張 瑜，盧 鵬，竺麗梅，陸 偉，羊海濤*

1東南大學公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系，江蘇 南京 210009；2江蘇省疾病預防控制中心慢性傳染病防制所，江蘇南京 210009

結核病是由結核分枝桿菌引起的慢性傳染性疾?。?］，是全球十三大死因之一，也是最大的單一感染性病原體致死原因（高于艾滋病）。2021年全球結核病報告顯示［2］，全球約有987萬人感染結核病，128 萬人死于結核病，有近一半的結核病新增病例發(fā)生在東南亞地區(qū)。我國是結核病高負擔國家之一，位列全球第2位，僅次于印度。2020年我國新發(fā)結核病患者達84.2萬（發(fā)病率59/10萬），艾滋病檢查陰性的結核病患者死亡數(shù)為3萬（死亡率2.1/10萬），2015—2020年結核病發(fā)病率累計下降11%，略高于2020 年終止結核病策略里程碑目標的一半（20%），死亡率下降速度也低于2020 年終止結核病策略里程碑目標（35%）。以往有研究分析中國結核病發(fā)病和死亡趨勢［3-4］，但我國結核病發(fā)病率存在地區(qū)分布差異［5-6］。本研究分析中國東部發(fā)達省份——江蘇省結核病的發(fā)病及死亡趨勢。江蘇省雖是結核病低流行地區(qū)，但隨著經濟快速發(fā)展及來自結核病高負擔地區(qū)的外來人口增多，近些年一直有結核病疫情出現(xiàn)，給江蘇省結核病防控帶來了新的挑戰(zhàn)［7］。本研究采用Joinpoint回歸方法和年齡?時期?隊列模型對江蘇省2005—2020年的結核病發(fā)病和死亡趨勢進行分析，并探討年齡、時期、出生隊列對結核病發(fā)病和死亡趨勢的影響，為有效控制結核病提供科學指導，以期達到2035年終止結核病的目標［2］。

1 材料和方法

1.1 材料

結核病發(fā)病及死亡數(shù)據(jù)來源于《江蘇省傳染病報告卡管理系統(tǒng)》和《江蘇省結核病信息管理系統(tǒng)》，收集2005—2020 年江蘇省肺結核年齡別發(fā)病人數(shù)、年齡別死亡人數(shù)、年齡別發(fā)病率及年齡別死亡率等信息。以2010 年國家統(tǒng)計局公布的第六次人口普查為標準人口來計算年齡標準化率（將0～89歲人群以5歲為間隔來進行標化）。

1.2 方法

1.2.1 Joinpoint回歸

采用美國國家癌癥研究所開發(fā)的Joinpoint Re?gression Program 4.9.0.0 軟件［8］（https：//surveillance.cancer.gov/joinpoint/download），計算年度變化百分比（annual percent change，APC）和平均年度變化百分比（average annual percent change，AAPC）等指標。根據(jù)置換檢驗確定差異是否有統(tǒng)計學意義的轉折點。APC 是指不同時間段內的變化趨勢，AAPC 是指整個長期時間段內的變化趨勢，APC、AAPC 為正值即率呈上升趨勢，APC、AAPC 為負值即率呈下降趨勢［9］。無轉折點APC=AAPC。將數(shù)據(jù)保存為.txt文本格式導入軟件。

1.2.2 年齡?時期?隊列模型分析

采用美國國家癌癥研究所研發(fā)的基于R 語言的年齡?時期?隊列模型網絡分析工具，操作簡單，參數(shù)易于理解與解釋（https：//analysistools.nci.nih.gov/apc/）［10］。年齡效應是指生命歷程中不同階段的風險；時期效應是指不同時期人為因素影響疾病率的變化，如疾病診斷治療技術的改變等；隊列效應是指不同出生隊列由于環(huán)境暴露不同所引起疾病率的變化［11-12］。為了避免年齡、時期及隊列的共線性［13］，將三者之間的關系分解，體現(xiàn)結核病發(fā)病及死亡在年齡、時期和隊列上的變化趨勢。年齡曲線是調整時期偏差后，與對照隊列相比，可以推斷出與年齡相關的疾病變化趨勢。時期效應發(fā)病/死亡率比是指經年齡和隊列非線性效應調整后的相對發(fā)病/死亡風險，與對照組相比，可以推斷出與時期相關的疾病的變化趨勢。隊列效應發(fā)病/死亡率比是指經年齡和時期非線性效應調整后的相對發(fā)病/死亡風險，與對照組相比，可以推斷出與隊列相關疾病的變化趨勢［14］。將0～89 歲人群以5 歲為間隔分組，2005—2020年按5年1個時期分為3組來進行分析，年齡和時期的間隔必須相等。軟件要求數(shù)據(jù)保存為.csv格式。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用Excel 2019 進行數(shù)據(jù)整理，Joinpoint Re?gression Program 4.9.0.0 軟件和年齡-時期-隊列模型網絡分析工具進行數(shù)據(jù)分析，并應用GraphPad Prism 8.0 軟件進行繪圖。檢驗水準為雙側檢驗α=0.05。

