高程海， 夏家朗， 梁考云， 劉永宏， 易湘茜

( 廣西中醫(yī)藥大學(xué) 海洋藥物研究院/藥學(xué)院， 南寧 530200 )

海洋總面積約占地球總面積的71%。海洋環(huán)境多具有低溫、高壓、低氧、寡營養(yǎng)、高鹽等極端環(huán)境特性。海洋環(huán)境特殊性使得海洋生物擁有巨大的生物多樣性，種類有20多萬種。同時(shí)，海洋生物也具有獨(dú)特的化學(xué)多樣性，截至2019年年底，從海洋生物中分離鑒定超過32 000個(gè)新化合物，部分為新結(jié)構(gòu)化合物(Carroll et al., 2021)。海洋植物及其共附生微生物作為海洋生物中重要的組成部分，產(chǎn)生的新化合物一直占有相當(dāng)?shù)臄?shù)量。海洋天然產(chǎn)物特有結(jié)構(gòu)及特異高效的生物活性為創(chuàng)新藥物的設(shè)計(jì)和開發(fā)提供了思路?；诤Ｑ筇烊划a(chǎn)物或其衍生物開發(fā)而成功上市的國際一類創(chuàng)新藥物有17個(gè)，進(jìn)入Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究的創(chuàng)新藥物分別有8個(gè)、12個(gè)和8個(gè)，即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)的有4個(gè)(王成等，2019)。中國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)國內(nèi)研發(fā)上市海洋藥物有9個(gè)，其中7個(gè)來源于海洋藻類，分別為藻酸雙酯鈉片、海麒舒肝、海昆腎喜、甘糖酯、甘露醇煙酸酯片、降糖寧片、螺旋藻片。在中國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)進(jìn)入臨床的13個(gè)海洋類藥物中，8個(gè)藥物來源于藻類(張善文等，2018；馮貽東和馮漢林，2021)。因此，海洋植物及其共生微生物來源活性化合物的研究是當(dāng)下海洋天然產(chǎn)物研究的熱點(diǎn)，為開發(fā)創(chuàng)新藥物提供了堅(jiān)實(shí)的物質(zhì)基礎(chǔ)。

北部灣位于中國南海的西北部，東臨中國廣東雷州半島和海南島，北臨中國廣西壯族自治區(qū)，西臨越南，通過中國的瓊州海峽和南海相連。北部灣地處熱帶和亞熱帶，既是我國生物多樣性最豐富的海域之一，也是我國海洋藥用資源最豐富的區(qū)域之一，具有開展海洋藥物研究與開發(fā)得天獨(dú)厚的資源優(yōu)勢(shì)。在北部灣民間，具有多種海洋植物的藥用經(jīng)驗(yàn)。紅樹因生長在潮間帶而成為沿海居民最常用的海洋植物，其中以京族使用紅樹最具代表性，多用于抗炎、清熱解毒、治扭傷和止瀉(杜欽等，2016)。海草用于治療發(fā)熱、皮膚病、肌肉疼痛和甲狀腺腫大等疾病(Kim et al., 2021)，而海藻多用于化痰、利水、消腫(龔世禹等，2020)。北部灣海洋植物主要包括紅樹、海草、海藻等3個(gè)種群，共附生微生物的主要研究對(duì)象為細(xì)菌和真菌。多年來，針對(duì)北部灣海洋植物及其共附生微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物已有大量的研究，但綜述性的文獻(xiàn)報(bào)道尚未發(fā)現(xiàn)，僅見對(duì)國內(nèi)外或北部灣某個(gè)區(qū)域的海洋化學(xué)成分的綜述性報(bào)道(王友紹等，2004；高程海，2011；徐新亞等，2020)，并且沒有涉及近幾年的最新研究成果。為了更全面和深入了解北部灣海洋植物及其共附生微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物的研究進(jìn)展，本文對(duì)北部灣海洋植物及其共附生微生物中結(jié)構(gòu)新穎、活性顯著的次級(jí)代謝產(chǎn)物的文獻(xiàn)進(jìn)行整理、分析和探討，為后續(xù)研究和有效開發(fā)北部灣海洋植物及其共附生微生物資源提供參考依據(jù)。

1 北部灣紅樹及其共附生微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物

紅樹是指生長在熱帶和亞熱帶海岸潮間帶，周期性被海水浸淹的木本植物。北部灣灘涂分布著大片的紅樹林，主要區(qū)域包括中國海南西部的臨高縣、儋州市和東方市，中國廣東的雷州半島，中國廣西沿海以及與中國廣西相鄰的越南北部臨海區(qū)域。北部灣紅樹林保護(hù)區(qū)主要有廣西的山口紅樹林國家級(jí)自然保護(hù)區(qū)和北侖河口國家級(jí)自然保護(hù)區(qū)、海南的彩橋紅樹林縣級(jí)自然保護(hù)區(qū)和新英灣紅樹林市級(jí)自然保護(hù)區(qū)、廣東湛江紅樹林國家級(jí)自然保護(hù)區(qū)等。由于紅樹林處于高鹽、強(qiáng)風(fēng)、高溫、強(qiáng)紫外輻射和缺氧污泥的特殊環(huán)境，因此促使紅樹植物及其共附生微生物中產(chǎn)生大量與治療人類重大疾病有關(guān)的結(jié)構(gòu)新穎的次級(jí)代謝產(chǎn)物(Wu et al., 2008; Li et al., 2009)。

