李冰，趙馨鑫，夏吾炯，杜耘辰，韓喜江

哈爾濱工業(yè)大學(xué)化工與化學(xué)學(xué)院，哈爾濱 150001

1 引言

有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)是化學(xué)及近化學(xué)專(zhuān)業(yè)學(xué)生的必修課程之一，是學(xué)生理論聯(lián)系實(shí)際、增強(qiáng)動(dòng)手能力的重要環(huán)節(jié)，在高校課程體系中占有十分重要的地位[1]。伴隨著有機(jī)化學(xué)新合成方法的不斷涌現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)教學(xué)也應(yīng)與時(shí)俱進(jìn)，不能僅僅滿足于傳統(tǒng)的知識(shí)傳授、能力培養(yǎng)，更需要給學(xué)生提供接觸科技前沿的機(jī)會(huì)，拓寬其視野，并逐步幫助他們建立環(huán)保意識(shí)和可持續(xù)發(fā)展理念[2-5]。而微量的有機(jī)光化學(xué)反應(yīng)恰恰滿足了這些需求，如其具有量少、高效、反應(yīng)條件溫和等特點(diǎn)。光化學(xué)反應(yīng)也是有機(jī)合成化學(xué)中的常用方法之一，但在本科生實(shí)驗(yàn)教學(xué)中卻很少采用，紫外光化學(xué)合成實(shí)驗(yàn)也比較少。

吲哚啉類(lèi)化合物是一類(lèi)重要的含氮雜環(huán)化合物，廣泛存在于天然生物堿結(jié)構(gòu)中，其雜環(huán)骨架是許多生物活性物質(zhì)和藥物分子的活性中心，如人體中重要的神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺的活性部分就是吲哚胺，另外吲哚啉類(lèi)染料、太陽(yáng)能電池的敏化劑，具有良好的光電轉(zhuǎn)化性能，也是醫(yī)藥、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑的中間體。目前最直接的吲哚啉制備方法是通過(guò)催化加氫、環(huán)加成、過(guò)渡金屬催化的芳基化或烷基化等反應(yīng)實(shí)現(xiàn)吲哚去芳香化，反應(yīng)步驟較為復(fù)雜。苯胺與烯烴分子間[3 + 2]環(huán)合反應(yīng)是合成吲哚啉衍生物的有效途徑，主要依靠過(guò)渡金屬催化或過(guò)渡金屬協(xié)同可見(jiàn)光化學(xué)反應(yīng)的方法實(shí)現(xiàn)。

在進(jìn)行國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目“幾種新型有機(jī)光化學(xué)反應(yīng)研究”(NSFC 21672047)的科研工作中，我們經(jīng)紫外光化學(xué)方法實(shí)現(xiàn)了2-單取代吲哚啉以及2,2’-雙取代吲哚啉產(chǎn)物高區(qū)域選擇性合成，研究結(jié)果發(fā)表于有機(jī)合成領(lǐng)域期刊Synthesis[6]。該方法條件溫和，易于操作，同時(shí)光化學(xué)作為一種綠色環(huán)保的反應(yīng)模式具有很好的科學(xué)性和趣味性，非常適用于實(shí)驗(yàn)教學(xué)?；诖?，我們選取其中部分研究成果，設(shè)計(jì)了一個(gè)微量的紫外光化學(xué)合成實(shí)驗(yàn)：苯乙烯和N-甲基鄰碘苯胺在光照下發(fā)生[3 + 2]自由基環(huán)合反應(yīng)，高效合成1-甲基-2-苯基吲哚啉。避免了書(shū)本中常見(jiàn)的金屬催化、高溫狀態(tài)，通過(guò)紫外光化學(xué)合成，學(xué)生可以切身實(shí)際地感受到現(xiàn)代化學(xué)實(shí)驗(yàn)中的“綠色化學(xué)”。

本實(shí)驗(yàn)既包含磁力攪拌、氮?dú)饨粨Q、薄層色譜、柱色譜、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)等基本操作，也包括了核磁共振波譜圖的解析和紫外光化學(xué)反應(yīng)的新知識(shí)點(diǎn)，產(chǎn)物吲哚啉骨架結(jié)構(gòu)在藥物及活性物質(zhì)中有著重要的作用，如毒扁豆堿(?)-Physostigmines為吲哚啉骨架天然產(chǎn)物，可用于治療青光眼，是一種可逆的膽堿酯酶抑制劑[7]，將實(shí)驗(yàn)與日常生活相聯(lián)系，符合實(shí)驗(yàn)教學(xué)綠色化、微型化[8,9]的新理念，可以幫助本科生了解有機(jī)光化學(xué)前沿進(jìn)展，開(kāi)拓視野，引起學(xué)生對(duì)有機(jī)化學(xué)的學(xué)習(xí)興趣。本實(shí)驗(yàn)可作為具有一定有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)操作基礎(chǔ)的高年級(jí)本科生的拓展型或創(chuàng)新型實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/h3>

