陳藝靈,馮淑琦,曹力仁,吳 丹,彭怡然,2
哮喘是一種由遺傳和環(huán)境相互作用引起的慢性炎癥性疾病[1],可以發(fā)生于所有年齡段的人群,兒童時(shí)期是其發(fā)病的高峰期。在過去25年中,哮喘的發(fā)病率略有上升[2],尤其是5歲以下兒童[3],為兒童第二大慢性疾病[4]。哮喘具有氣道阻塞和支氣管痙攣反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn),會(huì)產(chǎn)生咳嗽、喘息、氣短、胸悶等癥狀[5],除了對(duì)呼吸系統(tǒng)產(chǎn)生影響外,哮喘導(dǎo)致的口呼吸、糖皮質(zhì)激素使用等因素亦對(duì)口腔健康產(chǎn)生影響。大量研究表明,哮喘會(huì)導(dǎo)致口腔唾液性質(zhì)、菌群發(fā)生變化,進(jìn)而增加口腔疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),如齲病、牙酸蝕癥、牙周病、口腔黏膜改變等。除哮喘用藥會(huì)對(duì)口腔健康產(chǎn)生影響之外,哮喘的嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間和哮喘相關(guān)繼發(fā)疾病也會(huì)進(jìn)一步對(duì)口腔健康產(chǎn)生影響。因此,本文通過文獻(xiàn)回顧,就哮喘對(duì)口腔健康的影響作一綜述,為哮喘患者的口腔保健及相關(guān)口腔疾病的預(yù)防提供參考依據(jù),提高口腔醫(yī)生對(duì)于哮喘患者口腔健康的重視程度。
唾液是抵御各種口腔疾病的重要屏障,具有潤(rùn)滑口腔黏膜、清潔和稀釋、緩沖和再礦化及抗菌作用[6]。哮喘患者唾液的流量、pH值、緩沖能力及唾液成分可能發(fā)生改變。研究表明,哮喘患者唾液的流量、pH值、唾液緩沖能力均低于正常對(duì)照組[7-9]。有研究表明,哮喘患者分泌細(xì)胞水通道蛋白5(aquaporin5, AQP5)表達(dá)減少,AQP5是唾液腺分泌過程中重要的水通道蛋白之一,在唾液分泌中起重要作用[10],哮喘患者唾液分泌量的減少可能與此有關(guān)[11]。此外,哮喘患者唾液成分相較于正常人也發(fā)生變化。分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A, SIgA)是唾液中含量最高的免疫球蛋白,為黏膜免疫的重要組成部分。有研究表明,哮喘兒童唾液中的SIgA水平顯著降低,與齲失補(bǔ)牙數(shù)(decayed missing filled tooth, DMFT/dmft)評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)[12],SIgA含量的減少減弱了口腔對(duì)細(xì)菌的抵抗能力,從而增加哮喘患者患齲病和念珠菌病的風(fēng)險(xiǎn)。還有研究表明,重度哮喘兒童唾液中鈣離子的含量顯著增加[13],這可能會(huì)導(dǎo)致更多牙結(jié)石產(chǎn)生,增加牙周疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。因此,哮喘患者唾液性質(zhì)的改變將減弱口腔的防御功能,增加哮喘患者罹患口腔疾病,如念珠菌病、齲病等的風(fēng)險(xiǎn)。
哮喘患者口腔內(nèi)牙菌斑形成增加,齲病、牙周病相關(guān)致病菌豐度增加,導(dǎo)致哮喘患者齲病、牙周病患病風(fēng)險(xiǎn)較高。哮喘導(dǎo)致的唾液流量減少使得唾液中抗菌成分減少,唾液的防御作用被破壞[7],從而使細(xì)菌更易于黏附定植于牙面,導(dǎo)致患者口腔內(nèi)菌群改變。同時(shí),哮喘患者牙菌斑形成增加還可能與哮喘藥物的使用有關(guān)[14]。