1.1 真紅樹植物及其共附生微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物

1.1.1 桐花樹次級(jí)代謝產(chǎn)物 桐花樹()屬于紫金?？葡灎T果屬，是常見的優(yōu)勢(shì)紅樹植物，常被用來鎮(zhèn)痛、驅(qū)蟲、抗菌(寧小清等，2013)。王繼棟等(2006a)從廣西北海采集的桐花樹枝葉中獲得的鐮葉芹二醇()對(duì)Ⅱ型糖尿病的靶標(biāo)分子蛋白酪氨酸酯酶1B (PTP1B)顯示較好的抑制活性，IC值為(9.15±2.48)mmol·L?；衔锱c鐮葉芹醇聯(lián)用治療組與對(duì)照組相比，大于3 mm的腫瘤數(shù)量減少了約83%，具有較好的抗腫瘤活性，對(duì)防治腸癌有積極作用(Morten et al., 2017)。白藜蘆醇()是王繼棟等(2006a)從桐花樹中獲得的又一個(gè)代表性活性成分，是一種天然抗氧化劑(Salehib et al., 2018)，具有預(yù)防冠心病、缺血性心臟病和抑制腫瘤作用(Su et al., 2019; Alrafashr et al., 2020)。近年來，許多研究者通過化學(xué)和生物等技術(shù)來進(jìn)行白藜蘆醇的全合成研究。如圖1所示，丁華平等(2020)以對(duì)甲氧基肉桂醛為起始原料，先在堿性條件下和丙酮發(fā)生羥醛縮合反應(yīng)，脫去甲基，上芐基保護(hù)基，再環(huán)合、水解、脫羧、脫氫和脫保護(hù)得到白藜蘆醇。該化學(xué)合成路徑總收率達(dá)40%，具有較高的工業(yè)化生產(chǎn)潛在價(jià)值。植物細(xì)胞懸浮培養(yǎng)技術(shù)因其生產(chǎn)成本低、產(chǎn)品質(zhì)量高、不破壞自然資源而成為現(xiàn)階段工業(yè)生產(chǎn)白藜蘆醇的方法(李燕等，2009)。

Vinh等(2020)從采自越南廣寧省的桐花樹葉子中獲得1個(gè)新皂苷3-- [-L-rhamnopy-ranosyl-(1→2)--L-rhamnopy-ranosyl-(1→2)--D-galactopyranosyl-(1→3)--D-glucopy-ranosyl-(1→2)--D-(6′--methyl)glucuronopyranosyl]-13,28-epoxy-3,16-dihydr-oxyolean ()和3個(gè)已知化合物(3,16,20)- 3,16,28-trihydroxyolean-12-en-29-oic acid 3-{--D-glucopyranosyl (1→2)--[-D-glucopyranosyl(1→4)]--larabinopyranoside}()、aegicoroside A ()、sakurasosaponin ()?；衔铩⑹羌?xì)胞炎癥因子IL-12p40、IL-6、TNF-α的有效抑制劑，IC值分別為2.37±0.46、5.12±0.58、2.38±0.31 μmol·L以及2.37±0.46、5.12±0.58、2.38±0.31 μmol·L?；衔?、在10 μmol·L時(shí)能顯著促進(jìn)B16F10黑色素瘤細(xì)胞凋亡，具有開發(fā)成治療黑色素瘤新藥的潛力?；衔铩⒕哂锌鼓[瘤活性，對(duì)MCF7、A549和HCT116細(xì)胞系具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，IC值范圍為(2.89 ± 0.02)～(9.86 ± 0.21)μmol·L(Vinh et al., 2017)。

1.1.2 老鼠簕共附生微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物 老鼠簕()為爵床科老鼠簕屬植物，主要分布在我國海南、廣西、福建等地，具有消炎、消腫、治療胃痛和咳嗽等作用(寧小清等，2013)。Cai等 (2017) 從廣西山口紅樹林自然保護(hù)區(qū)老鼠簕葉片的內(nèi)生真菌中獲得2個(gè)新化合物talaromyones A-B ()和2個(gè)已知化合物purpactin A ()和tenellic acids A ()?；衔?、、顯示中等抑制α-葡糖苷酶活性，IC值范圍為48.4～99.8 μmol·L。化合物對(duì)枯草芽孢桿菌()具有抗菌活性，MIC值為12.5 μg·mL?；衔锸荰MEM16A介導(dǎo)的Cl通道的抑制劑，IC值約為2 μmol·L，可能有助于治療與黏液高分泌相關(guān)的疾病(Chantapol et al., 2021)?；衔锞哂锌谷烁伟┘?xì)胞活性，IC值為62.1 μg·ml(溫露等，2006)。

圖 1 白藜蘆醇的化學(xué)合成路線 (丁華平等， 2020)Fig. 1 Chemical synthesis of resveratrol

1.1.3 白骨壤及其共附生微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物 白骨壤()又名海欖雌，為馬鞭草科海欖雌屬植物，具有避孕作用，還可用于治療感冒、痢疾和喉嚨痛。易湘茜研究組對(duì)廣西北海市的白骨壤果實(shí)中抗氧化成分進(jìn)行了深入研究，從中獲得4個(gè)新苯乙醇苷marinoids F-I ()(Yi et al., 2014)和4個(gè)新酚類化合物marinoids J-M ()(Gao et al., 2014)，1個(gè)新咖啡酸衍生物maricaffeolylide A ()和1個(gè)新甾烷衍生物maricyclohexene A ()(Xie et al., 2015)。運(yùn)用細(xì)胞法(CAA)測(cè)試抗氧化活性發(fā)現(xiàn)，化合物、、、顯示出中等抗氧化活性，EC值分別為26、23.0±0.71、36.2±1.83、24±0.3 μmol·L?；钚匝芯堪l(fā)現(xiàn)， 化合物可有效改善VD大鼠的認(rèn)知障礙，在500 mg·kg治療VD大鼠后，大鼠MDA水平降低27.53%、NO水平降低20.41%、GSH-Px活性提高11.26%、SOD活性提高20.38% (Yi et al., 2020b)。

