楊東海 洪俊謀 許靖熠 溫神賜 徐益鳴 劉金昊 吳旻愷 許細(xì)娥 黃小進(jìn)

（廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院，福建 廈門 361004）

下肢動脈硬化閉塞癥（Lower extremity peripheral artery disease，PAD）是血管外科臨床常見病。疾病早期以活動后間歇性跛行為特點(diǎn)，隨疾病進(jìn)展逐漸出現(xiàn)下肢靜息痛甚至潰瘍、壞疽等。隨著介入血管腔內(nèi)技術(shù)和器械的不斷發(fā)展，應(yīng)用血管腔內(nèi)技術(shù)治療下肢動脈硬化閉塞癥已成為手術(shù)治療首選方式。它是通過血管腔內(nèi)介入技術(shù)，導(dǎo)絲通過病變段后，沿導(dǎo)絲置入球囊擴(kuò)張和支架植入等作用消除血管的狹窄及閉塞。腔內(nèi)治療有微創(chuàng)、成功率高等特點(diǎn)，但遠(yuǎn)期通暢率不高一直是該項技術(shù)發(fā)展的瓶頸，50%-60%的患者術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)再狹窄或閉塞[1]。為降低術(shù)后靶血管再狹窄率，近年來應(yīng)用藥涂球囊（Drugcoated balloon，DCB）在股腘動脈的臨床研究取得了不錯的結(jié)果。本研究對我科收治的下肢動脈硬化閉塞癥患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，了解紫杉醇藥涂球囊治療下肢動脈硬化閉塞癥的安全性和有效性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年9月至2019年12月在我科使用國產(chǎn)紫杉醇藥涂球囊（先瑞達(dá)）治療的73名患者的病例資料。所有患者均簽署病情告知書及手術(shù)同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥20歲，男女不限；依據(jù)彩超或CTA檢查，結(jié)合病史及臨床表現(xiàn)診斷為下肢動脈硬化閉塞癥且Rutherford分級為3-5級的患者；（2）研究過程中同意按要求使用治療用藥，按時接受隨訪觀察；（3）在研究過程中，同意采取適當(dāng)避孕措施；育齡期女性患者血妊娠檢測需陰性；（4）簽署相關(guān)知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）輔助檢查結(jié)合病史及臨床表現(xiàn)診斷考慮為急性下肢缺血或慢性下肢缺血血栓栓塞導(dǎo)致急性加重患者；（2）術(shù)前檢查提示主-髂動脈狹窄≥70%；（3）合并肢體嚴(yán)重感染、嚴(yán)重心功能不全、難治性高血壓、失代償性肝硬化等嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者；（4）入院前3個月內(nèi)，接受其他外科大手術(shù)或發(fā)生腦梗死、腦出血、心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛者；（5）目前接受免疫抑制劑或放化療者；（6）確診為惡性腫瘤或其他合并癥影響安全性及有效性評價或預(yù)期生存期少于12個月者；（7）藥物濫用或不能正確描述癥狀和情感者。

1.2 方法

患者術(shù)前除CTA檢查評估血管病變外，同時完善相關(guān)檢查，對患者全身情況做全面評估，包括心臟彩超、頸動脈彩超、心電圖等，排除手術(shù)禁忌證，并積極控制血壓、血糖等合并癥的治療。

