韓志巍，文娣娣，郭 寧，魏夢(mèng)綺，李天云

(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院放射診斷科，陜西 西安 710032)

大多數(shù)腎臟腫瘤無癥狀，多在影像學(xué)檢查中被偶爾發(fā)現(xiàn)[1]，其中腎透明細(xì)胞癌(clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)最常見，據(jù)報(bào)道在<4 cm的腎臟腫瘤中ccRCC約占85%[2]。惡性腎臟腫瘤需要積極干預(yù)，如手術(shù)切除、射頻消融等[3]，而腎血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma，AML)為良性腫瘤，無需過多干預(yù)。通常腎AML含有肉眼可見脂肪，常規(guī)CT掃描足以將其與其他腫瘤鑒別開來[4]，在腎AML中約有5%的病例為乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma without visible fat，AMLwvf)，其病灶內(nèi)無肉眼可見脂肪，故極易將其誤診為惡性腫瘤而行手術(shù)治療，這既增加了患者的身體、心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也浪費(fèi)了國(guó)家醫(yī)保費(fèi)用[5]。盡管人們之前對(duì)于AMLwvf與其他惡性腫瘤間在鑒別診斷方面做了很多研究與嘗試[6]，但在臨床實(shí)踐中要將其準(zhǔn)確鑒別仍然困難。近年來隨著人工智能及計(jì)算機(jī)輔助紋理分析技術(shù)的應(yīng)用，通過對(duì)腎臟病灶常規(guī)CT圖像提取紋理特征并進(jìn)行分析，可區(qū)分腎臟良性與惡性(及其亞型)腫瘤[78]。本研究收集近8年來我院手術(shù)且經(jīng)病理證實(shí)的AMLwvf以及各種常見病理類型腎臟腫瘤病例，回顧性使用放射組學(xué)分析技術(shù)對(duì)其進(jìn)行分析建模、鑒別診斷。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

首先對(duì)我院2010年1月至2018年10月期間的腎AMLwvf、ccRCC、腎嫌色細(xì)胞癌(chromophobe renal cell carcinoma，chRCC)、乳頭狀腎癌(papillary renal cell carcinoma，pRCC)、腎嗜酸細(xì)胞瘤(renal oncocytoma，RO)等病理數(shù)據(jù)進(jìn)行檢索，所有病例均有細(xì)胞學(xué)及免疫組化結(jié)果，所有組織病理學(xué)結(jié)果均由我院具有10年以上泌尿生殖系統(tǒng)病理學(xué)經(jīng)驗(yàn)的專家完成。然后在醫(yī)院圖像存檔和傳輸系統(tǒng)(picture archiving and communication systems，PACS)中對(duì)所有患者進(jìn)行圖像回溯、篩選。

患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①病例經(jīng)術(shù)后細(xì)胞學(xué)及免疫組化證實(shí)；②患者術(shù)前CT檢查包括平掃(precontrast phase，PCP)、皮髓質(zhì)期(corticomedullary phase，CMP)、腎實(shí)質(zhì)期(nephrographic phase，NP)、排泄期(excretory phase，EP)四期圖像，層厚<8 mm，螺距≤1；③CT掃描病灶內(nèi)無肉眼可見脂肪；④ccRCC選擇CT平掃無囊變、增強(qiáng)掃描無典型“快進(jìn)快出”強(qiáng)化者；⑤患者檢查前未接受任何手術(shù)或治療。

患者排除標(biāo)準(zhǔn)：①CT掃描期相不全、層厚≥8 mm、螺距>1、運(yùn)動(dòng)偽影明顯或造影劑注射不合格等一切導(dǎo)致CT圖像質(zhì)量不佳難以滿足機(jī)器學(xué)習(xí)的患者；②CT征象典型且與AMLwvf明顯不同，容易鑒別的ccRCC患者；③經(jīng)過治療后或有出血的患者。

由兩位具有10年以上腹部影像診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科副主任醫(yī)師單獨(dú)對(duì)CT圖像進(jìn)行初步篩選，如有異議共同討論或請(qǐng)第三位高級(jí)職稱醫(yī)師(主任醫(yī)師)幫助判定。最終本研究納入198(ccRCC 71、chRCC 41、pRCC 41、RO 16、AMLwvf 29)例患者，其中男性111例；年齡22～84(54.84±12.46)歲。AMLwvf患者年齡顯著低于常見腎腫瘤組(P<0.01)。各類患者年齡及性別見表1。

表1 入選患者年齡及性別特點(diǎn)

