閆家富，鄭恪揚，劉茹菲，曾榮，劉傲亞，程文立

高血壓的患病率逐年增加，是心血管疾病和過早死亡的主要危險因素，是全世界重要的公共健康問題［1］。國內(nèi)外高血壓管理指南均推薦高血壓患者在首診時應(yīng)測量雙上臂的血壓，以較高側(cè)作為測量值，避免高血壓的漏診［2-3］。左右兩臂的血壓差值的絕對值即臂間血壓差（inter-arm blood pressure difference，IABPD），包括臂間收縮壓差（inter-arm systolic blood pressure difference，IASBPD）和臂間舒張壓差（inter-arm diastolic blood pressure difference，IADBPD）。我國專家共識推薦IASBPD的正常上限值為10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）［4］，最新的研究表明，IASBPD≥5 mm Hg或IASBPD≥10 mm Hg與心血管疾病及全因死亡的風(fēng)險增加相關(guān)［5-6］，這種關(guān)聯(lián)可能由動脈硬化介導(dǎo)［7-8］。

已有研究報道IASBPD與評估動脈彈性的指標相關(guān)［7，9-10］，如頸-股脈搏波速度（carotid-femoral pulse wave velocity，cf-PWV）、臂踝脈搏波速度（brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV）和脈壓/每搏輸出量指數(shù)（pulse pressure/stroke volume index，PP/SVi）。以上研究均將容易獲得的IASBPD≥10 mm Hg作為因變量，評估動脈彈性的指標數(shù)值越大，IASBPD≥10 mm Hg發(fā)生的風(fēng)險越高，尚無研究將IASBPD作為一個心血管危險因素來評估動脈硬化發(fā)生的風(fēng)險。

本研究以5 mm Hg和10 mm Hg作為IASBPD的切點，探究高血壓患者發(fā)生動脈硬化風(fēng)險的差異。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性研究，連續(xù)納入2019年12月至2021年9月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院高血壓中心的18～75歲原發(fā)性高血壓患者6 834例。納入標準：（1）符合《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》中高血壓的診斷標準［3］；（2）接受四肢血壓及動脈硬化評估檢測；（3）體格檢查、生化檢查等病歷資料完整。排除標準：（1）無四肢血壓及動脈硬化評估檢測資料；（2）繼發(fā)性高血壓（包括原發(fā)性醛固酮增多癥、嗜鉻細胞瘤、腎動脈狹窄、庫欣綜合征、中重度的睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等）；（3）合并其他引起動脈硬化的疾病，如慢性腎臟病（CKD）3～5期、糖尿??；（4）病史資料不全。本研究通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院倫理委員會審查（2021040X）。

1.2 方法

1.2.1 一般資料及實驗室檢查 收集患者的一般資料包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量，并計算體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）=體質(zhì)量（kg）/身高（m）2。入院時收集患者清晨空腹12 h的外周靜脈血2 ml，測定空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、血清肌酐濃度，根據(jù)CKD-EPI公式計算估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）［11］。

1.2.2 四肢血壓及動脈硬化評估 采用同步四肢血壓與臂踝脈搏波速度測量儀（日本歐姆龍，型號：VP-1000）于室溫25 ℃左右進行檢測，檢測當日患者應(yīng)避免吸煙、飲酒、飲咖啡、暴飲暴食，采取仰臥位雙手放置兩側(cè)，休息15 min后，四只袖帶分別綁在雙上肢和雙踝，心電圖夾子夾在雙腕上，與受試者的胸骨左緣第四肋間放置心音圖傳感器，同時測量四肢血壓、baPWV，重復(fù)3次，以平均值為這些指標的最終結(jié)果，并計算脈壓差（脈壓差=收縮壓-舒張壓）和IASBPD。根據(jù)同步四肢血壓和臂踝脈搏波速度測量臨床應(yīng)用中國專家共識［4］和日本循環(huán)器協(xié)會的推薦［12］，以 baPWV＞1 800 cm/s為動脈硬化。