術(shù)前1d給予充分水化。術(shù)中根據(jù)CTA結(jié)果選擇穿刺部位，全身麻醉后采用Seldinger技術(shù)穿刺病變對側(cè)或同側(cè)股總動脈，置入動脈鞘后進(jìn)行全身肝素化（80U/kg），造影明確血管病變位置及長度和遠(yuǎn)端流出道情況。0.035或0.018導(dǎo)絲配合單彎導(dǎo)管或球囊導(dǎo)管通過病變段，少數(shù)閉塞嚴(yán)重性病變經(jīng)內(nèi)膜下開通后確定重返真腔。根據(jù)測量結(jié)果選擇較血管直徑小0.5-1mm球囊行預(yù)擴(kuò)張300sec，預(yù)擴(kuò)后造影，無明顯彈性回縮、無限流性夾層形成，應(yīng)用紫杉醇DCB（先瑞達(dá)），迅速到達(dá)病變血管進(jìn)行等直徑擴(kuò)張，藥涂球囊兩端超過病變血管0.5-1cm，擴(kuò)張180sec。復(fù)查造影，病變段出現(xiàn)彈性回縮狹窄超過30%或限流性夾層，則植入補(bǔ)救性金屬裸支架（bare metal stent，BMS）。股腘動脈段通暢，至少有一支膝下動脈流出道保持通暢，則手術(shù)成功。術(shù)后口服拜阿司匹林100mg/d+利伐沙班2.5mg bid至少3個月。3個月后繼續(xù)口服拜阿司匹林。

1.3 觀察指標(biāo)

術(shù)后6個月、12個月門診隨訪，內(nèi)容包括彩超檢測靶病變血管一期通暢率、跛行距離、盧瑟福分級變化，以及圍手術(shù)期、隨訪期間的再干預(yù)、死亡情況。其中靶血管一期通暢率定義為多普勒超聲復(fù)查靶血管血流峰速比值＜2.4并且免于再次手術(shù)干預(yù)（target lesion revascularization，TLR）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示。正態(tài)分布資料的比較采用t檢驗，非正態(tài)分布資料的比較采用秩和檢驗。計量資料以n（%）表示，組間比較采用卡方檢驗，靶血管通暢率和免于TLR采用Kaplan-Mejer非參方法評估，應(yīng)用Logistic逐步回歸分析評估各因素相關(guān)風(fēng)險度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料結(jié)果

根據(jù)CTA證實(shí)血管病變范圍為股淺動脈和腘（或）動脈且有明確的臨床相關(guān)癥狀，Rutherford分級3-5級。其中，男58例，女15例，（71.53±9.9）歲；合并糖尿病41例，合并高血壓43例，合并冠心病12例，長期吸煙者22例，腎功能不全（CKD3期以上）28例，術(shù)前CTA測量病變段長度（227±79）mm，3級以上嚴(yán)重鈣化61例。見表1。

表1 患者一般資料情況[±s/n(%)]

指標(biāo)年齡（歲）性別糖尿病高血壓冠心病吸煙史腎功能不全（eGFR<30mL/min·1.73m2）Rutherford分級病變長度（mm）嚴(yán)重鈣化ABI男女345患者（n=73）71.53±9.9 58（79.5）15（20.5）41（56.2）43（58.9）12（16.4）22（30.1）28（38.4）26（35.6）19（26.0）28（38.4）227±79 61（83.6）0.49±0.2

2.2 手術(shù)情況

本文73例患者手術(shù)操作均成功。其中22例術(shù)中植入補(bǔ)救性支架。圍手術(shù)期2例出現(xiàn)并發(fā)癥，1例穿刺點(diǎn)出血經(jīng)保守治療后好轉(zhuǎn)，1例因術(shù)后肺部感染導(dǎo)致呼吸衰竭死亡；1例術(shù)后仍有下肢疼痛等臨床癥狀。

2.3 隨訪情況

除1例患者圍手術(shù)期死亡，1例患者術(shù)后癥狀未緩解，其余71例患者6個月隨訪下肢缺血癥狀均明顯改善，患者術(shù)后的Rutherford分級較術(shù)前明顯降低，6個月隨訪彩超檢查一期通暢率88.9%。12個月隨訪有2例再次出現(xiàn)臨床癥狀反復(fù)，行靶病變再干預(yù)處理，其中1例患者第2次手術(shù)后1個月截肢，一期通暢率72.2%。見表2。

表2 隨訪療效結(jié)果及安全性[n(%)/±s]

表2 隨訪療效結(jié)果及安全性[n(%)/±s]