1.2 方法

1.2.1 CT掃描 所有患者均采用多排螺旋CT裝置(SOMATOM，TOSHIBA，GE，UNITED IMAGING)掃描，層厚<8 mm，螺距≤1，管電壓120 kV，采用基于自身質(zhì)量的自動(dòng)管電流調(diào)制(200～400 mAs)方法掃描。使用濃度為370 g/L或350 g/L含碘造影劑，并采用高壓注射器于肘前靜脈團(tuán)注，注射器速率為3.5 mL/s，注射總量為65～70 mL。采用四期掃描方案，包括：PCP、CMP(造影劑注射后30 s延遲)、NP(造影劑注射后70 s延遲)和EP(造影劑注射后180 s延遲)。

1.2.2 圖像感興趣區(qū)勾畫 首先將198例患者全部CT圖像從醫(yī)院PACS中導(dǎo)出，然后匿名傳入?yún)R醫(yī)慧影影像大數(shù)據(jù)智能分析科研平臺(tái)(https://mics.radcloud.cn/)，再對(duì)病灶勾畫。本研究病灶感興趣區(qū)勾畫是由兩名具有10年以上腹部診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科副主任醫(yī)師共同完成，具體為：對(duì)每一位患者各期圖像中病灶進(jìn)行手動(dòng)勾畫，每幅圖像感興趣區(qū)均在兩名放射科醫(yī)師同時(shí)在場(chǎng)(一名勾畫、一名監(jiān)督)的情況下手動(dòng)勾畫完成，確保每一層病變最外緣與勾畫線重合，最大限度將病灶與相鄰腎周脂肪、正常腎實(shí)質(zhì)分開，如果PCP病變輪廓顯示不清，則參考增強(qiáng)掃描確定病變邊界。在整體勾畫工作進(jìn)行前，首先由兩名放射科醫(yī)師分別對(duì)隨機(jī)選擇的20例患者進(jìn)行訓(xùn)練性勾畫，然后再對(duì)全部患者進(jìn)行感興趣區(qū)勾畫(圖1A～B)。隨后在平臺(tái)上選中所有勾畫好的感興趣區(qū)，點(diǎn)擊特征值計(jì)算按鍵，后臺(tái)將會(huì)自動(dòng)對(duì)每個(gè)容積感興趣區(qū)(volume region of interest，VOI)提取1 029個(gè)特征值(圖1C)。

A：皮髓質(zhì)期病灶輕度強(qiáng)化，沿病灶邊界對(duì)其進(jìn)行手工勾畫；B：腎實(shí)質(zhì)期病灶輕度強(qiáng)化，沿病灶邊界對(duì)其進(jìn)行手工勾畫；C：勾畫病灶的容積感興趣區(qū)三維重建圖像。AMLwvf：乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤。圖1 61歲女性，左腎腫瘤無肉眼可見脂肪，術(shù)后病理結(jié)果為AMLwvf

1.2.3 特征提取和特征篩選 從勾畫的VOI中提取特征數(shù)據(jù)，包含基于特征類和基于過濾器類兩類特征?；谔卣黝惏ǎ孩僖浑A統(tǒng)計(jì)量特征19個(gè)；②形狀特征13個(gè)；③紋理特征，包含灰度級(jí)共生矩陣(gray level co-occurrence matrix，GLCM)28個(gè)、灰度級(jí)長(zhǎng)度矩陣(gray level run length matrix，GLRLM)16個(gè)、灰度級(jí)形狀矩陣(gray level size zone matrix，GLSZM)16個(gè)?；谶^濾器類包括：小波分析、拉普拉斯轉(zhuǎn)換、對(duì)數(shù)特征、指數(shù)特征、明可夫斯基函數(shù)、分形維數(shù)等8種方式處理后再提取強(qiáng)度特征和紋理特征，共1 029個(gè)放射組學(xué)特征。特征符合成像生物標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)化倡議[9]。放射組學(xué)特征種類繁多，為降低模型復(fù)雜度和避免過擬合風(fēng)險(xiǎn)，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)等方法，對(duì)冗余、無效特征進(jìn)行篩除。本研究采用最小絕對(duì)收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)用于特征篩選，對(duì)高維圖像進(jìn)行降維，最后保留數(shù)種有意義的高度相關(guān)性的特征用于統(tǒng)計(jì)分析計(jì)算。在高維數(shù)據(jù)中，LASSO回歸方法被證明是非常高效的[10]。