1.3 患者分組 根據(jù)3次測量的雙上肢的收縮壓的平均值，計算兩臂的IASBPD并取絕對值，IASBPD（mm Hg）=｜收縮壓右臂-收縮壓左臂|，按照中國四肢血壓測量專家共識以及最新的薈萃分析結(jié)果［4-5］，將所有入選患者分為IASBPD＜5 mm Hg組、5 mm Hg≤IASBPD＜10 mm Hg組和IASBPD≥10 mm Hg組。再以性別（男，女）、年齡（＜65歲，≥65歲）、BMI（＜25 kg/m2，≥ 25 kg/m2）、收縮壓分級（＜140 mm Hg，140～160 mm Hg，＞160 mm Hg）、LDL-C（＜3.4 mmol/L，≥ 3.4 mmol/L）、空腹血糖（＜7.0 mmol/L，≥7.0 mmol/L）進行IASBPD與動脈硬化關(guān)系的亞組分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 所有資料采用統(tǒng)計R語言包（version 3.5.3）進行統(tǒng)計學(xué)處理，用Kolmogorow-Smironov檢驗定量資料的正態(tài)性，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用Bonferroni檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，三組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗，組間兩兩比較采用Mann-WhitneyU檢驗。定性資料采用相對數(shù)表示，組間差異采用χ2檢驗進行分析。使用線性回歸模型和Logistic回歸模型，根據(jù)現(xiàn)有的研究確定可能影響結(jié)局的因素為主要變量，分別構(gòu)建3種模型〔單因素模型、多因素模型1（輕度校正模型：校正性別、年齡、BMI）、多因素模型2（充分校正模型：校正性別、年齡、BMI、收縮壓、IASBPD、血清肌酐、總膽固醇、空腹血糖、三酰甘油、HDL-C、LDL-C）〕分析IASBPD對原發(fā)性高血壓患者發(fā)生動脈硬化的影響，并在預(yù)設(shè)的亞組中對IASBPD與動脈硬化關(guān)系進行分層分析，并采用多因素Logistic回歸分析相加模型和似然比檢驗分析IASBPD和相應(yīng)亞組對動脈硬化的交互作用。組間兩兩比較以P＜0.016 7為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其余分析以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者一般資料及實驗室檢查結(jié)果比較 本研究共納入6 834例原發(fā)性高血壓患者，其中女2 744例（40.15%），男4 090例（59.85%），IASBPD＜5 mm Hg組 4 248例，5 mm Hg≤ IASBPD＜10 mm Hg組 1 806例，IASBPD≥10 mm Hg組780例。整體研究人群的中位baPWV為1 527（1 392，1 702）cm/s，按照baPWV＞1 800 cm/s的標準［4，12］，其中動脈硬化患者 1 043例（15.26%）。

三組患者的年齡、BMI、空腹血糖、總膽固醇、LDL-C、eGFR、收縮壓、舒張壓比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；三組患者的性別、三酰甘油、HDL-C、血清肌酐、脈壓差、baPWV和動脈硬化比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。組間兩兩比較結(jié)果顯示5 mm Hg≤IASBPD＜10 mm Hg組血清肌酐高于IASBPD＜5 mm Hg組；IASBPD≥10 mm Hg組的女性患者占比低于IASBPD＜5 mm Hg組；IASBPD≥10 mm Hg組三酰甘油、血清肌酐、脈壓差、baPWV、動脈硬化發(fā)生率高于IASBPD＜5 mm Hg組和5 mm Hg≤IASBPD＜10 mm Hg組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.016 7），見表1。

表 1 三組一般資料及實驗室檢查結(jié)果比較Table 1 Comparison of demographic and laboratory data among three groups of in essential hypertension patients divided by the inter-arm systolic blood pressure difference

2.2 IASBPD與baPWV的線性回歸分析 單因素模型：以baPWV為因變量（賦值：實測值），以IASBPD為自變量（賦值：實測值），進行線性回歸分析，回歸方程有統(tǒng)計學(xué)意義F（1，6832）=2 984.092（P＜0.001），調(diào)整R2=0.304，單因素模型結(jié)果顯示IASBPD是baPWV的影響因素（P＜0.001），IASBPD越大，baPWV越高；調(diào)整性別（賦值：0=男性，1=女性，R語言自動創(chuàng)建啞變量編碼）、年齡（賦值：實測值）、BMI（賦值：實測值）進行線性回歸，回歸方程有統(tǒng)計學(xué)意義F（4，6829）=814.537（P＜0.001），調(diào)整R2=0.323，多因素模型1結(jié)果顯示IASBPD是baPWV的影響因素（P＜0.001）；進一步調(diào)整收縮壓、IASBPD、血清肌酐、總膽固醇、空腹血糖、三酰甘油、HDL-C、LDL-C（賦值均為實測值），回歸方程有統(tǒng)計學(xué)意義F（13，6820）=448.697（P＜0.001），調(diào)整R2=0.461，回歸分析結(jié)果顯示IASBPD依然是baPWV的影響因素（P＜0.001），見表2。