林永成研究組(Pan et al., 2010)從廣西山口的白骨壤根部分離出真菌sp.中獲得1個(gè)新內(nèi)酯1,8-dihydroxy-10-methoxy-3-methyldibenzo [,]oxepine-6,11-dione ()和2個(gè)新呫噸酮類化合物1-hydroxy-8-(hydroxymethyl)-6-methoxy-3-methyl-9-xanthen-9-one ()、1-hydroxy-8-(hydroxymethyl)-3-methoxy-6-methyl-9-xanthen-9-one ()?；衔铩?duì)人口腔表皮樣癌細(xì)胞KB和KBv200均無細(xì)胞毒活性。

1.1.4 木欖及其共附生微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物 木欖()為紅樹科木欖屬植物，常用于治療咽喉腫痛、泄瀉腹痛、出血、瘧疾(謝雷卉等，2018)。郭躍偉研究組對(duì)從廣東湛江、廣西山口紅樹林保護(hù)區(qū)等地采集的木欖莖葉中獲得了木欖二硫醇()、木欖八硫醇()、-3,3′-dihydroxy-1,5,1,5-tetrathiacy-clodecane()、-3,3′-dihydroxy-1,5,1′,5′-tetrathiacyclodecane ()、gymnorrhizol ()(Sun & Guo, 2004; 劉海利等，2008；Huang et al., 2009)等一系列結(jié)構(gòu)新穎的含硫化合物?；衔铩樾滦蚉TP1B抑制劑，IC值分別為17.5、14.9 μmol·L。通過對(duì)化合物的全合成進(jìn)行研究，使用Bunte鹽和硫醇的金屬鹽反應(yīng)最終成功制備了化合物，合成反應(yīng)見圖2。同時(shí)，開展構(gòu)效關(guān)系和改變環(huán)上的二硫鍵為單硫鍵，采用四步法合成了木欖二硫醇(Chen et al., 2013)，具體見圖3。郭躍偉團(tuán)隊(duì)在合成化合物的過程中得到了一系列衍生物，其中a對(duì)包括TCPTP在內(nèi)的其他PTP1B表現(xiàn)出較強(qiáng)的選擇性，j表現(xiàn)出最強(qiáng)的PTP1B抑制活性，IC值為4.54 μmol·L(Gong et al., 2007) 。

圖 2 gymnorrhizol的合成路線Fig. 2 Synthesis of gymnorrhizol (Gong et al., 2007)

圖 3 木欖二硫醇的合成路線 Fig. 3 Synthesis of bruguiesulfurol (Chen et al., 2013)

尚隨勝(2006)從廣西合浦縣采集的木欖皮中獲得的甜菊醇()具有較好的抗腫瘤活性，IC為92 μg·mL?；衔锬芤种?葡萄糖苷酶和HMG-CoA還原酶，對(duì)-葡萄糖苷酶和HMG-CoA還原酶的IC值分別為68.75 、44.99 μg·mL(張軍等，2021)。

高程海研究組從廣西北侖河口采集的木欖胚軸中獲得的新生物堿gymnorrhizin A () 對(duì)乙肝病毒表面抗原(HbsAg)和乙型肝炎e抗原 (HbeAg)的IC值分別為4.37、4.89 mmol·L，治療指數(shù)(TI)值分別為2.68、2.40(陳志勇等，2016)。獲得的已知化合物莨菪亭()、開環(huán)異落葉松脂素()、lyoniresinol-3---D-glucopyranosides ()對(duì)腫瘤細(xì)胞株A549顯示出弱抑制活性，IC值分別為290.2、323.0、209.3 μg·mL(易湘茜等，2013a)。brugymnoside A ()顯示出高抗氧化活性，EC值為(11.79 ± 0.78)μmol·L(Yao et al., 2017)。4個(gè)新環(huán)己基乙腈衍生物menisdaurins B-E ()有顯著抗乙肝病毒活性，EC值范圍為(5.1 ± 0.2)～(87.7 ± 5.8)μg·mL(Yi et al., 2015)。

