金銳，郭紅葉，韓仙鴿，王文青，李培紅（中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091）

處方審核是醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥師的基本職責(zé)之一，藥師通過對藥物治療方案的藥學(xué)審核和藥學(xué)評估，促進(jìn)合理用藥。開展處方審核的必要條件之一，就是建立處方審核的證據(jù)體系，構(gòu)建處方審核的規(guī)則集。從知識儲備角度看，藥品說明書和疾病診療的循證指南，應(yīng)該是藥品處方審核的主要證據(jù)。但是，由于中成藥說明書存在諸多“尚不明確”之處，而中醫(yī)疾病診療指南關(guān)于中成藥的內(nèi)容也大多以簡要例舉為主，所以，目前各醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展中成藥處方審核的主觀性較強(qiáng)，總體上缺少符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的客觀化和標(biāo)準(zhǔn)化的內(nèi)容[1-3]。本文在北京地區(qū)前期的兩個中成藥處方點(diǎn)評專家共識[4-5]基礎(chǔ)上，提出中成藥處方審核的證據(jù)體系，梳理構(gòu)建中成藥審方規(guī)則的方法學(xué)，為規(guī)范中成藥處方審核提供參考。

1 中成藥處方審核的知識儲備和證據(jù)體系

無論是窗口審核還是前置審核，處方審核的臨床價值與審方規(guī)則的證據(jù)體系息息相關(guān)。準(zhǔn)確、豐富的知識儲備和審方規(guī)則，有助于審方藥師或?qū)彿较到y(tǒng)識別出有臨床意義的不合理處方，并給出合理方案?？紤]到中成藥說明書存在不完善之處，且中醫(yī)疾病診療指南對于中成藥的描述也相對簡單，故中成藥處方審核工作的重中之重，應(yīng)該是建立相應(yīng)的知識儲備和證據(jù)體系，構(gòu)建相關(guān)的審方規(guī)則。

根據(jù)《北京地區(qū)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)中成藥處方點(diǎn)評共識報告（2018版）》第6條陳述的內(nèi)容，“中成藥處方點(diǎn)評的依據(jù)包括直接資料和間接資料，兩者相互印證，綜合而成最終判準(zhǔn)。直接資料包括但不限于藥品說明書、《中國藥典》 《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》、衛(wèi)生行政主管部門頒布的診療指南和國家藥品監(jiān)督管理局定期發(fā)布的合理用藥通報。間接資料包括但不限于中醫(yī)醫(yī)案、臨床文獻(xiàn)、相關(guān)指南和專家共識[6]，結(jié)合前期的處方審核工作經(jīng)驗(yàn)，本文也將中成藥處方審核的證據(jù)體系分為直接資料和間接資料兩部分。其中，直接資料包括中醫(yī)藥基本理論、藥品說明書及其修訂內(nèi)容、《中國藥典》以及國家衛(wèi)生健康委員會、國家藥品監(jiān)督管理局和國家中醫(yī)藥管理局頒布的法律法規(guī)和指導(dǎo)原則等。間接資料包括中醫(yī)指南和專家共識、臨床案例、現(xiàn)代科學(xué)角度的非臨床研究成果、網(wǎng)絡(luò)媒體報道等。

1.1 中醫(yī)藥基本理論

中醫(yī)藥基本理論是中成藥合理使用的指導(dǎo)性理論，也是中成藥處方合理性評價的最高判準(zhǔn)，包括陰陽五行、六淫七情、臟腑氣血、四氣五味、君臣佐使等中醫(yī)辨證論治理論和中藥藥性理論。采用傳統(tǒng)中藥藥性和組方配伍理論，可以認(rèn)識中成藥的性效特點(diǎn)，明確其臨床功效[7]。采用傳統(tǒng)八綱辨證理論，可以分析中成藥的適應(yīng)證，明確適用人群和不適用人群的臨床特點(diǎn)。同時，對于以經(jīng)典名方為底方的中成藥，可以通過對其方劑來源和演變的分析，為處方用藥是否符合傳統(tǒng)治療思路提供參考。

