焦亞云 李 英 陳 昊

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇省中醫(yī)院，江蘇南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院·養(yǎng)生康復(fù)學(xué)院，江蘇南京 210023）

克羅恩病（Crohn’s disease，CD）是一種慢性炎癥性肉芽腫性胃腸道疾病，臨床主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、貧血及體質(zhì)量減輕等，常伴有瘺管、腹腔膿腫、肛周病變、精神心理問題[1]，癥狀易反復(fù)發(fā)作。近年來CD發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢，且發(fā)病年齡也逐漸趨于年輕化[2]。目前，CD的臨床治療目標(biāo)主要是誘導(dǎo)和維持緩解，阿達木單抗（adalimumab，ADA）是目前指南推薦用于誘導(dǎo)并維持緩解CD的代表性藥物，

但起效慢，存在一定的藥物失應(yīng)答率[3]?，F(xiàn)有研究指出，中醫(yī)艾灸可通過抑制結(jié)腸JNK信號通路，減少結(jié)腸MCP-1及COX2等炎性蛋白的含量，發(fā)揮緩解腸道炎癥、促進結(jié)腸損傷修復(fù)的作用，從而有效改善腹痛、腹瀉等常見臨床癥狀[4-5]。CD可歸屬于中醫(yī)學(xué)“腹痛”“泄瀉”“腸澼”范疇，屬本虛標(biāo)實證[6]，目前醫(yī)者對于本病中醫(yī)分型并無完全統(tǒng)一的結(jié)論，需結(jié)合患者體質(zhì)、病因、癥狀和四診信息進行辨證。江蘇省中醫(yī)院肛腸科收治的CD患者以脾虛濕蘊證最為常見。鋪姜灸是一種常見的艾灸療法，取其健脾祛濕之效對癥治療脾虛濕蘊型CD。本研究對比觀察了鋪姜灸聯(lián)合ADA和單純使用ADA對輕、中度活動期脾虛濕蘊型CD患者臨床癥狀的改善作用，并檢測治療前后血清C反應(yīng)蛋白（CRP）和外周血紅細胞沉降率（ESR）作為客觀評價指標(biāo)，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2020 年4 月至2021 年12 月江蘇省中醫(yī)院肛腸科收治的符合輕、中度活動期脾虛濕蘊型CD的患者60 例，采用分層隨機方法隨機分為治療組與對照組，每組30 例。治療組男29 例，女1 例；平 均 年 齡（28.20±10.47）歲；平均病程15.50（1.00，64.25）個月；平均體質(zhì)量指 數(shù)（BMI）為（20.67±3.55）kg/m2；輕 度13 例，中度17 例。對照組男25 例，女5 例；平均年齡（28.53±9.68）歲；平均病程36.00（3.75，70.00）個月；平均BMI為（21.17±3.54）kg/m2；輕度19 例，中度11 例。2 組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)江蘇省中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理號：2021NL-106-02）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2018年·北京）》[7]中CD診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定。有腹痛、腹瀉、體重減輕、血便等相應(yīng)癥狀或無癥狀；有內(nèi)鏡以及影像學(xué)特征，如非連續(xù)性或區(qū)域性腸道病變、病變腸段黏膜呈鋪路石樣或縱行潰瘍、卵石樣改變、假息肉、腸腔狹窄、僵硬；病理學(xué)檢查可見腸壁全層炎癥、結(jié)節(jié)性非干酪樣性肉芽腫等；有瘺管、腹腔膿腫、腸腔狹窄、腸梗阻、肛周病變（肛周膿腫、肛周瘺管、皮贅、肛裂）等并發(fā)癥或無并發(fā)癥；符合輕、中度活動期CD，即克羅恩病活動指數(shù)（CDAI）評分為150～450分。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)消化病診療指南》[8]中脾虛濕蘊型CD中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)擬定。主癥：大便稀溏，瀉而不爽，便帶黏液或大便糊狀或呈水狀，腹脹，腹痛綿綿，肛門灼熱疼痛。次癥：久病不愈，病情反復(fù)，食少納差，倦怠，消瘦，面色萎黃。舌脈：舌淡紅，苔白膩，脈細弱或細滑。主癥及次癥各具備2項，結(jié)合舌脈，即可辨證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且病情屬于輕、中度；患者及家屬知情同意，愿意接受本研究的治療方法，并簽署知情同意書；確診CD時具有早期應(yīng)用ADA的條件，如年齡＜40 歲、伴肛周病變等[9]；3 個月內(nèi)未經(jīng)過規(guī)范的抗腫瘤壞死因子（TNF）-α單克隆抗體治療；3 個月內(nèi)未接受過各類針灸治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 伴發(fā)腸梗阻、腸穿孔及惡性腫瘤者；對試驗藥物及艾灸過敏者；妊娠及哺乳期女性患者；合并嚴重心肺肝腎功能障礙及血液系統(tǒng)疾病者；有認知障礙者。

