胡琴，唐博文，劉韶，陳敬蘭，門鵬，鄧晟*（.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院藥學(xué)部，長沙 0008；2.中南大學(xué)醫(yī)院管理研究所，長沙 0008；3.湘雅衛(wèi)生與健康發(fā)展研究中心，長沙 0008；.中南大學(xué)湘雅藥學(xué)院，長沙 003；.北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京 009）

革蘭氏陰性菌（gram-negative bacteria，GNB）可通過產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶、AmpC過表達、降低外膜蛋白表達、外排泵等多種機制獲得耐藥性[1]，包括腸桿菌科和銅綠假單胞菌在內(nèi)的革蘭氏陰性菌對多種藥物的耐藥性不斷上升，多藥耐藥菌引起的感染導(dǎo)致死亡風(fēng)險增高[2]，已成為全球公認的重大公共衛(wèi)生問題。

由于細菌耐藥性的不斷增加，治療細菌感染尤其是革蘭氏陰性菌引起的感染仍是一種挑戰(zhàn)[1]。碳青霉烯類藥物長期以來一直是耐藥細菌引起的嚴重感染的一線治療方法[3]。然而，碳青霉烯類藥物的廣泛應(yīng)用導(dǎo)致細菌耐藥形勢更加嚴峻。2017年，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）將耐碳青霉烯腸桿菌科細菌（Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）、銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa，CRPA）、鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii，CRAB）列為全球最高優(yōu)先病原體類別（即關(guān)鍵病原體）[4]。多藥耐藥革蘭氏陰性菌（multidrug-resistant gram-negative bacteria，MDRGNB）造成的感染流行是一個全球性威脅。因此，開發(fā)對MDR-GNB具有活性的新型抗菌藥物是醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域科研和臨床的重要課題[5]。

傳統(tǒng)的β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑（β-lactamase/β-lactamase inhibitor combination，BLBLI）治療耐碳青霉烯類細菌感染的效果較差[6]。頭孢洛扎/他唑巴坦是一種新型BLBLI聯(lián)合藥物，具有可靠的體外抗革蘭氏陰性菌活性[7-8]，于2014年12月，經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準首先在美國上市，用于成人患者治療由敏感的革蘭氏陰性菌導(dǎo)致的復(fù)雜性尿路感染（complicated urinary tract infections，cUTIs）和復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（complicated intra-abdominal infections，cIAIs）。隨后于2015年在歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）獲批上市，但迄今為止，頭孢洛扎/他唑巴坦尚未在中國上市。

頭孢洛扎的殺菌作用主要是通過抑制青霉素結(jié)合蛋白（penicillin-binding protein，PBP）抑制細胞壁的生物合成，對銅綠假單胞菌和腸桿菌科菌株具有較強的抗菌活性[9]。他唑巴坦是某些β-內(nèi)酰胺酶（如特異性青霉素酶和頭孢菌素酶）的不可逆抑制劑，臨床體外無抗菌活性，可與某些染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶結(jié)合。頭孢洛扎/他唑巴坦治療成人cIAIs和cUTIs的臨床療效與對照組相當[10]。除cIAIs和cUTIs外，肺部感染是最常見的感染類型，關(guān)于其治療醫(yī)院獲得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）的研究也有報道[11]，但沒有全面的分析。目前頭孢洛扎/他唑巴坦在細菌感染治療中的地位尚不明確。細菌清除率是評價抗菌藥物治療感染性疾病微生物反應(yīng)的重要指標，尤其是對多藥耐藥菌引起的感染。

本文對已發(fā)表的頭孢洛扎/他唑巴坦治療革蘭氏陰性菌感染的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）進行meta分析，以期為臨床合理用藥提供循證依據(jù)。

1 方法

1.1 文獻檢索

檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、中國知網(wǎng)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺，檢索時限截至2020年11月1日。獨立檢索關(guān)鍵詞包括“ceftolozane/tazobactam”“Zerbaxa”“CXA201”“CLZ-TAZ”“TOL-TAZ”和“頭孢洛扎/他唑巴坦”。出版語言沒有限制。檢索到的文章和補充材料的參考文獻列表也經(jīng)人工檢查，避免遺漏相關(guān)研究。