(1) 掌握紫外光化學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)，理解自由基反應(yīng)機(jī)理，掌握紫外光化學(xué)[3 + 2]環(huán)合制備吲哚啉衍生物的方法；

(2) 熟練掌握薄層色譜(TLC)、柱色譜、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、無(wú)氧氮?dú)饨粨Q等基本單元操作；

(3) 掌握1-甲基-2-苯基吲哚啉化合物的鑒定方法。

2.2 實(shí)驗(yàn)原理

在有機(jī)化合物分子中形成新的碳環(huán)或雜環(huán)的反應(yīng)叫做環(huán)合反應(yīng)，多數(shù)環(huán)合過(guò)程是由兩個(gè)反應(yīng)物分子在適當(dāng)位置發(fā)生縮合反應(yīng)連接成一個(gè)分子，然后經(jīng)分子內(nèi)適當(dāng)位置再環(huán)合形成新環(huán)。光化學(xué)指分子吸收光(包括紫外光和可見(jiàn)光)之后由基態(tài)達(dá)到激發(fā)態(tài)進(jìn)而發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)行為，化學(xué)鍵在吸收光子能量之后發(fā)生均裂，形成具有不成對(duì)電子的自由基基團(tuán)。分子間[3 + 2]型環(huán)合以及分子內(nèi)自由基環(huán)合反應(yīng)是合成五元環(huán)的重要手段，本實(shí)驗(yàn)經(jīng)紫外光誘導(dǎo)形成自由基，發(fā)生兩個(gè)分子間的自由基加成，然后再經(jīng)分子內(nèi)環(huán)合，獲得自由基形式[3 + 2]環(huán)合反應(yīng)的五元環(huán)產(chǎn)物。

反應(yīng)機(jī)理過(guò)程如圖1所示，在紫外光照射下，N-甲基鄰碘苯胺通過(guò)C-I鍵的均裂產(chǎn)生自由基中間體A和碘自由基，兩分子碘自由基結(jié)合為碘。自由基中間體A被苯乙烯捕獲得到中間體B，在碘的氧化作用下B轉(zhuǎn)化為陽(yáng)離子中間體C，C經(jīng)分子內(nèi)的環(huán)合反應(yīng)得到D。在堿的作用下，D失去質(zhì)子得到吲哚啉產(chǎn)物。

圖1 N-甲基鄰碘苯胺與苯乙烯的紫外光[3 + 2]環(huán)合反應(yīng)機(jī)理

2.3 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器：

實(shí)驗(yàn)主要試劑：鄰碘苯胺，碘甲烷，氫化鈉，苯乙烯，磷酸二氫鉀，無(wú)水硫酸鈉，采購(gòu)于安耐吉，四氫呋喃(干燥)，二甲基亞砜(干燥)，乙酸乙酯，石油醚，采購(gòu)于泰坦科技，試劑均為99%以上分析純，未經(jīng)特殊說(shuō)明均可直接使用，柱硅膠200-300目(安徽良辰)，薄層硅膠板GF254 (青島譜科)。

實(shí)驗(yàn)儀器及耗材：核磁共振波譜儀(瑞士Bruker AVANCE III 600M)，光反應(yīng)儀(南京胥江XP-7)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(EYELA N-1100)，磁力攪拌器(鄭州長(zhǎng)城85-2)，循環(huán)水真空泵(鄭州長(zhǎng)城SHB)，紫外分析儀(上海驥輝ZF-1)，玻璃燒瓶及光反應(yīng)管(北京欣維爾)。

2.4 實(shí)驗(yàn)步驟：

1) N-甲基鄰碘苯胺的合成。

反應(yīng)方程式如圖2所示。將鄰碘苯胺(110 mg，0.5 mmol)溶于干燥四氫呋喃(5 mL)，加入25 mL干燥雙口圓底燒瓶中，0 °C攪拌下加入氫化鈉(60 mg，1.5 mmol)，并繼續(xù)攪拌30 min，然后在室溫下滴加碘甲烷(4 μL，0.7 mmol)，攪拌10 min。加水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(5 mL × 3)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌、無(wú)水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，柱層析(洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯，體積比為40 : 1)分離得到N-甲基鄰碘苯胺(104 mg，淡黃色液體，產(chǎn)率：90%)。N-甲基鄰碘苯胺核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.61 (m, 1H)，7.22-7.18 (m, 1H)，6.51 (m, 1H)，6.43-6.40 (m,1H)，4.16(s, 1H)，2.82 (s, 3H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 148.0，138.7，129.4，118.3，109.9，85.1，30.9[10]。