1.2.4 機(jī)器學(xué)習(xí) 經(jīng)過特征提取以及特征篩選，將提取到的特征針對(duì)研究目標(biāo)，構(gòu)建機(jī)器學(xué)習(xí)模型，并進(jìn)行驗(yàn)證。由于特征值的取值范圍可能相差甚大，如特征1取值為1 000～2 000，特征2取值為0.1～0.2，為確保訓(xùn)練模型收斂，特征的取值范圍應(yīng)當(dāng)相同，因此我們進(jìn)行了特征值標(biāo)準(zhǔn)化。同時(shí)，為避免訓(xùn)練集、測(cè)試集隨機(jī)劃分可能帶來模型過擬合風(fēng)險(xiǎn)，采用5折交叉驗(yàn)證訓(xùn)練機(jī)器學(xué)習(xí)分類器，將篩選出的特征用于機(jī)器學(xué)習(xí)模型構(gòu)建，采用多層感知機(jī)(multi-layer perception，MLP)、支持向量機(jī)(support vector machine，SVM)、K最近鄰(k-nearest neighbor，KNN)、邏輯回歸(logistic regression，LR)等機(jī)器學(xué)習(xí)模型，并從中選取最佳診斷效能的分類器。使用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線、曲線下面積(area under the curve，AUC)以及準(zhǔn)確率、敏感度和特異度評(píng)估機(jī)器模型預(yù)測(cè)能力。

2 結(jié)果

對(duì)提取的特征值通過LASSO方法進(jìn)行降維處理，采用5折交叉驗(yàn)證，模型最大迭代次數(shù)為5 000。最終PCP提取出10個(gè)有效特征，其中一階統(tǒng)計(jì)量特征1個(gè)，形狀特征1個(gè)，GLCM 4個(gè)，GLRLM 1個(gè)，GLSZM 3個(gè)；CMP提取出10個(gè)有效特征，其中一階統(tǒng)計(jì)量特征3個(gè)，形狀特征1個(gè)，GLCM 2個(gè)，GLRLM 2個(gè)，GLSZM 2個(gè)；NP提取出14個(gè)有效特征，其中一階統(tǒng)計(jì)量特征6個(gè)，形狀特征1個(gè)，GLCM 6個(gè)，GLSZM 1個(gè)；EP提取出2個(gè)有效特征，其中形狀特征1個(gè)，GLCM 1個(gè)；CMP特征和NP特征混合后提取出7個(gè)有效特征，其中一階統(tǒng)計(jì)量特征1個(gè)，形狀特征1個(gè)，GLCM 4個(gè)，GLRLM 1個(gè)。

繪制各模型在各期的ROC曲線并計(jì)算AUC，選出的較優(yōu)模型是MLP(圖2)。CMP+NP的MLP機(jī)器學(xué)習(xí)分類器模型結(jié)果最優(yōu)，AUC為0.86 ± 0.06，準(zhǔn)確率為70.20%，敏感度為0.862 1、特異度為0.674 6(表2)。其他機(jī)器學(xué)習(xí)分類器模型結(jié)果均較MLP遜色，例如CMP+NP的KNN機(jī)器學(xué)習(xí)分類器模型結(jié)果：AUC為0.74 ± 0.07，準(zhǔn)確率為80.30%，敏感度為0.758 6、特異度為0.810 6(圖3)。

藍(lán)色線為CMP+NP期MLP分類器的ROC曲線；周圍的淺色曲線為其5折交叉驗(yàn)證ROC曲線；圖右下角顯示CMP+NP期MLP分類器及其5折交叉驗(yàn)證的 AUC。ROC：受試者特征；AUC：曲線下面積；CMP：皮髓質(zhì)期；NP：腎實(shí)質(zhì)期；MCP：多層感知機(jī)。圖2 CMP+NP期MLP分類器ROC曲線

表2 MLP分類器模型的各期性能

藍(lán)色線為CMP+NP期KNN分類器的ROC曲線；周圍的淺色曲線為其5折交叉驗(yàn)證ROC曲線；圖右下角顯示CMP+NP期KNN分類器及其5折交叉驗(yàn)證的 AUC。ROC:受試者工作特征；AUC：曲線下面積；CMP：皮髓質(zhì)期；NP腎實(shí)質(zhì)期：KNN:K最近鄰。圖3 CMP+NP期KNN分類器ROC曲線