1.2 文獻納入與排除

為了避免偏差，兩位研究者通過閱讀標題和摘要獨立對文章進行評估，剔除重復(fù)研究及非RCT研究，并閱讀全文判斷是否符合納入標準。納入標準：納入對比頭孢洛扎/他唑巴坦聯(lián)合或不聯(lián)合甲硝唑與其他抗菌藥物治療革蘭氏陰性菌感染患者人群的有效性和安全性，干預(yù)組接受頭孢洛扎/他唑巴坦治療，對照組接受其他抗菌藥物治療。納入的研究應(yīng)提供至少一個結(jié)局指標：a）臨床治愈率；b）細菌清除率；c）不良事件發(fā)生率；d）嚴重不良事件發(fā)生率；e）全因病死率。排除標準：排除體外研究、藥代動力學(xué)研究、動物實驗、個案報道、經(jīng)濟學(xué)研究、觀察性研究等非RCT研究。

人群亞組定義[10]：改良意向治療（modified intention to treat，MITT）人群包括接受頭孢洛扎/他唑巴坦治療的所有意向治療患者。微生物學(xué)改良意向治療（mMITT）人群定義為有病原微生物學(xué)檢出結(jié)果的MITT患者。臨床可評價（clinical evaluation，CE）人群包括接受研究藥物治療、遵守臨床試驗方案并在治療試驗訪視（TOC）期間可評估臨床反應(yīng)的患者。微生物可評價（ME）人群包括已確定基線病原微生物學(xué)結(jié)果并可評估微生物學(xué)反應(yīng)的CE患者。

1.3 數(shù)據(jù)提取與偏倚風(fēng)險分析

根據(jù)預(yù)先設(shè)計的數(shù)據(jù)提取表，由兩位研究者獨立提取相關(guān)信息并評估偏倚風(fēng)險，兩位研究者之間的分歧由第三位研究者解決。每項研究提取的信息為：① 研究作者和出版年份；② 研究特征，包括研究設(shè)計、樣本量和用藥療程；③ 患者特征，包括年齡、性別、感染類型和病原菌；④ 干預(yù)組用藥方案和對照組用藥方案；⑤ 結(jié)局指標。

采用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具對納入研究的研究質(zhì)量和偏倚風(fēng)險進行評價[12]，評價結(jié)果分別用“偏倚低風(fēng)險”“偏倚風(fēng)險未知”和“偏倚高風(fēng)險”表示。

使用Review Manager 5.3統(tǒng)計軟件進行meta分析。根據(jù)納入研究之間的異質(zhì)性，若P＞0.10或I2＜50%，提示各研究結(jié)果間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，則采用固定效應(yīng)模型；反之則采用隨機效應(yīng)模型。計算數(shù)據(jù)的比值比（OR）和95%置信區(qū)間（CI）。

2 結(jié)果

2.1 納入研究及其基本特征

首次檢索文獻8922篇，刪除重復(fù)文獻后，共保留文獻6061篇。對文章的標題、摘要和全文進行篩選后，最終納入4篇文章[11，13-15]進行meta分析。所有文章的出版語言為英文。共納入2924例患者。文獻篩選過程見圖 1。4項納入研究的詳細基線信息見表1。

圖1 文獻檢索圖Fig 1 Literature retrieval diagram

表1 納入研究的基本情況Tab 1 Basic information of the included studies

2.2 文獻質(zhì)量

所有研究均為RCTs，采用計算機隨機或區(qū)組隨機、雙盲、多中心設(shè)計，比較頭孢洛扎/他唑巴坦與對照組的臨床療效和安全性。納入研究中報告的退出研究的人數(shù)依次為12/726（1.7%）[10]，14/993（1.4%）[11]，15/1083（1.4%）[12]和6/122（4.9%）[13]，退出率均小于10%。各研究均沒有選擇性報告數(shù)據(jù)，其他偏倚情況不清楚，結(jié)果見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果Fig 2 Bias risk assessment results of the included studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床治愈率 總體來說，不考慮感染類型、人群和病原菌亞組的情況下，頭孢洛扎/他唑巴坦的臨床治愈率與對照組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR＝0.96，95%CI：0.83～1.11，P＝0.60，I2＝20%）。mMITT人群在TOC訪視時，隨機效應(yīng)模型的分析結(jié)果顯示干預(yù)組的臨床治愈率與對照組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR＝0.92，95%CI：0.68～1.23，P＝0.55，I2＝73%）。固定效應(yīng)模型的分析結(jié)果顯示，頭孢洛扎/他唑巴坦在MITT人群的（OR＝0.94，95%CI：0.76～1.18，P＝0.62，I2＝12%）、CE人群（OR＝1.07，95%CI：0.80～1.43，P＝0.63，I2＝0%）的臨床治愈率與對照組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且異質(zhì)性較?。ㄒ妶D3）。