林永成研究組從廣西木欖枝條分離的內(nèi)生真菌中獲得1個(gè)新化合物8-hydroxyl-2-[1-hydroxyethy]-5,7-dimethoxynaphtho [2,3-b] thiophene-4,9-dione ()和5個(gè)已知化合物anhydrojavanici ()、8--methylbostrycoidin ()、3,5-dihydroxy-(22,24)-ergosta-7,22-dien-6-one ()、 NGA0187 ()、 beauvericin ()?；衔?和化合物-對(duì)α-乙酰膽堿酯酶起顯著抑制作用，IC值分別為2.01、6.71、1.89、3.09 μmol·L?；衔?、對(duì)MCF-7、A549、Hela和KB細(xì)胞有細(xì)胞毒性，IC值分別為4.98 μmol·L和2.02 μmol·L(MCF-7)、1.95 μmol·L和0.82 μmol·L(A549)、0.68 μmol·L和1.14 μmol·L(Hela)、1.50 μmol·L和1.10 μmol·L(KB) (Deng et al., 2013a )。后續(xù)研究獲得1個(gè)新化合物botryosphaerin F ()，化合物對(duì)MCF-7和HL-60癌細(xì)胞生長有抑制作用，IC值為4.49、3.43 μmol·L(Deng et al., 2013b )。Chen等(2007)從廣西木欖的根部青霉屬內(nèi)生真菌中獲得1個(gè)新聯(lián)苯類化合物4′5-dihydroxy-2,3-dimethoxy-4 (hydroxypropyl)-biphenyl ()，其對(duì)腫瘤細(xì)胞株A549、HepG2和HT29有細(xì)胞毒活性，IC值分別為10.1、12.2、8.9 μmol·L。孫承航研究組從廣西山口紅樹林采集的木欖葉片中分離的一株白色鏈霉菌()中獲得化合物(2,3,6,7,8)-8-butyl-3-(3-formamido-2-hydroxybenza-mido)-2,6-dimethyl-4,9-dioxo-1,5-dioxonan-7-ylace-tate()，化合物對(duì)煙草赤星病菌()、番茄灰霉病菌()和番茄早疫病菌()的MIC值分別為0.01、0.06、0.03 mg·mL，優(yōu)于商品殺菌劑殺芽素 (Yan et al., 2010)。后續(xù)從該菌中獲得的5,8-二烯十四酸()有強(qiáng)殺線蟲活性，劑量為27.3 mg·L時(shí)對(duì)秀麗隱桿線蟲有活性，IC值為162.8 mg·L(Tao et al., 2012)。

1.1.5 海漆及其共附生微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物 海漆()為大戟科海漆屬植物，常用于治療便秘、皮膚潰瘍、手足腫毒，此外還具有壯陽功效(寧小清等，2013)。Wang和Guo(2005)以及Wang等(2005，2006)從廣西山口紅樹林國家級(jí)自然保護(hù)區(qū)的海漆中獲得10個(gè)新的二萜類化合物為agallochaols A-J (-)。李泳新等(2010)從廣西北海采集的海漆中獲得1個(gè)新酚苷1-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-6--galloyl-1---D-glucopyranoside ()。

Li等(2016)從廣東湛江紅樹林國家級(jí)自然保護(hù)區(qū)采集的海漆中所分離出的1株二孢屬內(nèi)生真菌sp.中獲得了4個(gè)新大環(huán)內(nèi)酯13-hydroxy-15-methoxy-3-methyl-3,4,5,6,9,10-hexahydro-1-benzo[c][1] oxacyclododecine-1,7(8)-dione()， 15-hydroxy-17-methoxy-3-methyl-3,4,5,6,9,10- octahydro-1-benzo[c][1] oxacyclododecine-1,11(12)-dione()，15-methoxy-3-methyl-3,4,5,6,7,8,9,10-octahydro-1-benzo [c][1]oxacyclododecine- 1,12,13-trione()，ethyl-2,4-dihydroxy-6-(8′-hydroxynony l)-Benzoate ()?；衔飳?duì)人單核細(xì)胞型淋巴瘤細(xì)胞株THP1、人轉(zhuǎn)移性乳腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞株MDA-MB-435、人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A549、人肝細(xì)胞癌細(xì)胞株HepG2和人結(jié)直腸癌細(xì)胞株HCT-116有中等細(xì)胞毒活性，其他化合物無明顯的細(xì)胞毒活性。

1.1.6 秋茄及其共附生微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物 秋茄()為紅樹科秋茄屬植物，是最耐寒的紅樹植物種類，在越南以及中國廣東、廣西、海南等地均有廣泛分布，常用于治療止血、燙傷和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(寧小清等，2013)。陳鐵寓和龍盛京(2006)從廣西山口鎮(zhèn)的秋茄莖皮中分離出的化合物白樺脂酸()、齊墩果酸()對(duì)CNE-1細(xì)胞具有弱細(xì)胞毒活性，IC值分別為8 192、3 532 μg·mL。

Liu等(2020)從廣西山口鎮(zhèn)的秋茄胚軸分離的內(nèi)生真菌sp.中獲得了2個(gè)新化合物talanaphthoquinone A-B (，)和1個(gè)已知化合物6-[1-(acetyloxy)ethyl]-5-hydroxy-2,7-dimethoxy-1,4-naphthalenedione ()?；衔锬芙档痛傺滓蜃影准?xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子(TNF)-α的基因水平。Huang 等(2013)從廣西山口國家級(jí)紅樹林保護(hù)區(qū)采集的秋茄葉內(nèi)生真菌sp中獲得1個(gè)新化合物-吡喃酮混源萜烯arigsugacin I ()以及2個(gè)已知化合物 arigsugacins F ()和 territrem B ()。3個(gè)化合物都有抗乙酰膽堿酯酶活性，IC值分別為0.64±0.08、0.37±0.11、7.03±0.20 μmol·L。

1.1.7 欖李次級(jí)代謝產(chǎn)物 欖李()為使君子科欖李屬植物，常被用于治療糖尿病、腹瀉、瘧疾(寧小清等，2013)。王繼棟等(2006b)從欖李中分離到的2個(gè)活性次級(jí)代謝產(chǎn)物2-methyl-1,3-dihydroxy-5-tridecylbenzene ()和1,3-dihydroxy-5-undecylbenzene ()對(duì)蛋白酪氨酸磷酸酶1B (PTPlB)顯示抑制活性，IC值分別為13.38±1.98、10.40±0.88 μmol·L。