3 討論

由于體檢的普及和CT的大量使用，在腎臟腫瘤中腎癌檢出的比例較高[11]，腎臟穿刺活檢術(shù)、手術(shù)、射頻消融等有創(chuàng)診療隨之相應(yīng)增加。在所有手術(shù)患者中約20%的病灶為良性，且其中12%為AML[12]。AML是由脂肪、平滑肌和血管成分按不同比例組成[13]，AMLwvf主要由平滑肌和血管成分組成，缺乏脂肪。目前腎臟腫瘤診斷仍以CT檢查為主，而CT診斷AML主要依賴于腫瘤內(nèi)肉眼可見脂肪，故CT診斷AMLwvf非常困難，目前包括MRI在內(nèi)的其他影像檢查對(duì)AMLwvf診斷作用有限，故我們?cè)噲D通過放射組學(xué)特征分析以及機(jī)器學(xué)習(xí)的方法來解決這個(gè)難題。

本研究通過對(duì)腎臟病灶CT圖像進(jìn)行放射組學(xué)特征分析以及機(jī)器學(xué)習(xí)建模，達(dá)到AMLwvf與常見腎腫瘤鑒別目的。這基于從患者每一期、每一個(gè)感興趣區(qū)內(nèi)所提取的1 029個(gè)特征中篩選出的2～14個(gè)放射組學(xué)特征，以及我們將CMP與NP的放射組學(xué)特征合并后共提取2 058個(gè)特征，再通過LASSO降維，從中提取出7個(gè)最優(yōu)放射組學(xué)特征。我們發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)四期圖像以及CMP+NP相結(jié)合圖像中，提取出具有診斷效能的影像特征中都包含一階統(tǒng)計(jì)量特征和GLCM特征，提示與病灶體素強(qiáng)度和灰度分布強(qiáng)相關(guān)。一階統(tǒng)計(jì)量特征通常使用基本的度量值反映區(qū)域內(nèi)體素強(qiáng)度的分布。GLCM是像素距離和角度的矩陣函數(shù)，通過計(jì)算圖像中一定距離和一定方向的兩點(diǎn)灰度之間的相關(guān)性來反映圖像在方向、間隔、變化幅度及快慢上的綜合信息，其中五期的有效GLCM特征中都包含Maximum Probability(發(fā)生次數(shù)最多的相鄰強(qiáng)度值對(duì)的數(shù)目)，說明AMLwvf與其他腎臟常見腫瘤在相鄰像素間的灰度值分布差異性明顯。

在KNN、LR、MLP、SVM四種分類器中，效果最佳的分類器為MLP，在CT四期數(shù)據(jù)上AUC在0.70以上、準(zhǔn)確率在70.00%以上，在CMP和NP結(jié)合時(shí)，AUC達(dá) 0.86±0.06，較CUI等[14]研究(AUC為0.96，準(zhǔn)確率為92.69%)結(jié)果差。這是因?yàn)樗麄兊幕颊呷藬?shù)更多(AMLwvfs達(dá)40例，RCC 128例)、CT掃描層厚更加薄(1 mm或3 mm)、造影劑用量更大(70～100 mL/人)，以及對(duì)照病例中腎癌也與我們經(jīng)過篩選的不典型腎癌不同。另外NP、CMP在AMLwvf鑒別診斷中表現(xiàn)均優(yōu)異，這與之前的一些研究結(jié)果一致[11,1516]，并且我們首次將CMP與NP兩期結(jié)合，這進(jìn)一步提高了模型對(duì)AMLwvf的預(yù)測(cè)值。雖然臨床經(jīng)驗(yàn)以及文獻(xiàn)[15]研究認(rèn)為PCP對(duì)腎臟的乏脂肪腫瘤鑒別有重要意義，CT檢查不必進(jìn)行全部四期掃描，這樣不僅可以減少患者的輻射劑量，而且還可以節(jié)省檢查時(shí)間，但是筆者認(rèn)為多期掃描獲益更佳。

目前運(yùn)用機(jī)器學(xué)習(xí)輔助鑒別腎臟腫瘤的研究不多[8,17]，應(yīng)用于AMLwvf鑒別診斷的研究更少[7,18]，其中有研究運(yùn)用SVM分類器鑒別AMLwvf和ccRCC的準(zhǔn)確率分別為72.30%和72.10%，準(zhǔn)確率與本研究相差不大。與以往研究方法相比，本研究不同之處在于：①入組病例病種分布接近自然真實(shí)比例、CT掃描期相多；②勾畫的病灶感興趣區(qū)為VOI，單層面勾畫更能反映腫瘤的空間特性；③首次將所提取的兩期相特征值合并后再篩選特征值；④至少應(yīng)用了4種分類器，采用5折交叉驗(yàn)證，并且還對(duì)所有數(shù)據(jù)采取了人工與機(jī)器分別處理、互相驗(yàn)證的數(shù)據(jù)處理方式。