圖3 頭孢洛扎/他唑巴坦的臨床治愈率Fig 3 Overall clinical cure rates of ceftolozane-tazobactam

2.3.2 細菌清除率 納入研究的meta分析結(jié)果顯示，使用頭孢洛扎/他唑巴坦治療相較對照組可得到更好的細菌清除率（OR＝1.52，95%CI：1.23～1.87，P＜0.0001，I2＝0%）。在TOC訪視時，mMITT群體（OR＝1.45，95%CI：1.13～1.86，P＝0.004，I2＝0%）和ME群體（OR＝1.70，95%CI：1.16～2.50，P＝0.007，I2＝39%）的細菌清除率均優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（見圖4）。

圖4 頭孢洛扎/他唑巴坦的總體細菌清除率Fig 4 Overall bacterial clearance rate of ceftolozane-tazobactam

4篇研究中有3篇報道了細菌清除率，meta分析結(jié)果顯示，以腸桿菌科細菌為目標，頭孢洛扎/他唑巴坦的細菌清除率高于對照組（OR＝

1.55，95%CI：1.18～2.03，P＝0.002，I2＝61%）。以銅綠假單胞菌為目標，頭孢洛扎/他唑巴坦與對照組之間細菌清除率的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（OR＝1.14，95%CI：0.60～2.16，P＝0.69，I2＝19%）（見圖5）。

圖5 頭孢洛扎/他唑巴坦對腸桿菌科和銅綠假單胞菌的細菌清除率Fig 5 Bacterial clearance rate of ceftolozane-tazobactam on Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa

在腸桿菌科亞組分析中，頭孢洛扎/他唑巴坦治療大腸埃希菌導(dǎo)致的感染時，細菌清除率顯著優(yōu)于對照組（OR＝1.91，95%CI：1.27～2.88，P＝0.002，I2＝42%）。在治療肺炎克雷伯菌（OR＝2.78，95%CI：0.93～8.30，P＝0.07，I2＝0%）和產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科感染時，細菌清除率與對照組之間差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（OR＝1.37，95%CI：0.84～2.23，P＝0.21，I2＝55%）（見圖6）。

圖6 頭孢洛扎/他唑巴坦對腸桿菌科亞組的細菌清除率Fig 6 Bacterial clearance rate of ceftolozane-tazobactam on different pathogens

2.3.3 不良事件和病死率 在安全性結(jié)局指標方面，頭孢洛扎/他唑巴坦治療組與對照組在不良事件發(fā)生率（OR＝1.07，95%CI：0.91～1.26，P＝0.41，I2＝0%）、嚴重不良事件發(fā)生率（OR＝1.25，95%CI：0.87～1.78，P＝0.22，I2＝47%）以及全因病死率（OR＝1.02，95%CI：0.75～1.39，P＝0.91，I2＝0%）方面的差異均沒有統(tǒng)計學(xué)意義（見圖7）。

圖7 不良事件發(fā)生率與全因病死率Fig 7 Forest diagram of adverse event risks and all-cause mortality

3 討論

本meta分析共納入了4項研究[11，13-15]，評估頭孢洛扎/他唑巴坦作為單一藥物或聯(lián)合甲硝唑與目前一線治療方案（主要是碳青霉烯類和氟喹諾酮類）在cIAIs、cUTIs和HAP治療中的安全性和有效性。其中，兩項研究集中于cIAIs[13，15]，一項研究針對cUTIs[14]，另一項研究針對HAP[11]。

本研究結(jié)果表明，在MITT人群和CE人群中，頭孢洛扎/他唑巴坦的臨床治愈率分別為（54.4%，197/362）和（63.8%，194/364），美羅培南的臨床治愈率分別為（63.8%，139/218）和（64.7%，143/221），兩者相當。Meta分析結(jié)果顯示，頭孢洛扎/他唑巴坦的總臨床治愈率與對照組相當（OR＝0.96，95%CI：0.83～1.11，P＝0.60，I2＝20%）。在不同人群亞組分析中，頭孢洛扎/他唑巴坦的臨床治愈率不低于具有良好異質(zhì)性的一線方案。在cUTIs的治療中，對照組為左氧氟沙星，而在cIAIs的治療中，對照組為基于美羅培南的治療方案。