變異鏈球菌是與齲病相關(guān)的主要病原微生物因子,與乳酸菌等細(xì)菌共同參與了齲病的發(fā)生發(fā)展,其致齲性包括產(chǎn)酸和耐酸力強(qiáng)、能合成胞內(nèi)外多糖、對(duì)牙體組織具有強(qiáng)黏附力等。有研究表明,長(zhǎng)期接受吸入劑治療的哮喘患兒口腔內(nèi)的變異鏈球菌濃度高于健康兒童[15]。此外,與牙菌斑生物膜形成相關(guān)的基因ldh、brpA、luxS、spaP、gbpB在哮喘患者中表達(dá)亦顯著增加,并且和牙菌斑的形成呈正相關(guān)[16]。這些基因與細(xì)菌黏附、胞外多糖形成、生物膜形成、糖吸收和代謝、酸形成和耐酸性有關(guān),這些基因其上調(diào)可能是影響牙菌斑形成、產(chǎn)酸耐酸的重要因素。此外,哮喘患兒中還存在其他高致病性的機(jī)會(huì)致病菌,如奈瑟菌、韋榮球菌、嗜血桿菌等在哮喘患兒中豐度較高[17]。這些菌群不僅被認(rèn)為是呼吸道致病菌,也是齲病相關(guān)致病菌,可能與哮喘和齲病的發(fā)病有關(guān)。
除齲病相關(guān)致病菌外,哮喘患者口腔中牙周炎相關(guān)致病菌的數(shù)量與健康人群相比存在一定差異。有研究通過檢測(cè)哮喘患者齦下菌斑組成,發(fā)現(xiàn)患有嚴(yán)重哮喘患者齦下菌斑中間普氏菌水平顯著高于正常對(duì)照組[18]。中間普氏菌是一種牙周致病菌,是觸發(fā)牙周炎的關(guān)鍵因素之一,能夠刺激促炎細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMPs)等的釋放,促進(jìn)牙周炎的發(fā)生發(fā)展[19]。
哮喘還可能會(huì)增加患者口腔真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。有研究指出,長(zhǎng)期使用吸入性類固醇的哮喘患者口腔念珠菌種的分離率、耐藥率、毒力基因存在率均明顯高于對(duì)照組,其機(jī)制可能與長(zhǎng)期使用類固醇導(dǎo)致的細(xì)胞免疫抑制有關(guān)[20]。
此外,Arweiler等[21]通過16s-rRNA測(cè)序方法對(duì)過敏性哮喘與健康對(duì)照兒童唾液和口腔生物膜微生物組的差異進(jìn)行探究,發(fā)現(xiàn)其在細(xì)菌組成、多樣性和關(guān)鍵類群等存在差異,如在過敏性哮喘組可以觀察到具核梭桿菌的富集,表明哮喘患者口腔內(nèi)可能存在一定程度的菌群失調(diào)。
研究顯示,服用哮喘藥物的患者有更高的齲病、牙周病、口腔念珠菌病等口腔疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)[22]。哮喘治療的目標(biāo)是減少氣道炎癥并誘導(dǎo)支氣管擴(kuò)張,以控制癥狀并防止疾病的進(jìn)展和惡化[23]。哮喘患者的常用控制藥物包括吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids, ICS)、長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(long acting beta-agonists, LABA)、長(zhǎng)效膽堿能受體拮抗劑(long acting anticholinergic drugs, LAMA)、抗組胺藥等。ICS、LABA能降低唾液流速和SIgA的總含量,與哮喘患者高齲易感性密切相關(guān)[12]。唾液的分泌受交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的控制,刺激交感神經(jīng),唾液分泌量少而黏稠,唾液中蛋白含量高;刺激副交感神經(jīng),唾液分泌量多而稀薄,水分含量高,蛋白含量少[24]。因此使用LABA增強(qiáng)交感神經(jīng)活性或LAMA阻斷副交感神經(jīng)作用時(shí),可引起口腔唾液分泌減少,降低唾液的質(zhì)量和流量,從而導(dǎo)致齲易感性增高。其次,哮喘藥物吸入器中多有糖類添加[25],也是導(dǎo)致哮喘患者齲風(fēng)險(xiǎn)增高的因素。