2 結果

2.1 江蘇省結核病發(fā)病率及死亡率描述性分析

2005—2020年間江蘇省男性、女性結核病發(fā)病率均呈下降趨勢，男性發(fā)病率比女性高，總人口發(fā)病率從2005 年的77.01/10萬下降至2020年的28.40/10萬，男、女性發(fā)病率最高分別為110.16/10萬、43.09/10 萬，2018 年男性發(fā)病率最低（為44.47/10 萬），2018 年女性發(fā)病率最低（為17.39/10 萬），2019 年男、女性發(fā)病率略有上升，分別為44.72/10萬、17.61/10 萬（圖1）。2005—2020 年間男、女性結核病死亡率也呈下降趨勢，男性死亡率比女性高，總人口死亡率從2005年的0.30/10萬下降至2020年的0.07/10萬，男性死亡率呈波動下降趨勢，2008年急劇下降而后又急劇上升，男性死亡率從2005年的0.49/10萬下降至2020年的0.13/10萬，女性死亡率總體呈下降趨勢且下降趨勢平穩(wěn)，女性死亡率從2005 年的0.10/10 萬下降至2020年的0.01/10萬（圖2）。

圖1 2005—2020年江蘇省結核病發(fā)病率Figure 1 The incidence of tuberculosis in Jiangsu Pro?vince from 2005 to 2020

圖2 2005—2020年江蘇省結核病死亡率Figure 2 The mortality of tuberculosis in Jiangsu Pro?vince from 2005 to 2020

2.2 Joinpoint回歸結果

男、女及總人口年齡標準化發(fā)病率均呈單調下降趨勢，且無轉折點（Joinpoint=0），男性年齡標準化發(fā)病率下降趨勢最大（APC=AAPC=-7.3%，95%CI：-7.8%～-6.8%，P<0.001），女性年齡標準化發(fā)病率下降趨勢最小（APC=AAPC=-6.8%，95%CI：-7.4%～-6.2%，P<0.001），總人口年齡標準化發(fā)病率下降趨勢居中（APC=AAPC=-7.1%，95%CI：-7.6%～-6.6%，P<0.001）。男性及總人口年齡標準化死亡率均呈單調下降趨勢，且無轉折點（Joinpoint=0），女性年齡標準化死亡率下降趨勢有兩個轉折點，2005—2014年呈下降趨勢（APC=-15.9%，P<0.001），2014—2018年呈上升趨勢（APC=5.2%，P>0.1），差異無統(tǒng)計學意義，尚不可認為此階段女性死亡率增高，2018 年后呈下降趨勢（APC=-52.1%，P<0.05）。女性年齡標準化死亡率下降趨勢（APC=AAPC=-17.2%，95%CI：-25.9%～-7.5%，P<0.001）與總人口年齡標準化死亡率下降趨勢接近（APC=AAPC=-10.0%，95%CI：-11.7%～-8.4%，P<0.001），男性年齡標準化死亡率下降趨勢居中（APC=AAPC=-10.4%，95%CI：-12.5%～-8.1%，P<0.001）。男性年齡標準化發(fā)病率從2005 年的115.27/10 萬下降至2020 年的36.69/10 萬，女性年齡標準化發(fā)病率從2005 年的43.25/10 萬下降至2020年的15.52/10 萬，總人口年齡標準化發(fā)病率從2005 年的77.97/10 萬下降至2020 年的25.95/10萬（表1）。男性年齡標準化死亡率從2005年的0.52/10 萬下降至2020 年的0.10/10 萬，女性年齡標準化死亡率從2005年的0.10/10萬下降至2020年的0.01/10 萬，總人口年齡標準化死亡率從2005 年的0.29/10 萬下降至2020 年的0.05/10 萬，結核病死亡率下降速度比發(fā)病率下降速度快（表2）。

表1 2005—2020年江蘇省結核病發(fā)病率Table 1 The incidence of tuberculosis in Jiangsu Pro?vince from 2005 to 2020（/10萬）

表2 2005—2020年江蘇省結核病死亡率Table 2 The mortality of tuberculosis in Jiangsu Pro?vince from 2005 to 2020（/10萬）