指標(biāo)6個月隨訪（n）一期通暢率主要臨床癥狀改善再狹窄或閉塞ABI目標(biāo)肢體截肢死亡12個月隨訪（n）一期通暢率主要臨床癥狀改善再狹窄或閉塞ABI目標(biāo)肢體截肢死亡患者（n=73）72 64（88.9）71（98.6）8（11.1）0.84±0.1 0（0.0）0（0.0）72 52（72.2）69（95.8）20（27.8）0.76±0.2 1（1.4）0（0.0）

3 討 論

下肢動脈硬化閉塞癥是由于血管粥樣硬化病變引起管腔下肢動脈進(jìn)行性狹窄或閉塞進(jìn)而出現(xiàn)缺血癥狀，在動脈粥樣硬化性疾病中發(fā)病率排第三位，僅次于冠狀動脈疾病和腦卒中，目前發(fā)病率仍呈明顯增長趨勢。全世界每年每100萬人中有120-500例因下肢動脈硬化閉塞癥而面臨截肢，嚴(yán)重地影響了下肢動脈硬化閉塞癥患者的生存質(zhì)量[2]。

下肢動脈硬化閉塞癥的發(fā)生主要與吸煙、糖尿病、高血壓、血脂代謝異常、年齡等因素相關(guān)，病程進(jìn)展時間較長，往往容易出現(xiàn)漏診或誤診，外科血管搭橋曾經(jīng)是最有效的治療手段[3]。現(xiàn)階段，腔內(nèi)血管成形術(shù)是該病的首選治療方法，通過植入球囊或支架的擴(kuò)張作用排除血管的狹窄和閉塞。但是股腘動脈由于來自大腿及膝關(guān)節(jié)肌肉反復(fù)拉伸、壓縮、扭曲等力學(xué)作用，往往伴有大量粥樣斑塊及鈣化灶[4]。早期血管壁的內(nèi)膜組織彈性回縮，遠(yuǎn)期支架植入術(shù)后的血管機(jī)械性動脈壁損傷和血管慢性炎癥引起的血管內(nèi)膜增生導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄，一直是這項微創(chuàng)手術(shù)的重要缺陷。

紫杉醇為一種抗微管抗腫瘤藥物，臨床廣泛用于治療卵巢癌、乳腺癌、肺癌、頭頸部腫瘤、食管癌、胃癌及軟組織肉瘤等，其藥理作用可與細(xì)胞微管緊密結(jié)合，抑制它們分解，進(jìn)而阻止細(xì)胞有絲分裂。藥物球囊DCB是將球囊成形術(shù)與藥物洗脫技術(shù)相結(jié)合，利用不同的基質(zhì)做載體，將紫杉醇等抑制細(xì)胞增生的藥物附著在球囊表面，經(jīng)球囊導(dǎo)管輸送到動脈狹窄或閉塞的位置，球囊通過機(jī)械作用打開阻塞血管的同時，紫杉醇釋放到受損的血管內(nèi)皮，減少受損的動脈內(nèi)膜炎癥反應(yīng)及抑制內(nèi)膜增生，從而延長血管遠(yuǎn)期通暢率[5]。

Schneider等最早報道了藥涂球囊治療的有效性，目前許多RCT研究已經(jīng)證實(shí)了DCB在股腘動脈疾病治療中的有效性和安全性，其血管遠(yuǎn)期通暢率及靶病變血運(yùn)重建率相對標(biāo)準(zhǔn)球囊擴(kuò)張均有明顯優(yōu)勢[6]。但RCT研究中設(shè)計入組的患者大多為簡單的病變，缺乏長段股腘動脈病變、嚴(yán)重鈣化病變的患者數(shù)據(jù)，真實(shí)世界的臨床工作中這類的患者占了很大比例[7，8]。國內(nèi)外也有學(xué)者報道，利用藥涂球囊對復(fù)雜下肢動脈硬化閉塞癥的患者進(jìn)行治療，取得了比較良好的臨床治療效果[9，10]。