2 治療方法

2.1 對照組 僅給予標(biāo)準(zhǔn)化治療，根據(jù)《抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體治療炎癥性腸病專家共識（2017）》[9]中推薦的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療方案：患者于治療首日皮下注射ADA 160 mg，2 周后皮下注射ADA 80 mg，第2 次用藥2 周后開始每2 周給予皮下注射ADA 40 mg維持治療，連續(xù)治療12 周。研究表明，46.30%的患者能在治療的前4 周完成誘導(dǎo)緩解，對于治療未應(yīng)答的患者應(yīng)繼續(xù)觀察至用藥第12 周[10]。

2.2 治療組 在對照組標(biāo)準(zhǔn)化治療的基礎(chǔ)上加用鋪姜灸。操作方法：以患者肚臍為中心，放置一艾灸盒（長約30 cm，寬約18 cm，高約14 cm），使之覆蓋雙側(cè)天樞及神闕、關(guān)元、氣海、中極、中脘、下脘，于艾灸盒內(nèi)鋪滿一層姜絨（厚約1 cm，重量為550 g），于姜絨上鋪滿一層精艾絨（厚約2 cm，重量為200 g），點燃艾絨，待其燃盡，時間約30 min，每周治療3次，連續(xù)治療12周。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 腹痛程度評分 于治療前和治療4 周、12 周后評價2 組患者的腹痛程度評分。通過課題組制定的患者日記及視覺模擬評分法（VAS）[11]跟蹤評估記錄患者每日腹痛程度，取觀察時間點前1 周疼痛評分的中位數(shù)作為該觀察時間點的研究定量數(shù)據(jù)。

3.1.2 腹瀉次數(shù) 于治療前和治療4 周、12 周后統(tǒng)計2 組患者的腹瀉次數(shù)。通過課題組制定的患者日記跟蹤記錄患者每天腹瀉次數(shù)，取觀察時間點前1 周的腹瀉次數(shù)作為該觀察時間點的研究定量數(shù)據(jù)。

3.1.3 CDAI評分 于治療前和治療4周、12周后評估2組患者CDAI評分。本研究運用Best CDAI計算法[7]。CDAI由稀便次數(shù)、腹痛程度、全身健康狀況、腸外表現(xiàn)與并發(fā)癥、阿片類止瀉藥的使用、腹部包塊、血細胞比容、體重等8項變量組成，通過觀察時間點前1周的觀察計分，乘以規(guī)定的權(quán)重，求得各自的分值，8項變量分值之和計為總分，評分越高代表病情程度越重或健康狀況越差。

3.1.4 誘導(dǎo)緩解率 參考《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2018年·北京）》[7]擬定誘導(dǎo)緩解成功標(biāo)準(zhǔn)，CDAI評分＜150 分為緩解期、≥150 分為活動期，以患者CDAI評分＜150 分判定為誘導(dǎo)緩解成功，分別于治療4 周、12 周后進行判定。誘導(dǎo)緩解率=誘導(dǎo)緩解成功例數(shù)/總例數(shù)×100%。

3.1.5 焦慮緩解率 參考《精神科評定量表手冊》[12]擬定焦慮緩解有效標(biāo)準(zhǔn)，于治療12周后評估患者漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分。嚴重焦慮：得分≥29分；顯著焦慮：得分≥21分、＜29分；焦慮：得分≥14分、＜21分；可能焦慮：得分≥7分、＜14分；無焦慮（即焦慮情緒緩解有效）：得分＜7分。焦慮緩解率=無焦慮例數(shù)/總例數(shù)×100%。

3.1.6 炎癥指標(biāo) 于治療前、治療12周后采集2組患者晨起空腹外周血5 mL作為檢測標(biāo)本。使用貝克曼庫爾特IMMAGE 800特種蛋白儀測量血清CRP，采用速率散射比濁法，試劑批號：m 106680；使用ALIFAX Roller 20血沉儀檢測外周血ESR，采用毛細管動態(tài)光度測定法。

