèi)鏡技術(shù)，結(jié)合盧戈液染色情況，對IPCL異型嚴(yán)重處進(jìn)行靶向活檢，以提高活檢準(zhǔn)確率。本研究為回顧性研究，樣本量有限，結(jié)論有待多中心、更大樣本量、前瞻性研究加以證實。