圖2 N-甲基鄰碘苯胺的制備

2) 紫外光誘導(dǎo)苯乙烯與N-甲基鄰碘苯胺合成1-甲基-2-苯基吲哚啉。

反應(yīng)方程式如圖3所示。N-甲基鄰碘苯胺(46.4 mg，0.2 mmol)置于玻璃光照管中，依次加入苯乙烯(52 mg，0.5 mmol)、2 mL DMSO，用氮?dú)馇蛑脫Q體系內(nèi)的空氣20 min，光照管密封后置于300 nm的中壓汞燈下光照并攪拌反應(yīng)，用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，展開(kāi)劑為石油醚:乙酸乙酯(體積比) = 50 : 1，6-8 h反應(yīng)完全。反應(yīng)體系加入水5 mL，乙酸乙酯(5 mL × 3)萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，柱層析(洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯(體積比) = 70 : 1)分離得到1-甲基-2-苯基吲哚啉(26.3 mg，無(wú)色液體，收率63%)。

圖3 紫外光誘導(dǎo)苯乙烯與N-甲基鄰碘苯胺[3 + 2]環(huán)合反應(yīng)

光化學(xué)反應(yīng)裝置如圖4所示，光反應(yīng)儀的中壓汞燈燈管配有光源控制器，燈管置于石英冷凝套管中，通循環(huán)水進(jìn)行冷卻降溫，反應(yīng)管置于攪拌器上環(huán)繞冷凝套管放置進(jìn)行光照，目前國(guó)內(nèi)已有商業(yè)光反應(yīng)裝置，也可根據(jù)需要自行組裝。

圖4 紫外光化學(xué)反應(yīng)裝置

2.5 結(jié)果與討論

2.5.1 1-甲基-2-苯基吲哚啉結(jié)構(gòu)表征

1) 核磁共振氫譜表征。

核磁共振波譜儀為Bruker AVANCE III 600M，以氘代氯仿(CDCl3)為溶劑，四甲基硅烷為內(nèi)標(biāo)，測(cè)試不限于此型號(hào)儀器，使用其他廠家以及不同型號(hào)的儀器均可獲得相近的核磁數(shù)據(jù)。

核磁氫譜(圖5)，共15個(gè)氫，所構(gòu)建的五元環(huán)特征峰為高場(chǎng)區(qū)三組多重峰對(duì)應(yīng)其一個(gè)亞甲基和次甲基氫，其中δ2.92和3.31兩個(gè)氫，是環(huán)上亞甲基峰(CH2)，由于與之相連的叔碳(CH)具有手性，使得兩個(gè)氫處于不同的空間環(huán)境，造成化學(xué)位移不同，δ4.34一個(gè)氫，為CH的氫化學(xué)位移。δ2.63處三個(gè)氫的單峰，是典型的甲基氫的化學(xué)位移特征。δ6.55-7.46低場(chǎng)芳香區(qū)共9個(gè)氫，為兩個(gè)苯環(huán)上的氫，其中右側(cè)苯環(huán)由于其對(duì)稱結(jié)構(gòu)，因此有兩組氫化學(xué)位移相同，對(duì)應(yīng)δ7.35-7.46兩組兩個(gè)氫峰。氫譜數(shù)據(jù)1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ7.44 (dd,J= 8.0, 0.9 Hz, 2H)，7.36 (t,J= 7.5 Hz, 2H)，7.33-7.27 (m,1H)，7.14 (t,J= 7.7 Hz, 1H)，7.06 (d,J= 7.1 Hz, 1H)，6.71 (t,J= 7.4 Hz, 1H)，6.52 (d,J= 7.8 Hz, 1H)，4.34 (dd,J= 11.2, 8.8 Hz, 1H)，3.31 (dd,J= 15.6, 8.8 Hz, 1H)，2.92 (dd,J= 15.6, 11.2 Hz, 1H)，2.61 (s,3H)。

圖5 1-甲基-2-苯基吲哚啉的核磁氫譜

2) 其他鑒定方法。

實(shí)驗(yàn)條件不允許測(cè)試核磁共振波譜時(shí)，可采取其他方法對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行定性的鑒定，如薄層色譜或質(zhì)譜等。

薄層色譜法(TLC)鑒定，產(chǎn)物在薄層硅膠板上呈現(xiàn)淡紅色，可使用展開(kāi)劑為石油醚:乙酸乙酯(體積比) = 50 : 1，簡(jiǎn)便直觀鑒定產(chǎn)物的生成。