哮喘患者牙周疾病風(fēng)險(xiǎn)增高也與哮喘藥物的使用相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)使用吸入性糖皮質(zhì)激素治療的哮喘患者牙周疾病發(fā)生率明顯高于未使用的患者[26]。其機(jī)制可能是哮喘患者唾液流量的減少和鼻阻塞導(dǎo)致的口呼吸,使唾液礦物質(zhì)含量和鈣水平升高,導(dǎo)致更多牙結(jié)石產(chǎn)生[13]。另一方面,部分殘留的吸入糖皮質(zhì)激素被吸收入體循環(huán)后會(huì)導(dǎo)致牙槽骨密度降低,進(jìn)一步導(dǎo)致牙周疾病的發(fā)生發(fā)展[27]。
哮喘藥物的使用如吸入性糖皮質(zhì)激素常繼發(fā)口腔念珠菌病[28]。研究表明,成人哮喘患者患有口腔念珠菌病的風(fēng)險(xiǎn)較高[29],在開始ICS治療后的第1年,需要接受口腔念珠菌病藥物治療的患者數(shù)量顯著增加[30]。其機(jī)制可能是吸入性糖皮質(zhì)激素在口腔中沉積,破壞了口腔黏膜表面的正常宿主防御功能,造成口腔局部免疫抑制,或由于哮喘藥物的成分使唾液中糖水平增加,刺激白念珠菌的生長(zhǎng)[31]。
哮喘患者的給藥方式包括吸入給藥和口服給藥兩種方式,因吸入給藥具有局部抗炎作用強(qiáng)、全身不良反應(yīng)少的優(yōu)勢(shì),已經(jīng)成為哮喘長(zhǎng)期治療的首選給藥方式。然而大量研究顯示,吸入給藥方式對(duì)口腔健康的影響較大,提示應(yīng)針對(duì)哮喘患者加強(qiáng)口腔健康保健措施。如有研究發(fā)現(xiàn)采用吸入沙丁胺醇治療的哮喘患者比口服該藥的患者患齲率明顯增高[32],并且吸入劑使用時(shí)間越長(zhǎng),患者的患齲率越高[33]。因吸入劑通常在睡前使用,患者缺少因咀嚼帶來的唾液分泌,進(jìn)一步增加了藥物對(duì)口腔健康的危害[13]。為提高患者對(duì)藥物味道的接受度,干粉吸入劑中多有乳糖添加,再加上唾液流速降低,從而進(jìn)一步增加了患齲的風(fēng)險(xiǎn)[13]。此外,許多吸入劑中含有的乳糖一水合物還為口腔念珠菌的黏附和增殖提供了適宜的環(huán)境,從而增加哮喘患者黏膜感染的風(fēng)險(xiǎn)[34]。在哮喘治療中,高劑量的吸入性糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)時(shí)間與口腔黏膜的接觸也會(huì)導(dǎo)致哮喘患者易患口腔念珠菌病[35]。在口服給藥中,有些兒童哮喘藥物是以糖漿形式服用,亦可能導(dǎo)致兒童患齲的風(fēng)險(xiǎn)增加[36]。
此外,在給藥次數(shù)方面,研究指出相較于每天服藥1~2次的患者,服藥3次及以上的哮喘患者口腔內(nèi)變異鏈球菌和乳酸桿菌水平顯著增高[37]。在藥物用量方面,研究發(fā)現(xiàn)抗組胺藥西替利嗪、酮替芬片用量與兒童哮喘患者DMFT/dmft評(píng)分間存在顯著相關(guān)性[38]。
哮喘藥物會(huì)作用于唾液的分泌系統(tǒng),導(dǎo)致唾液流量減少,從而繼發(fā)口干癥。有系統(tǒng)回顧指出,三聯(lián)療法,即聯(lián)合應(yīng)用ICS, LABA和LAMA,與口干癥的發(fā)生顯著相關(guān)[39]??诟砂Y是唾液分泌量的普遍減少,患者出現(xiàn)口腔不適、吞咽困難及消化不良等癥狀[38]。唾液流量的減少使唾液中的保護(hù)成分如唾液過氧化物酶、溶菌酶和SIgA等分泌減少[34],因此口腔中表現(xiàn)為細(xì)菌易堆積、牙面易脫礦、牙齒抗齲力下降。此外,為緩解口干,患者往往會(huì)攝入更多的酸性飲料,進(jìn)一步增加齲病的患病風(fēng)險(xiǎn)[35]。