以baPWV為因變量（賦值：實測值），以IASBPD分組為自變量（0=IASBPD＜5 mm Hg，1=5 mm Hg≤ IASBPD＜10 mm Hg，2=IASBPD ≥ 10 mm Hg），以IASBPD＜5 mm Hg為參照進行線性回歸分析，回歸方程有統(tǒng)計學(xué)意義F（1，6832）=5 433.709（P＜0.001），調(diào)整R2=0.443，單因素模型結(jié)果顯示，IASBPD≥10 mm Hg患者baPWV高于IASBPD＜5 mm Hg患者；調(diào)整性別、年齡、BMI（賦值同上）進行多元線性回歸分析，回歸方程有統(tǒng)計學(xué)意義F（4，6829）=1 791.213（P＜0.001），調(diào)整R2=0.512，多元模型1結(jié)果顯示IASBPD≥10 mm Hg患者baPWV高于IASBPD＜5 mm Hg患者（P＜0.001）；進一步調(diào)整收縮壓、血清肌酐、總膽固醇、空腹血糖、三酰甘油、HDL-C、LDL-C（賦值均為實測值），多因素模型2回歸方程有統(tǒng)計學(xué)意義F（13，6820）=675.877（P＜0.001），調(diào)整R2=0.563，結(jié)果顯示IASBPD≥10 mm Hg患者baPWV依然高于IASBPD＜5 mm Hg患者（P＜0.001），見表2。

表2 IASBPD與baPWV的線性回歸分析Table 2 Linear regression analysis of inter-arm systolic blood pressure difference and brachial-ankle pulse wave velocity in essential hypertension

2.3 IASBPD與動脈硬化的Logistic回歸分析 以動脈硬化情況為因變量（賦值：1=是，0=否），以IASBPD＜5 mm Hg為參照組進行單因素Logistic回歸分析，單因素模型結(jié)果顯示IASBPD≥10 mm Hg是原發(fā)性高血壓患者發(fā)生動脈硬化的危險因素（P＜0.001）；調(diào)整性別（賦值：0=男性，1=女性）、年齡（賦值：實測值）、BMI（賦值：實測值）進行多因素Logistic回歸分析，多因素模型1結(jié)果顯示IASBPD≥10 mm Hg是原發(fā)性高血壓患者發(fā)生動脈硬化的危險因素（P＜0.001）；進一步調(diào)整收縮壓、血清肌酐、總膽固醇、空腹血糖、三酰甘油、HDL-C、LDL-C（賦值均為實測值），多因素模型2結(jié)果顯示：IASBPD≥10 mm Hg依然是原發(fā)性高血壓患者發(fā)生動脈硬化的危險因素（P＜0.001），見表3。

表3 IASBPD與動脈硬化的Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of inter-arm systolic blood pressure difference and arterial stiffness in essential hypertension

2.4 IASBPD與動脈硬化的亞組分析及交互作用檢驗因IASBPD＜5 mm Hg組和5 mm Hg≤IASBPD＜10 mm Hg組的患者動脈硬化的風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)差異，將這兩組合并為IASBPD＜10 mm Hg組，在預(yù)設(shè)的亞組中進行IASBPD與動脈硬化關(guān)系的亞組分析，所有在多因素模型2中的協(xié)變量被調(diào)整。IASBPD≥10 mm Hg與動脈硬化風(fēng)險增加的關(guān)系在性別、年齡、BMI、收縮壓分級和血糖水平亞組中是一致的（交互檢驗P值均＞0.05），但IASBPD與LDL-C水平對動脈硬化風(fēng)險具有交互作用（交互檢驗P=0.021），在LDL-C≥3.4 mmol/L的患者中，IASBPD≥10 mm Hg與動脈硬化風(fēng)險增加的關(guān)系更顯著〔OR=3.47，95%CI（1.57，5.28）〕，見圖1。

圖1 IASBPD與動脈硬化的亞組分析及交互作用檢驗Figure 1 Subgroup analysis and interaction test of inter-arm systolic blood pressure difference and arterial stiffness in essential hypertension

3 討論

IASBPD作為臨床診療中極易獲得也是易被忽略的指標，已有充分的研究報道了IASBPD≥10 mm Hg與心血管事件和死亡風(fēng)險增加有關(guān)［5-6］。IASBPD的異常增大伴隨著心血管風(fēng)險的增加可能是由動脈硬化介導(dǎo)的，先前的研究也報道了IASBPD≥10 mm Hg與評估動脈彈性的相關(guān)指標（cf-PWV、baPWV和PP/SVi）相關(guān)［7，9-10］，但這些研究均將IASBPD≥10 mm Hg作為因變量，分析與動脈彈性指標的連續(xù)性關(guān)系，且并沒有對動脈硬化給出明確的定義。本研究將IASBPD這一參數(shù)作為自變量，并以baPWV＞1 800 cm/s為動脈硬化，分析其與baPWV及動脈硬化的相關(guān)性，并在相應(yīng)的亞組中檢驗IASBPD≥10 mm Hg與動脈硬化關(guān)系的穩(wěn)健性，旨在探究IASBPD是否可以作為一個反映動脈硬化的簡易指標。