1.1.8 海桑屬次級(jí)代謝產(chǎn)物 擬海桑()和無瓣海桑()為桃金娘目海桑科海桑屬植物。民間將海桑果實(shí)搗爛成糊狀，用來止血或治療扭傷，其葉、花和果實(shí)用水煎可作為內(nèi)科用藥(易湘茜等，2013b)。Chen等 (2011) 從廣東湛江采集的紅樹科擬海桑莖皮的甲醇萃取物獲得-丁烯酸內(nèi)酯的二聚體()，其對(duì)雙特異性磷酸酶表現(xiàn)出很好的抑制活性，IC值為6.44 μmol·L。易湘茜研究組從廣西北侖河口采集的無瓣海桑果實(shí)中分離鑒定的異鼠李素()、木栓酮()、熊果酸()對(duì)HepG2顯示出抗氧化活性，其EC值分別為25.8±1.3、62.1±3.5、45.2±2.8 mmol·L(易湘茜等，2013b)。無瓣海桑果實(shí)提取物能有效延緩小鼠的衰老和提高其記憶能力(李家怡等，2019；易湘茜等，2019)，通過對(duì)無瓣海桑果實(shí)中起延緩衰老的部位進(jìn)行深入挖掘，發(fā)現(xiàn)了4個(gè)新化合物sonneradons A-D ()，化合物對(duì)線蟲具有最顯著的抗衰老作用，在濃度為100、300 μmol·L時(shí)，分別增加線蟲的生存時(shí)間為30.83%±0.74%、34.48%±0.92%。此外，化合物還能顯著減輕線蟲因衰老引起的泵送和彎曲減少，表明化合物在抗衰老方面具有很大的應(yīng)用潛力。分子對(duì)接(molecular docking)表明，HSF-1通路可能是化合物抗衰老作用的關(guān)鍵通路(Yi et al., 2020a)。

1.2 半紅樹植物及其共附生微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物

1.2.1 海芒果次級(jí)代謝產(chǎn)物 海杧果()，又名海芒果，屬于夾竹桃科海杧果屬，主要分布于我國的廣東、廣西和臺(tái)灣，常被用于催吐、瀉下以及制作外科膏藥和麻醉藥。Deng等(2014)從廣西防城港采集的海芒果中提取出1種強(qiáng)心甙 (-)-17-Neriifolin ()，化合物對(duì)紅蜘蛛的雌成蟲、蛹、幼蟲、卵具有高度的觸殺活性，24 h內(nèi)的IC值分別為0.28、0.29、0.28、1.45 mg·mL。

1.2.2 苦檻藍(lán)及其共附生微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物 苦檻藍(lán)()為多年生灌木或喬木，具有驅(qū)風(fēng)、解毒等作用(葉慧娟，2014)。谷文祥研究組從采自廣東省雷州半島的苦檻藍(lán)葉中鑒定的化合物5,7-二羥基二氫黃酮()對(duì)大腸桿菌和金黃色葡萄球菌有一定的抑制作用，MIC值為 62.50 μg·mL(戴航，2013；葉慧娟等，2014)。桔皮素()、甜橙素()、二氫山柰酚()、木犀草素()對(duì)香蕉炭疽菌具有較好的抑菌活性，IC值分別為271.99、159.22、192.67、81.10 μg·mL。

1.2.3 水黃皮共附生微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物 水黃皮()屬于蝶形花科水黃皮屬，常被用于催吐、蘚疥和治療疙瘡、糖尿病等(寧小清等，2013)。譚德超等(2018)研究發(fā)現(xiàn)水黃皮醇提物有抑制前列腺癌 DU145、PC3 細(xì)胞增殖的作用。從廣西水黃皮莖組織內(nèi)生真菌sp.中獲得3個(gè)新的化合物6--desmethyldechlorogriseofulvin ()、6′-hydroxygriseofulvin ()和2,3-didehydro-19a-hydr-oxyl-14-epicochlioquinone B()。化合物對(duì)人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7、胰腺癌細(xì)胞株SW1990、肝癌細(xì)胞株SMMC7721均具有強(qiáng)細(xì)胞毒活性，IC值分別為4、5、7 μg·mL(Zhou et al., 2012)。

2 北部灣海草次級(jí)代謝產(chǎn)物

海草(seagrass)是生長于熱帶和溫帶海域淺水中的單子葉植物，全球海草有72種(Duffy et al., 2019)，中國現(xiàn)有海草22種，隸屬于4科10屬，約占全球海草種類數(shù)的30%。海草次級(jí)代謝產(chǎn)物具有抑菌、抗氧化和防污損生物附著等生物活性(Kim et al., 2021)。目前，主要對(duì)北部灣海草中眼子菜科的大葉藻屬、針葉藻屬、二藥藻屬，水鱉草科的喜鹽草中次級(jí)代謝產(chǎn)物進(jìn)行了研究(鄭鳳英等，2013)。步琳(2015)從廣西北海采集的喜鹽草中獲得2個(gè)黃酮類化合物芹菜素-7---葡萄糖苷()、柯伊利素-7---葡萄糖苷()。化合物、都具有清除羥基自由基的能力，IC值分別為0.53、0.44 μg·mL。Li和Peng(2013)研究表明，化合物還能抑制 HIV 病毒復(fù)制，具有抗 HIV 病毒的生物活性。漆淑華研究組從海南省采集的海菖蒲()中獲得的木犀草素()、胡蘿卜苷()和二十六醇()顯示出細(xì)胞毒性，化合物、有抑制海洋細(xì)菌的活性，抑菌圈分別為3.10±0.59、4.25±0.67 mm?；衔?、和木犀草素-4′葡萄糖醛酸苷()對(duì)、sp、sp、、、、7株海洋污損指示菌顯示出弱抑制活性，抑菌圈范圍在(2.00 ± 0.17)～(3.34 ± 0.44)mm之間?；衔镲@示出顯著抑制苔蘚蟲活性，EC值為0.52 μg·mL(Qi et al., 2008)。此外，從海南省陵水縣采集的泰來草中分離出了1種新苯乙烷衍生物()-methoxy-(3′,5′-dimethoxy-4′-hydroxyphenyl)ethaneiol ()(Qi et al., 2012)。Wang等(2019)從海菖蒲中分離到2個(gè)新型二萜enhoidin A()和enhoidin B()，化合物具有較低的細(xì)胞毒活性，IC值范圍為40～100 μg·mL，化合物無細(xì)胞毒活性，IC值>77 μg·mL。Zhu等(2019)從海菖蒲中分離得到的luteolin-7--glucuronide()具有殺藻活性，EC值為34.29 μg·mL，具有作為新型殺藻劑的潛在應(yīng)用價(jià)值。