3.1.7 安全性指標(biāo) 觀察2組患者治療期間有無肝腎功能損傷、藥物過敏、艾灸燙傷等不良反應(yīng)發(fā)生。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料采用（x-±s）表示，符合正態(tài)分布者組間比較采用獨立t檢驗，不符合正態(tài)分布者用Wilcoxon秩和檢驗；組間重復(fù)測量數(shù)據(jù)比較采用重復(fù)測量方差分析；組內(nèi)比較采用相關(guān)樣本檢驗，符合正態(tài)分布者用配對樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布者用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以例/率表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 2組患者治療前后腹痛程度評分、腹瀉次數(shù)、CDAI評分比較 治療前2 組患者腹痛程度評分、腹瀉次數(shù)、CDAI評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療前后組內(nèi)及治療后組間比較結(jié)果見表1。

表1 治療組與對照組患者治療前后腹痛程度評分、腹瀉次數(shù)、CDAI評分比較（x-±s）

3.3.2 2組患者治療4周、12周后誘導(dǎo)緩解率比較 治療12周后，治療組誘導(dǎo)緩解率顯著高于對照組（P＜0.05），詳見表2。

表2 治療組與對照組患者治療4周、12周后誘導(dǎo)緩解率比較（x-±s）

3.3.3 2組患者治療12周后焦慮緩解率比較 治療12 周后，治療組患者焦慮緩解率顯著高于對照組（P＜0.05），詳見表3。

表3 治療組與對照組治療12周后焦慮緩解率比較（x-±s）

3.3.4 2組患者治療前后CRP、ESR水平比較 治療前2組患者CRP、ESR水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療前后組內(nèi)及治療后組間比較結(jié)果見表4。

表4 治療組與對照組患者治療前后CRP、ESR水平比較（x-±s）

3.4 安全性指標(biāo) 2組患者在治療期間肝腎功能均正常，均未發(fā)生藥物過敏、艾灸燙傷等不良反應(yīng)。

4 討論

CD屬于炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）的一種，抗TNF-α一直被認為是參與IBD發(fā)病中異常免疫反應(yīng)的一個關(guān)鍵中介因素[10]。ADA是一種重組全人源性IgG型抗TNF-α單克隆抗體，可阻止TNF-α與細胞表面的TNF-α受體結(jié)合，抑制TNF-α介導(dǎo)的炎癥活動[10]，但目前仍不能達到滿意的誘導(dǎo)成功率。臨床證實，中醫(yī)技術(shù)隔藥灸在治療腸道炎癥方面有著可靠的臨床療效，尤其在減輕患者的臨床癥狀和提高生活質(zhì)量方面具有明顯優(yōu)勢[4]。

中醫(yī)學(xué)認為脾虛和濕蘊是CD的主要病機，脾虛是發(fā)病之本，濕蘊是發(fā)病之標(biāo)，本病屬本虛標(biāo)實之證，病位在腸。濕邪為有形之陰邪，易阻滯氣機，損傷脾陽，脾氣受損，中氣下陷，故久瀉不止；濕邪壅滯，致氣化不行，水液失調(diào)，運化失司，水濕停聚，故見腹脹、大便溏泄不爽等癥；濕困脾土，郁久化熱，日久化火，入營動血，損傷腸絡(luò)，故發(fā)為腹痛、血便等癥；濕性趨下，易襲陰位，更有穿臀而成漏疾，故CD常見肛癰、肛瘺等肛周病變；病程日久，損傷脾胃，致使運化吸收失常，水谷精微不能榮養(yǎng)全身，故見消瘦、倦怠等癥；濕性黏滯于胃腸，難以化解，困遏脾氣，氣機升降失調(diào)，清氣不升，濁氣不降，形成惡性循環(huán)，故CD常反復(fù)發(fā)作，纏綿難愈，患者往往焦慮不安、情志失調(diào)，生活質(zhì)量下降。

鋪姜灸具有健脾陽、祛濕邪的功效，與CD脾虛濕蘊這一關(guān)鍵病機契合。艾灸通過艾絨燃燒產(chǎn)生熱量，以熱力刺激人體特定穴位，激發(fā)經(jīng)氣活動，具有溫經(jīng)通絡(luò)、補脾益氣之效。生姜中的姜辣素以及揮發(fā)油成分經(jīng)艾灸熱力滲透至穴位中，具有健脾和中、增強機體免疫等功效，對緩解腹痛、腹瀉有良好效果[5]。動物實驗證實，艾灸可以調(diào)節(jié)TNF-α的相關(guān)炎癥信號通路，抑制腸道炎癥反應(yīng)，減少結(jié)腸上皮細胞凋亡，達到修復(fù)或保護CD大鼠結(jié)腸上皮屏障損傷的效果[13-14]。我們初步推斷，艾灸和ADA均可以基于TNF-α相關(guān)通路，調(diào)控CD的炎癥狀態(tài)，實現(xiàn)對CD的治療效應(yīng)，這可能是兩種方法結(jié)合可以提高CD治療效果的機制之一。