例如，六味地黃丸是錢乙在張仲景八味腎氣丸的基礎(chǔ)上，減去辛熱藥附子與肉桂而成，故其功效特點(diǎn)是補(bǔ)腎滋陰，而不是補(bǔ)腎氣。凡是符合腎陰虛證表現(xiàn)的疾病狀態(tài)，無論是腰痛、小便不利、糖尿病，還是小兒遺尿，均可采用六味地黃丸治療。同時，以腎氣虛證表現(xiàn)為主的、以腎陽虛證表現(xiàn)為主的疾病狀態(tài)，不適合選用六味地黃丸作為治療藥物。所以，處方開具六味地黃丸時，診斷僅有“腰痛”或“糖尿病”或“腎陽虛”或“腎氣虛”時，均為適應(yīng)證不適宜。而給診斷為“遺尿，腎陰虛證”的6歲患兒開具六味地黃丸，并根據(jù)小兒年齡進(jìn)行減量之后，可視為合理處方。

1.2 藥品說明書及其修訂內(nèi)容

藥品說明書是藥品臨床使用的法律依據(jù)之一，應(yīng)當(dāng)在處方審核中予以重視。目前大部分中成藥的說明書，能夠準(zhǔn)確表述藥品的適應(yīng)證、用法用量和注意事項(xiàng)信息，但在不良反應(yīng)、禁忌證和聯(lián)合用藥信息上存在一定程度缺失[8]。中成藥說明書【功能主治】項(xiàng)下的證型信息，以及注意事項(xiàng)中關(guān)于不適用人群的信息，是中成藥處方適應(yīng)證審核的直接依據(jù)。中成藥說明書的【用法用量】信息，是中成藥處方用法用量審核的直接依據(jù)。同時，國家藥品監(jiān)督管理局會定期對中成藥品種進(jìn)行說明書修訂，更新藥品的不良反應(yīng)和禁忌證信息。

例如，連花清瘟膠囊的說明書明確提示“不宜在服藥期間同時服用滋補(bǔ)性中藥”“風(fēng)寒感冒者不適用”。所以，在處方審核時，連花清瘟膠囊與任何以熟地黃、阿膠、黃精為君臣藥，以滋陰補(bǔ)腎為主要功效的中成藥聯(lián)用時，均應(yīng)視為聯(lián)合用藥不適宜。同時，診斷為“風(fēng)寒感冒”或者未明確感冒證型但開具了連花清瘟膠囊的中成藥處方，均可視為適應(yīng)證不適宜。

1.3 《中國藥典》

《中國藥典》一部規(guī)定了常用中藥飲片的基原、性狀、鑒別、炮制、功能與主治、用法與用量、貯藏等信息，也記載了常用中成藥的處方、制法、鑒別、含量測定、功能與主治、用法與用量等信息。其中，對于部分中藥飲片和中成藥，標(biāo)注了相應(yīng)的【注意】，提示特殊人群禁用或慎用。上述提示信息對于含有此類飲片中成藥臨床應(yīng)用的不適用人群提供參考依據(jù)。

例如，根據(jù)《中國藥典》記載，毒性中藥苦楝皮的【注意】內(nèi)容為“孕婦及肝腎功能不全者慎用”[9]。所以，含有苦楝皮的中成藥，例如祛瘀散結(jié)膠囊、健兒疳積散等，無論說明書是否標(biāo)注相關(guān)信息，用于肝腎功能損傷的患者時，應(yīng)視為藥品遴選不適宜。

1.4 國家衛(wèi)生健康委員會、國家藥品監(jiān)督管理局和國家中醫(yī)藥管理局頒布的指導(dǎo)原則和合理用藥警示信息

2010年國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中藥處方格式及書寫規(guī)范》《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，2018年國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方審核規(guī)范》，以及國家藥品監(jiān)督管理局定期發(fā)布的合理用藥警示信息等，均可作為中成藥處方審核的直接依據(jù)，形成規(guī)范性審核和適宜性審核的規(guī)則。

例如，2014年，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)注口服何首烏及其成方制劑引起的肝損傷風(fēng)險》，明確提示超劑量、長期連續(xù)用藥會增加何首烏的肝損傷風(fēng)險[10]。因此，處方以何首烏為君臣藥的中成藥，應(yīng)嚴(yán)格遵照用法用量使用，并根據(jù)不同的適應(yīng)證嚴(yán)格管控用藥時長：對于急性病證單次用藥時長超過7 d的處方，慢性病證單次用藥時長超過4周的處方，均可應(yīng)視為超療程用藥。