3 北部灣藻類及其共附生微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物

北部灣海藻種類多、資源豐富，擁有褐藻門、紅藻門、綠藻門3門，其中紅藻的物種最豐富，綠藻的種類最少(丁蘭平等，2014)。

3.1 褐藻門藻類及其共附生微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物

馬尾藻()屬于褐藻門圓子綱墨角藻目馬尾藻科，具有止血、消痰、清除體熱等功能，有較高藥用價(jià)值(Li et al., 2017)。湯海峰等(2002)從廣西北海的褐藻果葉馬尾藻()中分離得到戈米辛N()、13～2-羥基脫鎂葉綠素a()、脫鎂葉綠素a()?；衔锒加姓T導(dǎo)稻瘟霉菌絲變形活性，最小表形濃度分別為157、282、287 μmol·L。能抑制人早幼粒細(xì)胞白血病HL-60，IC值為4.8 μg·mL?；衔铩⒃?0 μg·mL時(shí)對(duì)人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7抑制率分別為43%、10%，對(duì)人腫瘤癌細(xì)胞株A549的抑制率為24%、9%?；衔锟梢种贫喾N人癌細(xì)胞生長，在14 J·cm光輻射下，不同類型的癌細(xì)胞均存在光動(dòng)力效應(yīng)，IC值為70～200 nmol·L，特別是在抗前列腺癌方面表現(xiàn)出很大的潛力，聯(lián)合PDT治療處理人前列腺癌細(xì)胞PC-3M，其存活率顯著降低到約10%(謝立國等，2021)。徐石海等(2002)從廣西北海匐枝馬尾藻()中獲得新化合物豆甾-3-羥基-5, 23, 25-三烯()。鼠尾藻 ()為北太平洋西部特有的暖帶性海藻，在我國的遼東半島南至雷州半島常見分布。金京等(2011)從海南臨高新盈鎮(zhèn)海域鼠尾藻()乙醇提取物中分離得到有鹵蟲致死活性的化合物2- [(3,7,11) -3-hydroxy-3,7,11,15-tetramethylhexadecyl]-3,5,6-trimethylcyclohexa 2,5-diene-1,4-dione ()、鹽藻甾酮()、過氧化麥角甾醇()。3個(gè)化合物在濃度為25 μg·mL時(shí)鹵蟲致死率分別為54.3%、44.5%、45.5%?；衔镞€有中強(qiáng)度的斑馬魚胚胎致死毒性，72 h的EC值為21.7 μg·mL。Peng等(2018)從雷州半島北部灣沿岸的褐藻()分離出 1個(gè)新異戊二烯衍生物sargassumone ()和已知結(jié)構(gòu)的降異戊二烯 (+)-epiloliolid ()，化合物對(duì)DPPH自由基的EC值為17±0.35 mmol·L，且對(duì)白色念球菌()、耐氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、大腸桿菌()的抑菌圈分別為6.50±0.20、8.20±0.11、7.00±0.20 mm。

Yang等(2006)從中國廣東湛江1株褐藻馬尾藻()內(nèi)生真菌(sp)中獲得2個(gè)新大環(huán)內(nèi)酯6-oxo-de--methyllasiodiplodin ()和()-9-etheno-lasiodiplodin ()。

3.2 紅藻門藻類次級(jí)代謝產(chǎn)物

關(guān)灼斌(2020)從廣東湛江市徐聞海域刺枝魚棲苔()中獲得新吡咯酮生物堿(,)-4-ethylidene-3-hydroxy-3-methylpyrrolidine-2,5-dione ()和新單萜內(nèi)酯isololiolide A ()?；衔锞哂屑?xì)胞毒性，能夠通過激活caspase-3、降低Bcl-2水平、增加p53表達(dá)和PARP切割誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡(Catarina et al., 2016)。Lin等(2020)從同一地點(diǎn)的刺枝魚棲苔中獲得新吡咯酮生物堿acanthophoraine A ()。

3.3 綠藻門藻類次級(jí)代謝產(chǎn)物

劉定權(quán)等(2012)從中國廣東湛江南海海域采集的總狀蕨藻()中獲得racemosols A-C ()、racemosol D ()、racemosins A-C ()、caulerchlorin ()、(23)-B Sitost-23-ene-28-one ()、(8,12,15)-10-hydroxy-8,12,15-octadecatrien-4,6 diynoic acid ()、caulerterpenoids A-B()12個(gè)新化合物?；衔飳?duì)新型隱球菌()有一定的抑制活性。李代春等(2020)從廣東省湛江市徐聞縣總狀蕨藻中分離得到6個(gè)新化合物caulerpalide A ()、(+)-caulerpalide B ()、(-)-caulerpalide B ()、caulerine A ()、caulerspiro A-B ()。ursolic acid ()對(duì)糞腸球菌()和金黃色葡萄球菌()有顯著抑制增殖作用，MIC值分別為8、32 μg·mL。