2.3 年齡?時期?隊列模型分析

2.3.1 結核病發(fā)病率和死亡率年齡效應

結核病發(fā)病率隨著年齡呈增長波動上升趨勢，有20～24 歲和70～74 歲兩個年齡段為發(fā)病率高峰，在0～10歲之前結核病發(fā)病率穩(wěn)定，從10～14歲結核病發(fā)病率開始增長，至20～24 歲達到高峰后開始下降，從40～44歲年齡組開始增長，至70～74歲年齡組達到第2 個高峰而后開始下降，第2 個高峰的發(fā)病率約為第1個高峰發(fā)病率的3倍。每個時間段內的結核病發(fā)病率趨勢一致，2005—2009年的結核病發(fā)病率最高，2015—2019年的結核病發(fā)病率最低。結核病死亡率在80歲之前呈指數(shù)形式增長，0～40歲死亡率增長趨勢不明顯，40～44 歲結核病死亡率增長速度較慢，65～69 歲結核病死亡率增長趨勢達到最大，而后持續(xù)增長到80～84 歲。85 歲開始死亡率和發(fā)病率呈現(xiàn)下降趨勢（圖3）。

圖3 2005—2020年江蘇省結核病發(fā)病率（A）及死亡率（B）的年齡效應Figure 3 Age effects of tuberculosis incidence（A）and mortality（B）in Jiangsu Province from 2005 to 2020

2.3.2 結核病發(fā)病率和死亡率時期效應

男性結核病發(fā)病風險隨著時期往后推移呈下降趨勢，以2012 年為參照（時期效應率比=1），發(fā)病風險由2007年的1.44下降到2017年的0.71，2012年之前的發(fā)病風險下降趨勢比2012 年之后的下降趨勢大，女性結核病發(fā)病風險下降趨勢與男性一致，以2012 年為參照，發(fā)病風險由2007 年的1.41 下降到2017 年的0.71。男性結核病死亡風險隨著時期往后推移呈下降趨勢，以2012 年為參照（時期效應率比=1），死亡風險由2007年的1.74下降到2017年的0.82，2012年之前的死亡風險下降趨勢大，2012年之后的死亡風險下降趨勢趨于平穩(wěn)。女性結核病死亡風險下降趨勢比男性大，2007年女性死亡風險比男性大，2017 年女性結核病死亡風險低于男性。以2012 年為參照，死亡風險由2007 年的2.39 下降到2017年的0.70，2012年之前的發(fā)病風險下降趨勢比2012年之后的下降趨勢大（圖4）。

圖4 2005—2020年江蘇省結核病發(fā)病率（A）及死亡率（B）的時期效應Figure 4 Period effects of tuberculosis incidence（A）and mortality（B）in Jiangsu Province from 2005 to 2020

2.3.3 結核病發(fā)病率和死亡率隊列效應

男性結核病的發(fā)病風險隨著出生隊列的往后推移呈“L”形下降趨勢，以1970年為參照（隊列效應率比=1），1940 年之前的結核病發(fā)病下降趨勢較快，1940年之后的下降趨勢變緩，發(fā)病風險從1920年的130.69 下降至2015 年的0.098。女性結核病的發(fā)病風險隨著出生隊列的往后推移，下降趨勢與男性一致，以1970年為參照，1940年之前結核病下降趨勢較快，1940年之后的下降趨于平穩(wěn)，發(fā)病風險從1920年的62.53下降至2015年的0.11。1950年前的出生隊列，男性結核病的發(fā)病風險高于女性，隨著隊列的往后推移，男性發(fā)病風險下降趨勢比女性大。男性結核病死亡風險隨著隊列往后推移下降，以1970年為參照（隊列效應率比=1），死亡風險由1970年前的296.46下降到2015年的0.47，1940年之前男性結核病的死亡風險下降趨勢大，1940年后的死亡風險趨于平穩(wěn)。女性結核病死亡風險隨著隊列往后推移下降，以1970 年為參照，死亡風險由1920 年的428.65 下降到2015 年的0.001，1950 年之前的結核病死亡風險下降趨勢大，1950年之后的結核病死亡風險下降趨勢平穩(wěn)（圖5）。

圖5 2005—2020年江蘇省結核病發(fā)病率（A）及死亡率（B）的隊列效應Figure 5 Cohort effects of tuberculosis incidence（A）and mortality（B）in Jiangsu Province from 2005 to 2020