本研究使用鋪姜灸覆蓋雙側(cè)天樞及神闕、關(guān)元、氣海、中極、中脘、下脘，其中神闕、天樞、關(guān)元為主穴，其他為配穴。神闕是治療腹痛、腹瀉的常用穴位，灸之能調(diào)整腸道功能，抑制腸蠕動的亢奮，使腸道吸收能力增加，治療泄瀉[15]；天樞屬足陽明胃經(jīng)，為大腸募穴，灸之有溫通陽氣之功效，《扁鵲神應(yīng)針灸玉龍經(jīng)》亦云：“脾泄為災(zāi)若有余，天樞妙穴刺無虞”，明確提出“脾泄”選用天樞穴效果較佳[16]；關(guān)元為小腸募穴，小腸泌別清濁，刺激關(guān)元可以刺激小腸功能，溫陽固脫，從而緩解腹瀉[17]；氣海位居臍下，為“諸陰之海”，刺激其既能增加元氣，又能調(diào)攝、疏利下焦氣機，增強小腸氣化功能，治療腹瀉；中極為足三陰經(jīng)與任脈之會，多主治積聚、腹痛等癥，配伍之可治痢疾、泄瀉等脾胃病癥[18]；中脘主治一切腑疾，具有和胃健脾的功效；下脘灸之可溫中健脾[19]。艾灸的熱力加之生姜的發(fā)散刺激穴位，補虛瀉實，健脾祛濕，調(diào)和氣血陰陽，調(diào)節(jié)腸道免疫功能，達到緩解腹痛、腹瀉之效。

腹痛、腹瀉是CD的常見癥狀，對CD的診斷具有重要意義[7]。本研究結(jié)果表明，治療后2 組患者腹痛、腹瀉均顯著改善，治療4 周后治療組腹瀉次數(shù)即得到明顯改善且顯著少于對照組，說明加用鋪姜灸治療在短時間內(nèi)已體現(xiàn)出了對腹瀉的治療效果，治療12 周后治療組腹痛程度、腹瀉次數(shù)均明顯低于對照組，可以推斷加用鋪姜灸可顯著改善CD腹痛腹瀉癥狀，效果優(yōu)于單用ADA。CDAI評分目前廣泛應(yīng)用于臨床科研，用于評價CD的療效，計算誘導(dǎo)緩解率[20]。本研究結(jié)果表明，治療12 周后治療組CDAI評分明顯低于對照組，且由活動期進入緩解期的人數(shù)更多，誘導(dǎo)緩解率更高，可見加用鋪姜灸既能降低CD疾病活動程度又能降低ADA藥物失應(yīng)答率。HAMA評分是評定焦慮癥狀嚴重程度的常用量表[12]，用其計算焦慮緩解率可評價CD患者臨床焦慮程度改善情況。本研究結(jié)果表明，治療12 周后，治療組患者焦慮緩解率明顯高于對照組，說明加用鋪姜灸治療后由于其明顯的治療效果增強了患者戰(zhàn)勝疾病的信心，緩解了患者的焦慮情緒。CRP是最為常用的一種血清標(biāo)志物，在感染下急劇升高，研究表明其可作為評價CD活動性的指標(biāo)[21]。ESR加快多見于急性炎癥、風(fēng)濕病活動期等病理情況，多項研究顯示，炎癥性腸病患者血沉明顯加快，在評估炎癥性腸病活動度方面有一定的價值[22]。本研究結(jié)果表明，治療12 周后2組患者CRP和ESR水平均明顯低于治療前，治療組明顯低于對照組，提示加用鋪姜灸可明顯改善CD患者炎癥指標(biāo)，降低CD活動度。

綜上，在規(guī)范使用ADA基礎(chǔ)上加用鋪姜灸治療輕、中度脾虛濕蘊型CD，在改善患者腹痛、腹瀉、焦慮等癥狀方面效果顯著，同時可改善患者炎癥指標(biāo)，降低CD活動度，提高誘導(dǎo)成功率，從而改善患者生活質(zhì)量。但是，本研究樣本量有限，觀察周期短，且未設(shè)置盲法，部分結(jié)果雖具有統(tǒng)計學(xué)差異，但臨床意義尚不明顯，下一步將擴大樣本量及進行多中心臨床試驗以進一步研究探討，明確灸療的真實效應(yīng)，以更好地為灸藥結(jié)合治療CD提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。