4 結(jié)論

北部灣海域是我國生物多樣性最豐富的海域之一，其海洋植物及其共附生微生物資源是我國海洋資源的重要組成部分。本文通過綜述北部灣海洋植物及其共附生微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物的研究進(jìn)展，共獲得136個(gè)化合物，從11種紅樹植物中獲得37個(gè)新化合物和24個(gè)已知化合物，從7株紅樹共附生微生物中獲得22個(gè)新化合物和11個(gè)已知活性化合物，從3種海草植物中獲得3個(gè)新化合物和7個(gè)已知活性化合物，從6種海藻中獲得23個(gè)新化合物和8個(gè)已知化合物，從海藻共附生微生物中獲得2個(gè)新化合物。如圖4所示，對(duì)北部灣海洋植物及其共附生次級(jí)代謝產(chǎn)物數(shù)量統(tǒng)計(jì)表明，紅樹及其共附生微生物是近年來的研究熱點(diǎn)，其次級(jí)代謝產(chǎn)物占比最高，這與物種數(shù)量相對(duì)豐富、位于灘涂采摘便利、擁有廣泛的民間藥用基礎(chǔ)有關(guān)。海草和海藻及其共附生微生物的研究相對(duì)較少，原因可能為海草和海藻具有季節(jié)性、采集樣品較困難、需配備特殊的交通工具和采集工具，以上原因都會(huì)對(duì)開展研究工作有一定的影響。通過對(duì)海藻及其共附生微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物數(shù)量統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，雖然其研究較晚，但新代謝產(chǎn)物數(shù)量占比最高，現(xiàn)階段對(duì)海藻及其共附生微生物的研究主要在大型藻類，而微型藻類及其共附生微生物較少涉及?？梢?，這是今后海洋天然產(chǎn)物研究的一個(gè)重要方向。

1. 紅樹; 2. 紅樹共附生微生物; 3. 海草; 4. 海藻; 5. 海藻共附生微生物。1. Mangrove; 2. Mangrove co-epiphytic microorganisms; 3. Seagrass; 4. Algae; 5. Algae co-epiphytic microorganisms.圖 4 海洋植物及其共附生微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物數(shù)量Fig. 4 Number of secondary metabolites of marine plants and their co-epiphytic microorganisms

通過對(duì)北部灣海洋植物及其共附生微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及其數(shù)量統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)(圖5，圖6)，次級(jí)代謝產(chǎn)物以萜類、黃酮類、內(nèi)脂類、甾體、生物堿、酚酸類等居多，同時(shí)一些結(jié)構(gòu)新穎和活性顯著的化合物陸續(xù)被挖掘出來，這與海洋植物及其共附生微生物所處高鹽、高溫及其低氧的海洋環(huán)境有關(guān)，豐富的次級(jí)代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)為新藥發(fā)現(xiàn)提供了更多可能。由關(guān)注海洋植物及其共附生微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性相關(guān)性可知，以上次級(jí)代謝產(chǎn)物大多數(shù)具有良好的抗菌殺菌、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、治療心血管疾病以及免疫調(diào)節(jié)功能等功效。紅樹次級(jí)代謝產(chǎn)物活性較豐富，追溯原因?yàn)榧t樹植物在北部灣民間多有藥用記載，科研人員以此對(duì)其進(jìn)行目的更加明確的研究，如木欖在民間具有清熱解毒之功，京族醫(yī)書有其主治乙型肝炎的記錄，從中分離出具抗乙型肝炎活性的生物堿和腈類化合物。欖李在民間有治療糖尿病的功效，從欖李中分離到對(duì)PT1B起抑制活性的甾體化學(xué)成分。白骨壤在民間有預(yù)防感冒、提高免疫力的功效，從中分離出了起抗氧化和抗炎作用的苯乙醇苷類和新酚類化合物等。紅樹的化學(xué)成分及其藥理活性的研究為許多藥物的研究與開發(fā)提供了參考依據(jù)，如從桐花樹中分離出的天然抗氧化劑白藜蘆醇，從木欖中分離出的PTP1B抑制劑，白骨壤中能有效改善VD大鼠的新酚類化合物和能治療心血管性癡呆的苯乙醇苷片劑等。海草的次級(jí)代謝產(chǎn)物主要為黃酮類、酚類、脂類化合物，活性為抑菌和清除自由基等。海藻主要含多糖類、多酚類、萜類等次級(jí)代謝產(chǎn)物，具有抗氧化、抗菌、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、抗凝血、降血糖等活性。海洋植物共附生微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物是近些年開始研究的熱點(diǎn)，以真菌、細(xì)菌和放線菌為主，其次級(jí)代謝產(chǎn)物主要包括生物堿、萜類、酚酸類、甾醇類等，具有抗腫瘤、抗菌、抗炎、殺蟲等活性。豐富的次級(jí)代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)類型呈現(xiàn)出多種藥理活性，現(xiàn)階段對(duì)起顯著活性化合物的構(gòu)效關(guān)系研究及其成藥性評(píng)價(jià)也是一大熱點(diǎn)，從中獲得化合物的最佳結(jié)構(gòu)類型為研制新型藥物提供了先導(dǎo)化合物。

圖 5 海洋植物及其共附生微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)類型Fig. 5 Structural types of secondary metabolites of marine plants and their co-epiphytic microorganisms