3 討論

與全國2004—2019 年結核病發(fā)病及死亡變化趨勢相比［3］，江蘇省結核病發(fā)病率及死亡率在2005—2020 年間的下降趨勢更大。全國結核病發(fā)病率及死亡率統(tǒng)計包括結核病高流行地區(qū)和結核病低流行地區(qū)，江蘇省一直是全國結核病低流行地區(qū)。本研究顯示男性發(fā)病率及死亡率均比女性高，與大多數(shù)研究結果一致，可能與男性吸煙［15］、飲酒［16］等高風險因素有關。因此，應加大男性結核病的篩查力度并及時規(guī)范化治療結核病患者，降低結核病的發(fā)病率及死亡率。另外，近幾年新型冠狀病毒肺炎疫情對結核病的防控也產生了很多影響，導致結核病的發(fā)病及死亡報告滯后。因此，應完善疫情期間結核病診療相關制度，減少結核患者的漏診及失訪［17］。

年齡?時期?隊列模型分析結果顯示，江蘇省結核病的發(fā)病率隨著年齡呈上升趨勢，20～24歲和70～74歲為結核病發(fā)病率的高峰，須重視這兩個年齡段人群的篩查。20～24 歲人群處于大學階段，面臨學習、就業(yè)壓力，導致機體免疫力下降［18］，加上外出求職流動性大［19］、接觸人員多，也增加了他們感染結核病的機會。45～49 歲結核病發(fā)病率開始增長，在70～74歲達到高峰，此年齡段人群由于年齡增長，機體各方面機能下降，加上營養(yǎng)不良及合并感染其他疾病如糖尿病等［20］，導致其感染結核病幾率大大增加。江蘇省結核病的死亡率隨著年齡增長呈現(xiàn)指數(shù)上升趨勢，在80～84歲達到最高，85歲以上人群結核病死亡率下降，與中國人口普查死亡率結果一致，全國人口普查結果顯示＞85歲年齡段人口數(shù)下降，導致此年齡段人群的結核病發(fā)病人數(shù)也下降。我國處于老齡化社會，研究顯示中國在2050年65歲以上人口將達到4億［21］，未來結核病防控的挑戰(zhàn)更大。

江蘇省結核病發(fā)病、死亡風險隨時期往后推移逐漸減小，2012 年之前，時期仍然是結核病發(fā)病和死亡的危險因素，之后結核病的發(fā)病及死亡風險隨著時期的往后推移呈下降趨勢。原因可能是經濟的快速發(fā)展、人民生產生活水平的提高、醫(yī)療保障制度的完善、傳染病監(jiān)測登記報告制度的完善以及疾病診療技術的發(fā)展等。

隨著出生隊列的往后推移，出生較早的隊列比出生晚的隊列發(fā)病及死亡風險高。1920—1970年的出生隊列經歷戰(zhàn)爭、社會動蕩、嬰兒潮、大饑荒［22］，結核病的發(fā)病及死亡風險較高，隨著中華人民共和國的成立，人民生活趨于安定，結核病的發(fā)病及死亡風險逐漸減小。也可能與1933 年中國引入卡介苗并開始接種有關［23］。1970 年之后出生隊列不再是結核病發(fā)病及死亡的危險因素，可能與引起結核病感染的暴露環(huán)境得到改善有關。國家衛(wèi)生部于1978 年召開首屆全國結核病防治工作會議，開展全國流行病學抽樣調查，掌握結核病感染現(xiàn)狀，了解結核病疫情的嚴重性，并開始重視結核病的預防與控制，后續(xù)加強法制管理，頒布了《結核病防治管理辦法》［23］，開展結核病控制項目調查等。

本研究也存在局限性。第一，本研究分析一個省份的結核病發(fā)病和死亡趨勢，受研究對象數(shù)量有限和不同地區(qū)結核病不同流行情況的影響，結果在推論至其他地區(qū)時的可信度不高。第二，本研究在進行年齡?時期?隊列模型分析時，時間跨度是2005—2020年，在解釋時期效應時數(shù)據(jù)不充分。第三，本研究只分析了不同性別人群間結核病發(fā)病及死亡趨勢的變化情況，沒有分析城市、農村或不同戶籍人口、流動人口及不同職業(yè)人群間的結核病變化趨勢。

綜上可知，2005—2020年江蘇省不同性別的結核病發(fā)病率及死亡率均呈單調下降趨勢，且男性發(fā)病率/死亡率比女性高。經年齡?時期?隊列模型分析得知，結核病發(fā)病率有20～24 歲和70～74 歲兩個發(fā)病高峰，結核病死亡率在80～84 歲達到最高峰。結核病發(fā)病風險和死亡風險隨著時期、隊列往后推移呈現(xiàn)下降趨勢，時期和隊列不再是結核病發(fā)病及死亡的危險因素，因此，日后亟需關注男性和年齡對結核病發(fā)病及死亡變化趨勢的影響。