不同個(gè)體患有哮喘的嚴(yán)重程度存在一定差異,使用藥物的持續(xù)時(shí)間也不盡相同。哮喘嚴(yán)重程度越高,患者患齲病、牙酸蝕癥及牙周炎的風(fēng)險(xiǎn)越高,牙齦炎癥的嚴(yán)重程度也明顯增加,尤其是在乳牙列中[13]。隨著哮喘嚴(yán)重程度增加,藥物使用時(shí)間延長(zhǎng),藥物使用劑量增加,患者唾液流速和pH降低[40],牙菌斑積累量增加[14]。Botelho等[41]的研究表明,哮喘治療時(shí)間的增加會(huì)使口腔內(nèi)變異鏈球菌水平增加,患者患齲風(fēng)險(xiǎn)增加。但另一方面,也有研究認(rèn)為哮喘的嚴(yán)重程度及持續(xù)時(shí)間對(duì)齲病患病率沒有顯著影響[42-43],哮喘藥物的使用也不會(huì)對(duì)齲病的患病率產(chǎn)生顯著影響[44-45]。因此,哮喘的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間是否會(huì)對(duì)口腔健康狀況造成影響還需要進(jìn)一步論證。
哮喘患兒口呼吸患病率普遍高于非哮喘兒童[46],原因之一可能與哮喘導(dǎo)致的慢性鼻炎有關(guān)[47]。研究表明口呼吸青少年的唾液緩沖能力和唾液流速與對(duì)照組相比沒有顯著差異,但口腔中通過的氣流可能導(dǎo)致黏膜和牙齒表面干燥[48],導(dǎo)致口腔干燥程度增加。此外,口呼吸患兒中表現(xiàn)出更高的菌斑指數(shù),以及更高變異鏈球菌菌落形成單位(colony forming unit, CFU),患有齲齒和牙齦炎的比例也高于對(duì)照組[49]。
研究表明,哮喘與胃食管反流病(gastro-oesophageal reflux disease, GORD)之間有顯著的聯(lián)系[50],其病理生理機(jī)制包括胸腹腔壓力梯度改變、副交感神經(jīng)反射、支氣管反應(yīng)性增高、反流胃液引起的化學(xué)效應(yīng)等[51]。牙酸蝕癥是GORD造成的最常見的口腔損害,可能與大量胃酸反流導(dǎo)致唾液分泌減少,從而損害口腔緩沖保護(hù)能力有關(guān)[52]。除牙酸蝕癥外,GORD的嚴(yán)重程度還與口干癥、口腔潰瘍、牙齦炎和口角炎等口腔疾病癥狀呈正相關(guān)。
綜上可見,哮喘會(huì)對(duì)患者唾液性質(zhì)、口腔菌群產(chǎn)生一定影響,藥物的使用可能會(huì)加劇這種影響,從而影響口腔健康。因此口腔醫(yī)生應(yīng)告知患者使用吸入器對(duì)于口腔健康的影響,指導(dǎo)患者在使用吸入器后及時(shí)刷牙,或使用含氟漱口水漱口[53],以減少藥物在口腔中的沉積,降低齲病、牙周疾病、口腔黏膜疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。也可以建議患者使用無糖口香糖、薄荷糖等刺激唾液分泌,減輕口干癥的癥狀[54]。對(duì)于高齲風(fēng)險(xiǎn)患者,應(yīng)先對(duì)齲風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行控制,同時(shí)可以定期使用局部用氟措施,如使用含氟泡沫、含氟凝膠等。此外,應(yīng)教育患者正確的口腔保健知識(shí),引導(dǎo)患者建立健康的口腔保健及飲食習(xí)慣,定期檢查口腔健康狀況,降低口腔疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)于患有GORD的患者應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)診消化科醫(yī)生采取抑酸治療,減輕酸對(duì)牙齒的侵蝕。對(duì)于因口呼吸導(dǎo)致錯(cuò)牙合畸形的兒童患者,也應(yīng)及時(shí)進(jìn)行錯(cuò)牙合畸形的早期干預(yù)。
哮喘會(huì)對(duì)患者口腔微生態(tài)產(chǎn)生一定影響,導(dǎo)致哮喘患者患口腔疾病的風(fēng)險(xiǎn)較普通人更高,哮喘本身及哮喘用藥均會(huì)對(duì)口腔健康產(chǎn)生影響。因此,口腔醫(yī)生必須提高警惕,認(rèn)識(shí)到哮喘與口腔疾病之間的相關(guān)性,正確預(yù)防相關(guān)疾病的發(fā)生,通過早期預(yù)防和干預(yù),降低口腔疾病的患病風(fēng)險(xiǎn),正確處理哮喘患者的口腔并發(fā)癥,促進(jìn)哮喘患者的口腔健康。