質(zhì)譜法，產(chǎn)物分子量為209.12，可選擇氣質(zhì)聯(lián)用儀或高分辨液質(zhì)聯(lián)用進(jìn)行質(zhì)譜測(cè)試，經(jīng)氣質(zhì)聯(lián)用檢測(cè)，除可觀測(cè)到該分子離子峰，還可觀察到明顯的失去甲基的離子碎片峰m/z194.0，高分辨質(zhì)譜測(cè)得[M + H]+: 210.1277，理論計(jì)算值為210.1283，二者相符。

2.5.2 對(duì)照實(shí)驗(yàn)

為進(jìn)一步增加學(xué)生對(duì)反應(yīng)的理解，將學(xué)生分為5組，分別開(kāi)展如表1所示的對(duì)照實(shí)驗(yàn)，對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件，分別采用不同的光源、添加劑以及無(wú)氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下進(jìn)行反應(yīng)，保持其他條件不變光照6-8 h，用同樣的方法進(jìn)行監(jiān)測(cè)和后處理。在以上對(duì)照實(shí)驗(yàn)條件下，采用不同波長(zhǎng)光源會(huì)導(dǎo)致收率明顯降低，僅為20%-25%，而未加入磷酸二氫鉀時(shí)分離收率會(huì)下降至45%-50%，避光條件下則無(wú)產(chǎn)物生成，無(wú)氮?dú)獗Ｗo(hù)(即在空氣中進(jìn)行反應(yīng))分離收率下降至40%-45%，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該反應(yīng)中光是必需條件，而光源、添加劑及空氣中的氧氣對(duì)反應(yīng)均有較大的影響。

表1 對(duì)照實(shí)驗(yàn)

2.6 實(shí)驗(yàn)注意事項(xiàng)

(1) 光反應(yīng)原料N-甲基鄰碘苯胺制備方法較多，可由教師提前處理備用，也可安排連續(xù)實(shí)驗(yàn)由學(xué)生制備，亦可由學(xué)生自行檢索文獻(xiàn)設(shè)計(jì)其他合成方法進(jìn)行準(zhǔn)備。

(2) 光化學(xué)反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，需合理安排反應(yīng)裝置搭建、反應(yīng)加料、反應(yīng)監(jiān)測(cè)及后處理等步驟。

(3) 溫度升高不利于目標(biāo)產(chǎn)物的獲得，需在反應(yīng)過(guò)程中通冷凝水將溫度控制在25 °C左右。

(4) 紫外光反應(yīng)裝置應(yīng)置于隔離裝置中，避免直接照射損傷眼睛，在取樣進(jìn)行薄層色譜監(jiān)測(cè)時(shí)，需將光源關(guān)閉，可將氮?dú)馇蛑糜诠庹展芸跍p少空氣進(jìn)入機(jī)會(huì)，取樣結(jié)束繼續(xù)密封反應(yīng)。

2.7 思考題

要求每位同學(xué)在完成實(shí)驗(yàn)后提交實(shí)驗(yàn)報(bào)告，小組分別記錄所獲得的收率，并在報(bào)告的討論部分回答以下問(wèn)題：

(1) 查閱文獻(xiàn)了解自由基反應(yīng)相關(guān)知識(shí)，并分析紫外光化學(xué)的優(yōu)缺點(diǎn)；

(2) 考慮本實(shí)驗(yàn)可能影響收率的其他因素有哪些；

(3) 結(jié)合文獻(xiàn)，嘗試推斷反應(yīng)可能的副產(chǎn)物有哪些。

3 結(jié)語(yǔ)

本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用紫外光化學(xué)方法合成吲哚啉衍生物，具有反應(yīng)條件溫和、綠色環(huán)保、易于操作等特點(diǎn)，避免過(guò)渡金屬的使用，避免高溫高壓反應(yīng)條件，合成的吲哚啉雜環(huán)骨架是許多具有活性的生物和藥物分子的重要組成部分。將紫外光化學(xué)反應(yīng)這一技術(shù)引入有機(jī)實(shí)驗(yàn)本科教學(xué)中，同時(shí)鞏固萃取、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、薄層色譜以及柱色譜等操作，熟悉核磁共振波譜鑒定結(jié)構(gòu)的方法并簡(jiǎn)單應(yīng)用，這些能力的培養(yǎng)，為學(xué)生進(jìn)行有機(jī)化學(xué)科學(xué)研究奠定了良好的基礎(chǔ)。一方面可激發(fā)學(xué)生對(duì)有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)的興趣，另一方面充分體現(xiàn)了大學(xué)化學(xué)實(shí)驗(yàn)綠色化和微量化的教學(xué)改革目標(biāo)，適用于本科生的實(shí)驗(yàn)教學(xué)。