本研究納入的原發(fā)性高血壓患者中IASBPD≥ 10 mm Hg的發(fā)生率為11.4%（780/6 834），IASBPD≥10 mm Hg組的男性患者和動脈硬化占比更高，IASBPD≥10 mm Hg組的三酰甘油、血清肌酐和baPWV水平更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。IASBPD與baPWV呈正相關(guān)，構(gòu)建的多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，IASBPD≥10 mm Hg是發(fā)生動脈硬化的危險因素，且在LDL-C≥3.4 mmol/L的患者中，這一關(guān)系更顯著。

臂間血壓差異在臨床診療中很常見，既往研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者中IASBPD≥10 mm Hg的發(fā)生率為11.2%〔95%CI（9.1，13.6）〕［13］，本研究的原發(fā)性高血壓患者的IASBPD≥10 mm Hg的發(fā)生率為11.4%，與之一致。此外，本研究對于雙上臂的血壓測量采用示波法同步四肢血壓測量儀器進行三次測量，以此獲得的IASBPD數(shù)值重復(fù)性良好，而單肢序貫測量方式因“白大衣效應(yīng)”和短時血壓變異，往往會造成IABPD數(shù)值被高估以及IASBPD≥10 mm Hg的可重復(fù)性低［4，14］。

CLARK等［5］最新的Meta分析納入了24項研究，共包含53 827例受試者，推薦IASBPD的正常上限值為10 mm Hg，我國最新的《同步四肢血壓和臂踝脈搏波速度測量臨床應(yīng)用中國專家共識》［4］推薦正常IASBPD＜10 mm Hg，因此雙臂血壓差異在健康人群中也是普遍存在的，SONG等［15］對806例健康受試者同時測量雙臂血壓，所有受試者的IASBPD/IADBPD的均值為3.3/2.0 mm Hg，其中3.7%的受試者的IASBPD≥10 mm Hg，雙臂間收縮壓生理性差異可能主要歸因于左右肱動脈解剖結(jié)構(gòu)差異以及優(yōu)勢手［16］。而臂間血壓的異常增大可能與不對稱性分布的外周血管疾病有關(guān)［17］，CLARK等［18］的薈萃分析顯示，IASBPD≥10 mm Hg診斷外周血管疾病的靈敏度為32%，特異度為91%，靈敏度較低的原因可能與外周血管狹窄程度較低或患者存在雙側(cè)對稱動脈狹窄有關(guān)，IASBPD≥10 mm Hg和鎖骨下動脈狹窄〔RR=8.8，95%CI（3.6，21.2）〕及外周血管疾病〔RR=2.4，95%CI（1.5，3.9）〕顯著相關(guān)。

既往關(guān)于IASBPD與動脈硬化指標之間關(guān)系的研究均將簡易獲得的IASBPD作為因變量，分析IASBPD≥10 mm Hg發(fā)生的影響因素。CANEPA等［9］納入1 045例社區(qū)老年人，構(gòu)建多因素Logistic回歸模型發(fā)現(xiàn)，cf-PWV越大，IASBPD≥10 mm Hg的發(fā)生風(fēng)險越高〔OR=1.24，95%CI（1.05，1.48），P=0.01〕；SU等［10］納入1 120例患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，baPWV每增加1 cm/s，IASBPD≥10 mm Hg發(fā)生風(fēng)險增加0.1%〔OR=1.001，95%CI（1.000，1.001），P=0.022）〕；IIDA等［7］在234例高血壓患者中發(fā)現(xiàn)，logPP/Svi越大，IASBPD≥5 mm Hg發(fā)生的風(fēng)險越大（OR=1.264，P=0.016）。本研究采用線性回歸和Logistic回歸分析IASBPD與baPWV和動脈硬化的關(guān)系，在充分調(diào)節(jié)性別、年齡、BMI、收縮壓、IASBPD、血清肌酐、總膽固醇、空腹血糖、三酰甘油、HDL-C、LDL-C這些影響動脈彈性的相關(guān)指標后，IASBPD依然是baPWV的影響因素，IASBPD每增加1 mm Hg，baPWV增加4.3 cm/s〔B=4.31，95%CI（3.29，5.31），P＜0.05〕，IASBPD ≥ 10 mm Hg是高血壓患者發(fā)生動脈硬化的危險因素〔OR=2.28，95%CI（1.76，2.94），P＜0.001〕。與既往研究相比［7，9-10］，本研究將IASBPD作為自變量，動脈硬化及baPWV作為因變量，調(diào)整的變量更充分，排除繼發(fā)性高血壓患者，且本研究樣本量更大。