本研究回顧了73例患者，病變長度大于20cm的有48例，占65.8%，3級以上嚴(yán)重鈣化的占比達(dá)到83.6%，且大多數(shù)患者均合并高血壓、糖尿病、慢性腎功能不全等基礎(chǔ)疾病，術(shù)后6個月隨訪結(jié)果顯示患者的一期通暢率為88.9%，12個月的一期通暢率為72.2%，1例患者術(shù)后癥狀未改善，12個月僅有2例患者因靶血管再狹窄病變二次入院治療。此結(jié)果一期通暢率較臨床試驗研究報道較低，但術(shù)后患者臨床癥狀改善率較之前報道結(jié)果相似，可以認(rèn)為即使在病變相對復(fù)雜、合并癥多的患者中，藥涂球囊仍有理想的通暢率。研究73例患者中補(bǔ)救性支架植入率為30.1%，高于以往的研究報道?？紤]本組入選患者病變長度達(dá)到（227±79）mm，且合并嚴(yán)重鈣化的比例高，術(shù)中球囊預(yù)擴(kuò)張后出現(xiàn)即時彈性回縮和限流性夾層的比例也較高，提示在長段、鈣化的股腘動脈病變的治療，藥涂球囊也有不錯的中遠(yuǎn)期臨床效果。有研究顯示嚴(yán)重鈣化病變可能造成藥涂球囊在貼壁釋放作用效果不均勻，從而影響紫杉醇藥物抑制內(nèi)膜增生的作用[11，12]。但本研究分析發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)期通暢率在嚴(yán)重鈣化病變和非嚴(yán)重鈣化病變組間沒有差異（P>0.05），可能因為試驗中非嚴(yán)重鈣化病例較少，影響了結(jié)果評估。嚴(yán)重鈣化病變對藥涂球囊中遠(yuǎn)期通暢率的影響，還需更大樣本量的對照研究進(jìn)一步驗證。也有學(xué)者報道在下肢動脈硬化閉塞癥患者中使用藥涂洗脫支架（Drug-eluting stents，DES）進(jìn)行治療，但不同的文獻(xiàn)報道支架差異較大，DES在下肢動脈的應(yīng)用的長期安全性結(jié)果仍缺乏有力的隨機(jī)對照研究數(shù)據(jù)[13]。

有研究顯示，DCB上的藥物會導(dǎo)致遠(yuǎn)端栓塞及血管炎等并發(fā)癥[14]。研究中患者病變長度為（227±79）mm，應(yīng)用大于300mm長度的藥涂球囊過程中也出現(xiàn)一過性的無復(fù)流現(xiàn)象，在應(yīng)用充分的抗血小板和小劑量抗凝的治療后均能迅速緩解，未出現(xiàn)缺血加重的情況。部分患者術(shù)中出現(xiàn)斑塊破裂碎片栓塞遠(yuǎn)端血管，術(shù)中造影證實(shí)后及時抽吸出栓塞斑塊碎片，恢復(fù)動脈腔內(nèi)灌注，對遠(yuǎn)期的通暢率并無特殊影響。術(shù)后隨訪中僅有2例因靶病變血管再狹窄二次行手術(shù)治療，1例患者大截肢。表明DCB的安全性高，可操作性好，這一結(jié)論與以往的DCB研究結(jié)果基本一致[11-15]。

綜上所述，國產(chǎn)紫杉醇藥物涂層球囊對于治療下肢動脈硬化閉塞性病變具有較好的優(yōu)勢，在長段、鈣化嚴(yán)重的病變中也有不錯的臨床效果。但仍然存在一些問題有待進(jìn)一步解決，例如：DCB能夠有效抑制血管內(nèi)膜增生，但不能防止管壁彈性回縮，尚不能完全替代支架置入。隨著腔內(nèi)技術(shù)和器具的不斷發(fā)展，仍需要更多關(guān)于DCB的臨床研究，特別是多中心、前瞻性的研究，在實(shí)踐中不斷探索與發(fā)展，驗證甚至拓展下肢動脈硬化閉塞癥中DCB的應(yīng)用。