本研究為回顧性研究，時(shí)間跨度較大，CT掃描機(jī)種類多，在這期間隨著檢查設(shè)備更新?lián)Q代，掃描方法也有改進(jìn)，以及圖像重建技術(shù)的升級(jí)，造影劑品牌、含碘量、高壓注射器使用等方面的不同，以至于CT圖像并非完全一致，但是所有數(shù)據(jù)均能滿足機(jī)器學(xué)習(xí)要求。前期我們一共收集到55例AMLwvf患者，經(jīng)過圖像篩選最終僅29例患者納入研究，可見即使是在同一所醫(yī)院數(shù)據(jù)也很難保證完全一致。雖然本模型并非最優(yōu)，但我們認(rèn)為這更加符合臨床實(shí)際情況——CT機(jī)型、造影劑、掃描方法等復(fù)雜且不統(tǒng)一，故本研究結(jié)果更適合推廣。

AMLwvf無癥狀，多在體檢及偶然檢查中發(fā)現(xiàn)，患病率可能被低估，且缺乏影像特征，也容易誤診。在我院近8年的手術(shù)病例中一共找到55例AMLwvf患者，約占同期我院腎臟手術(shù)患者的2%，這些病例術(shù)前約90%診斷錯(cuò)誤，盡管部分病例術(shù)前CT強(qiáng)烈提示本病，在一段時(shí)間隨訪后最終選擇手術(shù)治療。故應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)進(jìn)行鑒別診斷具有重要的臨床意義與應(yīng)用價(jià)值，但機(jī)器學(xué)習(xí)需要大量數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，而實(shí)際情況中符合條件的AMLwvf數(shù)據(jù)較少，需要與之相鑒別的腎臟腫瘤數(shù)據(jù)量巨大。有學(xué)者認(rèn)為這種數(shù)據(jù)集的不平衡可能造成錯(cuò)誤分類，所以一些研究進(jìn)行了數(shù)據(jù)擴(kuò)增[1819]，我們認(rèn)為對(duì)于影像組學(xué)，數(shù)據(jù)的擴(kuò)增意義不大，并且我們比較了處理結(jié)果與真實(shí)結(jié)果，但結(jié)果差異不大，所以沒有對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行擴(kuò)增。

以往研究[7，11,14,18]將AMLwvf與常見腎腫瘤分別進(jìn)行比較，本研究是將AMLwvf與常見的醫(yī)師鑒別困難的腎腫瘤整體進(jìn)行比較，我們認(rèn)為這樣更有意義。因?yàn)锳MLwvf不需要手術(shù)，而其他腎癌均需手術(shù)治療。最終我們選擇了同期在我院手術(shù)切除病灶的198例患者，其中ccRCC 71例，pRCC 41例，chRCC 41例，RO 16例整體作為AMLwvf的鑒別對(duì)象。雖然RO為良性腫瘤，但RO常有惡變或本身存在惡性成分，影像表現(xiàn)難以與腎癌鑒別，常采用手術(shù)治療方式，故也將其作為整體鑒別對(duì)象的一部分。

本研究存在一定局限性。第一，總樣本量還不夠大，主要因?yàn)锳MLwvf發(fā)病率低，我們只選擇了在我院手術(shù)的患者，沒有多中心合作，這可能會(huì)增加過度擬合的風(fēng)險(xiǎn)。第二，我們沒有選擇同期在我院手術(shù)的全部ccRCC，只在這些患者中選取了肉眼觀察(大小、形態(tài)、邊緣、密度、強(qiáng)化等)與AMLwvf相似且難以鑒別的病例，可能存在選擇偏倚。第三，本研究所有病例影像數(shù)據(jù)、掃描方法等還有提高的空間，有進(jìn)一步提高鑒別診斷效能的可能。第四，提取的紋理特征及分類器仍有待擴(kuò)展，以進(jìn)行更加全面和精確的診斷。

綜上所述，通過對(duì)腎臟CT掃描CMP與NP中提取的放射組學(xué)特征相結(jié)合后再提取特征，并建立機(jī)器學(xué)習(xí)MLP模型，對(duì)AMLwvf與其他常見腎臟腫瘤的鑒別結(jié)果最優(yōu)。這個(gè)模型有望輔助人工診斷，提高AMLwvf鑒別診斷工作效率與準(zhǔn)確性。