IASBPD異常增大的原因可解釋IASBPD≥10 mm Hg與baPWV及動脈硬化風(fēng)險增加的相關(guān)性，左右兩臂血壓相似是機體微調(diào)節(jié)的血流動力學(xué)穩(wěn)定的結(jié)果，而動脈內(nèi)皮細胞功能障礙以及其后續(xù)的不對稱性的動脈硬化分布導(dǎo)致這一血流動力學(xué)穩(wěn)態(tài)被破壞，動脈反射波增加兩臂的血流動力學(xué)的不平衡程度，進而造成雙臂血壓測量值的差異變大［19］，雖然既往研究報道IASBPD≥10 mm Hg和外周動脈狹窄性病變顯著相關(guān)，但這些動脈狹窄病變所致的IASBPD異常增大往往多為35 mm Hg以上，而在較低的IASBPD水平（如10或15 mm Hg），受試者多無動脈狹窄病變的影像學(xué)證據(jù)［20］，此外單純以IASBPD≥10 mm Hg診斷外周血管疾病的靈敏度僅為32%［18］，因此可以推測IASBPD較低水平的差異多數(shù)可能不是外周動脈狹窄性疾病所致，亞臨床的動脈損傷（如內(nèi)皮功能障礙、動脈硬化）可能是導(dǎo)致IASBPD異常增大的主要原因。結(jié)合既往分析IASBPD增大原因的研究以及本研究結(jié)果，IASBPD可以有效反映動脈硬化這一類的亞臨床動脈損傷。

本研究發(fā)現(xiàn)IASBPD與LDL-C水平對動脈硬化的風(fēng)險增加具有交互作用，這可能是LDL-C代謝異常，造成動脈粥樣硬化斑塊形成的風(fēng)險增大，斑塊的形成會導(dǎo)致 IASBPD［14］和 baPWV 異常增大［19］，造成IASBPD≥10 mm Hg增加動脈硬化的風(fēng)險在LDL-C≥3.4 mmol/L的患者中更顯著。目前的歐洲高血壓管理指南指出IASBPD＞15 mm Hg與額外的心血管風(fēng)險有關(guān)［2］；最新的薈萃分析的結(jié)果顯示，IASBPD每增加5 mm Hg與心血管事件風(fēng)險獨立相關(guān)［5］，本研究結(jié)果證實IASBPD≥10 mm Hg與動脈硬化風(fēng)險增加相關(guān)，可解釋IASBPD與心血管事件和死亡風(fēng)險增加相關(guān)的可能機制，支持IASBPD作為評估心血管風(fēng)險的補充因素。

本研究主要有以下局限性，第一，本研究評估動脈硬化的指標是baPWV，現(xiàn)有指南推薦評估動脈硬化的金標準是cf-PWV，采用baPWV可能會高估動脈硬化的程度；第二，本研究是橫斷面研究，因此不能說明動脈硬化和IASBPD是否存在因果關(guān)系，需進一步的研究分析IASBPD與動脈硬化的縱向關(guān)系；第三，本研究納入的原發(fā)性高血壓患者樣本量較大，并未分析降壓治療情況，降壓治療可能會降低IASBPD的大小。

綜上，在原發(fā)性高血壓患者中，IASBPD與baPWV呈正相關(guān)，IASBPD≥10 mm Hg與動脈硬化風(fēng)險增加相關(guān)，且在LDL-C≥3.4 mmol/L的患者中這一關(guān)系更明顯。因此，在原發(fā)高血壓患者的管理中，應(yīng)同時測量雙上臂的血壓，結(jié)合IABPD，綜合評估心血管風(fēng)險。

作者貢獻：閆家富、程文立進行文章的構(gòu)思與設(shè)計；閆家富、鄭恪揚、劉茹菲進行數(shù)據(jù)收集，撰寫論文；曾榮、劉傲亞、程文立進行研究的實施與可行性分析；閆家富進行數(shù)據(jù)整理，結(jié)果的分析與解釋；閆家富、鄭恪揚進行統(tǒng)計學(xué)處理，論文的修訂，英文的修訂；鄭恪揚、劉傲亞、程文立負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；程文立對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。