1.5 中醫(yī)指南和專家共識

各類疾病的中醫(yī)診療指南和中西醫(yī)結(jié)合診療指南，都會涉及對疾病不同證型的標(biāo)準(zhǔn)診斷與治療，也會推薦各個證型治療用的中藥飲片復(fù)方和中成藥。這些疾病診療指南和專家共識，可為相關(guān)中成藥的適應(yīng)證審核提供參考依據(jù)。

例如，根據(jù)《血脂異常中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》，銀杏葉片可用于高脂血癥氣虛血瘀型患者的治療（推薦強(qiáng)度：強(qiáng)；證據(jù)級別：低）[11]。所以，對于診斷為“高脂血癥，氣虛血瘀型”并且開具了銀杏葉片的中成藥處方，可不認(rèn)定為適應(yīng)證不適宜。

1.6 臨床案例

臨床上存在一些因中成藥不合理使用而造成的藥害案例，包括過量服用含毒性飲片中成藥而造成的急性毒性問題，以及長期不對癥服用中藥而造成的慢性損害問題等。在符合中醫(yī)藥理論認(rèn)識的前提下，這些臨床案例可作為中成藥處方審核的參考依據(jù)。

例如，基于臨床案例的流行病學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，長期服用含有蒽醌類成分的大黃、番瀉葉或決明子幫助排便，會增加出現(xiàn)結(jié)腸黑變病的風(fēng)險，導(dǎo)致藥源性疾病[12]。從中醫(yī)角度看，這就是長期不對癥用藥造成的藥害事件，上述中藥藥性寒涼，僅適用于實(shí)熱型便秘，不適用于虛證便秘。因此，在進(jìn)行65歲以上老年患者的便秘治療處方的審核時，如果缺失中醫(yī)診斷而開具含有大黃、番瀉葉的通便中成藥（例如麻仁潤腸丸、牛黃解毒片、當(dāng)歸龍薈丸），或者超長療程開具上述中成藥，均應(yīng)視為不合理處方。

1.7 現(xiàn)代科學(xué)角度的非臨床研究成果

采用現(xiàn)代科學(xué)的研究手段，可以從植物學(xué)科屬種的角度確定中藥的基原，從化學(xué)成分或成分群角度認(rèn)識中藥起效的物質(zhì)基礎(chǔ)，從靶點(diǎn)受體或分子生物學(xué)角度理解中藥的藥理作用。這些現(xiàn)代科學(xué)的研究成果有助于理解中藥的性效特點(diǎn)，也可以從全新的角度，為中成藥處方審核提供參考依據(jù)。

例如，在中藥肝損傷研究領(lǐng)域，明確發(fā)現(xiàn)含有吡咯烷類生物堿的中藥，例如菊科的千里光和菊三七，能夠?qū)е赂闻K小靜脈閉塞而出現(xiàn)肝損傷[13]。所以，菊三七不可以替代三七用于心腦血管疾病的治療，而含有千里光的千柏鼻炎片、清熱散結(jié)膠囊等中成藥，也具有潛在的肝損傷風(fēng)險。所以，為肝功能不全的患者開具含有千里光的上述中成藥，應(yīng)視為藥品遴選不適宜。

1.8 網(wǎng)絡(luò)媒體的相關(guān)信息

在網(wǎng)絡(luò)媒體的報道中，常會有一些中成藥不合理使用造成的藥害案例，或者關(guān)于某一個中成藥的熱點(diǎn)話題，或者國內(nèi)外患者群體對于中成藥使用的真實(shí)反饋等。在遵循中醫(yī)藥基本理論的基礎(chǔ)上，在嚴(yán)謹(jǐn)、客觀的分析討論之后，很多媒體報道的案例或話題內(nèi)容也可以作為中成藥處方審核的參考依據(jù)，或者為中成藥處方審核工作提供參考意見。

例如，網(wǎng)絡(luò)媒體曾經(jīng)報道一則藥害事件“27歲的研究生從入院到去世僅7 d”，還原了一個因?yàn)檫^量服用含有對乙酰氨基酚的感冒藥導(dǎo)致肝衰竭的真實(shí)案例[14]。結(jié)合很多中西藥復(fù)方制劑（例如維C銀翹片、感冒清膠囊）含有對乙酰氨基酚和氯苯那敏的情況，可圍繞此話題形成專項(xiàng)的處方審核和用藥宣教策略。將中西藥復(fù)方制劑作為重點(diǎn)品種，在處方審核時給予重點(diǎn)關(guān)注和管理，包括嚴(yán)格適應(yīng)證、嚴(yán)格用法用量、嚴(yán)格用藥療程等。