多項研究表明，頭孢洛扎/他唑巴坦對耐藥腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌具有強大的體外活性。研究結(jié)果支持在懷疑或確認腸桿菌科細菌或銅綠假單胞菌引起的cUTIs時使用頭孢洛扎/他唑巴坦治療[16]，但目前還沒有研究開展頭孢洛扎/他唑巴坦治療耐藥菌感染的meta分析。在最近的一項研究中，頭孢洛扎/他唑巴坦的細菌清除率在基于兩個RCTs的薈萃分析中與對照組相似[10]。在本研究中，使用頭孢洛扎/他唑巴坦比對照組具有更好的細菌學(xué)清除率。TOC訪視時，mMITT組和ME組的細菌清除率均優(yōu)于對照組。在病原菌亞組分析中，頭孢洛扎/他唑巴坦治療腸桿菌科和大腸埃希菌亞組所致感染的臨床治愈率優(yōu)于一線方案，這與頭孢洛扎/他唑巴坦體外活性的研究結(jié)果一致[8]。

在由左氧氟沙星耐藥菌引起的cUTIs患者中，使用頭孢洛扎/他唑巴坦治療7 d比大劑量左氧氟沙星（＞1.5 g·d－1）治療更有效（OR＝1.70，95%CI：1.29～2.25，P＝0.0002）[17]，提示在氟喹諾酮類藥物耐藥性增加的情況下，頭孢洛扎/他唑巴坦可能是一種替代治療[18]。有研究表明頭孢洛扎/他唑巴坦治療由產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌引起的cUTIs時，臨床治愈率較對照組更高[19]。一項基于觀察性研究的meta分析表明，使用頭孢他啶/阿維巴坦和頭孢洛扎/他唑巴坦治療MDR-GNB感染（包括耐碳青霉烯的銅綠假單胞菌和耐碳青霉烯的腸桿菌科細菌）臨床有效率較高[20]。此外，一項回顧性、多中心、觀察性隊列研究認為頭孢洛扎/他唑巴坦用于耐藥銅綠假單胞菌感染時優(yōu)于黏菌素或氨基糖苷類藥物[21]。

本研究結(jié)果顯示，頭孢洛扎/他唑巴坦組不良反應(yīng)以頭痛、胃腸道不適、發(fā)熱為主，部分病例出現(xiàn)肝功能異常，不良事件發(fā)生率與對照組相似。納入的研究中患者死亡原因均與治療藥物無關(guān)，由于缺乏全面的全因病死率相關(guān)數(shù)據(jù)，研究結(jié)果存在局限性。頭孢洛扎/他唑巴坦的安全性尚需要更多的臨床研究來進一步評價。加拿大一項使用頭孢洛扎/他唑巴坦治療細菌感染的真實世界研究經(jīng)驗表明，其臨床治愈率為64.4%，細菌清除率為0.5%[22]，與本研究結(jié)果基本一致。

本研究具有一定的局限性。首先，只有4項患者數(shù)量有限的RCTs被納入，因納入研究少，本研究未對不同感染部位進行亞組分析，使得研究結(jié)果不具有針對性，無法評估頭孢洛扎/他唑巴坦治療某個部位感染的臨床療效。其次，本研究雖然對頭孢洛扎/他唑巴坦的微生物學(xué)反應(yīng)進行分析，但未對耐藥菌的結(jié)果進行薈萃分析，無法驗證文獻報道中頭孢洛扎/他唑巴坦治療耐碳青霉烯銅綠假單胞菌和耐碳青霉烯腸桿菌科細菌的細菌清除率。再次，本meta分析沒有評估頭孢洛扎/他唑巴坦治療有多種合并癥的重癥患者的有效性和安全性?，F(xiàn)有研究報道，糖尿病患者在使用頭孢洛扎/他唑巴坦時，臨床治愈率較低，不良事件發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者[23]。因此，有必要進行進一步的臨床研究來闡明在治療特定人群的細菌感染時頭孢洛扎/他唑巴坦的有效性和安全性。

4 結(jié)論

本研究顯示，與一線治療方案相比，頭孢洛扎/他唑巴坦治療革蘭氏陰性菌感染導(dǎo)致的HAP、cIAIs和cUTIs在臨床治愈率方面無差異。在病原菌亞組分析中，頭孢洛扎/他唑巴坦對大腸埃希菌等腸桿菌科細菌導(dǎo)致的感染在細菌清除率方面優(yōu)于對照組。其安全性尚可，但仍需進一步評估。目前，臨床上耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌檢出率增加，頭孢洛扎/他唑巴坦可能是耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌感染的替代治療方案之一。但新一代廣譜抗菌藥物應(yīng)在有明確指證時使用，以延緩細菌耐藥，且在有明確病原微生物學(xué)證據(jù)和藥物敏感性試驗結(jié)果時用藥更合適。