1. 黃酮; 2. 苯乙醇苷; 3. 酚; 4. 酚酸環(huán)醚; 5. 苷; 6. 褐藻素; 7. 環(huán)己基乙腈衍生物; 8. 苯丙素; 9. 灰黃霉素; 10. 硫化物; 11. 醌; 12. 木脂素; 13. 內(nèi)酯; 14. 生物堿; 15. 萜; 16. 呫噸酮; 17. 烯酮; 18. 香豆素; 19. 甾體; 20. 皂苷; 21. 脂肪族化合物; 22. 其他類。1. Phenylpropanoids; 2. Phenylethyl alcohol glycosides; 3. Phenol; 4. Ether phenolic acids ring; 5. Glycosides; 6. Pheophytin; 7. Cyclohexyl acetonitrile derivative; 8. Flavone; 9. Fulvicin; 10. Sulfide; 11. Quinone; 12. Lignans; 13. Lactone; 14. Alkaloid; 15. Terpene; 16. Ketone; 17. Ketene; 18. Coumarin; 19. Sterides; 20. Saponin; 21. Aliphatic; 22. Others.圖 6 海洋植物及其共附生微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系統(tǒng)計(jì)Fig. 6 The relationship between structural types and activities of secondary metabolites of marine plants and their co-epiphytic microorganisms

5 展望

北部灣地處熱帶和亞熱帶區(qū)域，擁有國內(nèi)面積最大紅樹林區(qū)和多個(gè)海草床生長區(qū)。紅樹林和海草床生態(tài)系統(tǒng)都擁有豐富的海洋微生物類群。目前，國際上海洋藥物領(lǐng)域重點(diǎn)關(guān)注海洋微生物來源的結(jié)構(gòu)新穎活性化合物，已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)(馬麗麗等，2021)。中國在海洋大型藻類來源寡糖類化合物及其創(chuàng)新藥物領(lǐng)域領(lǐng)先全球，而北部灣海洋植物寡糖研究基本未見文獻(xiàn)報(bào)道。南方醫(yī)科大學(xué)吳軍研究員從中國南海前溝藻屬底棲甲藻新物種中發(fā)現(xiàn)了超級(jí)碳鏈化合物的新家族成員benthol A (Jiang et al., 2021)，表明海洋微藻的中分子化合物領(lǐng)域具有巨大研究空間。

海洋生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是向海經(jīng)濟(jì)的重要組成部分，是潛力巨大的戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)，復(fù)合增速是海洋生產(chǎn)總值增速的2倍，是近十年來海洋產(chǎn)業(yè)中增長最快的領(lǐng)域。北部灣海洋植物及其共附生微生物中活性次級(jí)代謝產(chǎn)物研究是海洋生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的基礎(chǔ)和核心，雖然學(xué)者們?cè)诖搜芯窟^程中已獲得了較多的研究成果，但在探索過程中仍然存在許多不足和面臨著艱難的挑戰(zhàn)，如樣品采集過程困難、樣品量稀缺、因化合物量缺乏而導(dǎo)致藥理學(xué)研究停止、未見成藥性或臨床研究、理論研究與實(shí)際應(yīng)用脫節(jié)、運(yùn)用新技術(shù)較少等。因此，將北部灣海洋可持續(xù)植物資源優(yōu)勢(shì)合理地利用起來，從中挖掘出更多有價(jià)值的海洋新藥尤為重要。

建議從以下7個(gè)方面繼續(xù)開展研究：(1)對(duì)北部灣海洋植物合理開發(fā)利用，繼續(xù)擴(kuò)大北部灣海洋植物深度挖掘其次生代謝產(chǎn)物的范圍，獲得更多結(jié)構(gòu)新穎的次級(jí)代謝產(chǎn)物，擴(kuò)大活性篩選范圍，加深活性探測(cè)層次，開展作用機(jī)理研究；(2)開展活性顯著、結(jié)構(gòu)新穎、機(jī)理清晰的次級(jí)代謝產(chǎn)物的化學(xué)合成或生物合成研究，完全解決后續(xù)臨床前研究或臨床試驗(yàn)的藥源不足問題；(3)充分挖掘海洋植物共附生微生物種類，通過深入研究海洋微生物活性次級(jí)代謝產(chǎn)物，擴(kuò)大北部灣海洋藥庫規(guī)模，增加候選藥物種類；(4)整合區(qū)內(nèi)外研究單位、藥廠和醫(yī)院資源，產(chǎn)學(xué)研用單位充分協(xié)作，加大北部灣來源且活性顯著次級(jí)代謝產(chǎn)物成藥性和臨床研究的力度；(5)寡糖類藥物現(xiàn)在為國際研究熱點(diǎn)，北部灣海洋植物中寡糖類次級(jí)代謝產(chǎn)物研究方興未艾，建議更多關(guān)注北部灣海洋植物中寡糖類活性次級(jí)代謝產(chǎn)物研究；(6)開展北部灣海洋微藻分類學(xué)研究，建立海洋微藻實(shí)驗(yàn)室內(nèi)養(yǎng)殖體系，開啟北部灣海洋微藻中分子化合物研究序幕；(7)人工智能(AI)已經(jīng)廣泛應(yīng)用在靶點(diǎn)藥物研發(fā)、藥物挖掘、化合物篩選、預(yù)測(cè)ADMET 性質(zhì)、藥物晶型預(yù)測(cè)、病理生物學(xué)研究、藥物再利用等醫(yī)藥研發(fā)重點(diǎn)研究領(lǐng)域，應(yīng)用AI開展藥物研究事半功倍。因此，應(yīng)該借助AI深度參與北部灣海洋植物及其共附生微生物中新型次級(jí)代謝產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)與創(chuàng)新藥物成藥性和臨床研究，加快創(chuàng)新藥物研究進(jìn)度。