根據(jù)國務(wù)院2019年《關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》，應(yīng)建立符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的中藥臨床療效評價方法，應(yīng)構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)相結(jié)合的中藥審評證據(jù)體系。本文提到的上述8類依據(jù)，恰好可以從不同的維度，表達(dá)和構(gòu)成了這樣的綜合性審評證據(jù)體系（見表1）。

表1 中成藥處方審核證據(jù)所屬的范圍Tab 1 Scope of evidence for Chinese patent medicine prescription review

2 中成藥處方審核通用規(guī)則的構(gòu)建

在中成藥臨床使用的證據(jù)體系基礎(chǔ)上，遵循安全有效的原則，可分別構(gòu)建審方規(guī)則，包括適應(yīng)證審核規(guī)則、藥品遴選審核規(guī)則、聯(lián)合用藥審核規(guī)則和用法用量審核規(guī)則四部分。

2.1 適應(yīng)證審核的通用規(guī)則

適應(yīng)證審核是中成藥處方適宜性審核的首要內(nèi)容。無論是傳統(tǒng)中成藥還是現(xiàn)代中成藥，均應(yīng)以藥品說明書的中醫(yī)病證診斷為合理診斷形式，說明書明確標(biāo)注有西醫(yī)疾病名稱的，應(yīng)以中醫(yī)病證診斷＋西醫(yī)疾病診斷的形式為合理診斷[15]。例如，根據(jù)藥品說明書，加味逍遙丸的合理診斷為“肝郁血虛證”，復(fù)方丹參滴丸的合理診斷為“冠心病，氣滯血瘀證”。同時，根據(jù)中醫(yī)診斷學(xué)、中醫(yī)內(nèi)科學(xué)等中醫(yī)藥基本理論知識，這些合理的中醫(yī)診斷往往會具有一些等價概念、上位概念、下位概念和錯位概念（見表2），各醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以根據(jù)實(shí)際情況，決定是否將這些近似診斷視為合理。最后，對超出藥品說明書的診斷，應(yīng)納入醫(yī)院的超說明書用藥管理流程，提交藥事管理與藥物治療學(xué)委員會審評。

表2 中成藥合理診斷的等價概念、上位概念、下位概念和錯位概念示例Tab 2 Examples of equivalent concept，superior concept，inferior concept and dislocated concept for rational diagnosis of chinese patent medicine

2.2 藥品遴選審核的通用規(guī)則

藥品遴選審核是針對兒童、妊娠哺乳期、老年人、肝腎功能不全患者、其他基礎(chǔ)疾病患者等特殊人群選藥合理性的審核。中成藥藥品遴選審核的直接參考依據(jù)，首先是藥品說明書【禁忌證】和【注意事項(xiàng)】內(nèi)容，其次是《中國藥典》和中醫(yī)藥基本理論中關(guān)于中成藥全方或組方里單味中藥的安全性認(rèn)識。同時，可以參考中醫(yī)指南和專家共識、臨床案例和現(xiàn)代科學(xué)角度的非臨床研究成果進(jìn)行輔助審核（見表3）[16-18]。對于有相關(guān)人群治療經(jīng)驗(yàn)的中醫(yī)師，可以按照禁用和慎用分別審核：禁用藥品禁止使用；慎用藥品在符合使用條件的前提下應(yīng)視為合理。對于非中醫(yī)背景的西醫(yī)師和全科醫(yī)師，禁用和慎用藥品應(yīng)均視為禁止使用。

表3 中成藥藥品遴選審核的直接依據(jù)和輔助依據(jù)示例Tab 3 Examples of direct and indirect evidence for selection review of Chinese patent medicine

2.3 聯(lián)合用藥審核的通用規(guī)則

聯(lián)合用藥審核主要包括重復(fù)用藥審核、藥性/藥勢沖突審核和配伍禁忌審核三部分。其中，重復(fù)用藥審核采用多因素決策分析法，從功效描述、組方藥味重復(fù)度、功效亞類、特殊組分重復(fù)情況、用法用量等屬性綜合判定，前期已經(jīng)形成一些量化、可操作性的判定方法[4-6，35]。藥性/藥勢審核包括寒熱沖突審核、虛實(shí)沖突審核和表里沖突審核。寒熱沖突是指，對于單一寒證或熱證，藥性純粹的寒性藥和熱性藥不宜聯(lián)用。虛實(shí)沖突是指，對于單一虛證或?qū)嵶C，藥性純粹的攻邪藥和補(bǔ)虛藥不宜聯(lián)用。表里沖突主要是指解表藥與滋補(bǔ)藥不宜聯(lián)用。配伍禁忌審核主要審查中成藥成分之間是否存在十八反、十九畏的情況。同時，根據(jù)組方藥味和功效特點(diǎn)，上述不合理聯(lián)用情況可以進(jìn)一步根據(jù)嚴(yán)重程度細(xì)分，并采取不同的處置措施[36-37]。中成藥聯(lián)合用藥審核舉例及處置見表4。

表4 中成藥聯(lián)合用藥審核舉例及處置Tab 4 Examples of review combinations of Chinese patent medicine

2.4 用法用量審核的通用規(guī)則

中成藥用法用量審核包括用法審核、用量審核和用藥療程審核。藥品的用法以說明書用法為準(zhǔn)，不增加安全風(fēng)險的超說明書用法，可以視為合理；增加安全風(fēng)險的超說明書用法，建議視為不合理[38]。用量以說明書日最大量為準(zhǔn)，不超過說明

書日最大量的用法用量，應(yīng)視為合理；超過說明書日最大量的用量，可根據(jù)藥品的組方藥味特點(diǎn)和功效特點(diǎn)區(qū)別處置。對于不含毒性飲片的中成藥，或治療急性病證的短期用藥情況下，為非特殊人群的患者開具超出日總量最大量的藥物治療方案，可不視為不合理，但日總量也不宜超過說明書最大量的150%。療程審核應(yīng)關(guān)注單次處方用藥時長和連續(xù)多次處方的用藥總時長，說明書明確提示療程的、屬于急性病證治療用藥的、非臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)長期用藥潛在風(fēng)險的中成藥，均不宜長期使用[39]。中成藥用法用量審核建議見表5。

表5 中成藥用法用量審核建議Tab 5 Suggestion for usage and dosage review of Chinese patent medicine

3 討論

中成藥處方審核對于促進(jìn)合理用藥和藥事管理的意義不言而喻，但從目前現(xiàn)狀看，中成藥處方審核的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)則還不完善，不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)的審核內(nèi)容存在缺失甚至錯誤。實(shí)際上，處方審核完全可以借鑒成熟的處方點(diǎn)評經(jīng)驗(yàn)，將合適的點(diǎn)評規(guī)則前置為審核規(guī)則，以此來保證中成藥處方審核的內(nèi)容與深度。國內(nèi)目前已經(jīng)發(fā)表了若干中成藥處方點(diǎn)評的藥學(xué)共識以及各類疾病的中成藥治療的臨床共識，這些內(nèi)容均可作為中成藥處方審核的參考依據(jù)。各醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以根據(jù)自己的實(shí)際情況，在遵循一般共識指南的前提下，建立本醫(yī)療機(jī)構(gòu)的中成藥處方審核規(guī)則[40-41]。但是，此類中成藥審方規(guī)則的建立，務(wù)必注意以下幾個原則：① 中成藥處方審核規(guī)則的理論基礎(chǔ)和證據(jù)體系，應(yīng)以中醫(yī)藥基本理論為最高判準(zhǔn)；② 建立分類設(shè)置和分類管理的審方體系，對不同科室、不同醫(yī)師、不同藥品、不同審方結(jié)果給予區(qū)別對待，抓住主要矛盾；③ 適應(yīng)證審核是中成藥處方審核的首要環(huán)節(jié)，應(yīng)堅持基于中醫(yī)病證診斷的適應(yīng)證審核模式；④ 聯(lián)合用藥審核是中成藥處方審核的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，應(yīng)堅持基于藥味藥性與配伍的聯(lián)合用藥審核模式；⑤ 建立系統(tǒng)的、長期的、實(shí)用的非中醫(yī)藥背景醫(yī)師藥師的“西學(xué)中”培訓(xùn)計劃；⑥ 藥學(xué)部門應(yīng)建立中成藥處方點(diǎn)評審核專家組，由臨床中藥師負(fù)責(zé)全院的審核規(guī)則制訂和修訂工作。