陳帥，顧成奕涵，朱成建，謝勁

南京大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，南京 210023

1 引言

太陽光是廉價易得的可再生資源，將其作為化學(xué)反應(yīng)的能量來源能有效減少化學(xué)反應(yīng)中能量的消耗并促進(jìn)綠色化學(xué)的發(fā)展。1912年，意大利化學(xué)家Giacomo Ciamician教授在Science發(fā)表的文章中提出，光化學(xué)反應(yīng)是有望與光合作用相媲美的化學(xué)反應(yīng)過程，闡述了光催化在有機(jī)合成領(lǐng)域的重要意義[1]。后來，有機(jī)化學(xué)家們開發(fā)了一系列光化學(xué)反應(yīng)，但是以高能紫外光促進(jìn)的有機(jī)轉(zhuǎn)化為主，反應(yīng)普適性和官能團(tuán)兼容性難以滿足合成化學(xué)日益增長的多方位需求。2008年，以MacMillan和Yoon等為代表的有機(jī)化學(xué)家采用Ru(bpy)3Cl2等金屬配合物作為光氧化還原催化劑，發(fā)展了可見光催化的醛α-位碳?xì)滏I的烷基化反應(yīng)[2]、可見光催化的分子內(nèi)[2+2]環(huán)加成反應(yīng)[3]和叔胺α-位碳?xì)滏I的氮雜-Henry反應(yīng)[4](Aza-Henry Reaction)，這一系列里程碑式工作的發(fā)表標(biāo)志著可見光合成化學(xué)進(jìn)入新紀(jì)元。

本文希望在本科有機(jī)化學(xué)課程自由基化學(xué)有關(guān)章節(jié)的基礎(chǔ)上進(jìn)行延伸，將可見光催化的化學(xué)反應(yīng)與自由基化學(xué)知識聯(lián)系起來，介紹可見光催化的基本原理和可見光催化的sp3碳?xì)滏I活化領(lǐng)域國內(nèi)外研究進(jìn)展。旨在通過前沿內(nèi)容的講解提升學(xué)生對激發(fā)態(tài)化學(xué)的認(rèn)知維度，加深學(xué)生對光催化反應(yīng)機(jī)制的思考，培養(yǎng)學(xué)生的“化歸思想”，即把未知的問題轉(zhuǎn)化為在已知知識內(nèi)可解的問題，把對未知問題的解答看作對已掌握知識的變通和鞏固，從而訓(xùn)練學(xué)生舉一反三、觸類旁通的學(xué)習(xí)能力。

2 可見光氧化還原催化的基本原理

可見光氧化還原催化反應(yīng)通常依賴光催化劑在可見光激發(fā)下與有機(jī)底物之間進(jìn)行單電子轉(zhuǎn)移(SET)的能力。常見的光催化劑(圖1)包含金屬光催化劑和有機(jī)光催化劑兩種，金屬催化劑主要是釕、銥等金屬的配合物，有機(jī)光催化劑主要包括曙紅Y、吖啶鹽、4CzIPN等。這些光催化劑吸收一定波長的可見光(λ = 400-760 nm)后被激發(fā)，并且較長時間處于高活性三重激發(fā)態(tài)，能繼續(xù)引發(fā)系列單電子氧化或者還原的電子轉(zhuǎn)移過程，從而實(shí)現(xiàn)了光能向化學(xué)能的轉(zhuǎn)化[5]。常見的電子給體有羧酸及衍生物、重氮化合物、胺類化合物、硫醇、硫醚等；常見的電子受體為有機(jī)鹵化物、有機(jī)酮、缺電子烯烴、磺酰類化合物等。

圖1 常見的光催化劑及其氧化還原電勢與最大激發(fā)波長

圖2 光催化劑Ru(bpy)23+分子軌道激發(fā)過程

圖3 光催化劑Ru(bpy)32+的氧化還原淬滅循環(huán)示意圖

3 可見光介導(dǎo)的sp3碳?xì)滏I官能團(tuán)化研究

碳?xì)滏I廣泛存在于各種有機(jī)化合物中，根據(jù)雜化軌道中s軌道成分的多少可以將其分為sp、sp2和sp3碳?xì)滏I。自從20世紀(jì)60年代末Heck等人發(fā)現(xiàn)鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)以來，不飽和sp2碳?xì)滏I的官能團(tuán)化反應(yīng)得到了較好發(fā)展。而存在最為廣泛的sp3碳?xì)滏I卻因反應(yīng)活性低、鍵解離能高和熱力學(xué)穩(wěn)定性高等特點(diǎn)，仍沒有得到很好的開發(fā)與利用。與傳統(tǒng)的多步迂回合成策略相比，直接sp3碳?xì)滏I官能團(tuán)化可以避免涉及碳鹵鍵的轉(zhuǎn)變(圖4a)，具有反應(yīng)經(jīng)濟(jì)性、步驟經(jīng)濟(jì)性等諸多優(yōu)點(diǎn)，在前沿有機(jī)合成中表現(xiàn)出巨大發(fā)展?jié)摿?。如何精?zhǔn)且高效地裂解sp3碳?xì)滏I，構(gòu)筑新的碳-碳鍵和碳-雜鍵一直是合成化學(xué)家們面臨的重要挑戰(zhàn)(圖4b)。近年來，可見光催化的自由基合成化學(xué)發(fā)展非常迅猛，在可見光介導(dǎo)的sp3碳?xì)滏I官能團(tuán)化反應(yīng)領(lǐng)域已取得重要進(jìn)展，為構(gòu)建目標(biāo)分子提供了一個經(jīng)濟(jì)且綠色的技術(shù)平臺。

圖4 sp3碳?xì)滏I直接官能團(tuán)化的意義與價值

3.1 雜原子α-位碳?xì)滏I官能團(tuán)化

叔胺類化合物是重要的有機(jī)合成砌塊，與氮原子相鄰的sp3碳?xì)滏I的官能團(tuán)化為含氮化合物的高效修飾提供了非常實(shí)用的新方法。由于叔胺是具有良好電子給體的底物類型，激發(fā)態(tài)的光催化劑能夠與叔胺發(fā)生單電子氧化形成自由基陽離子，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化可以實(shí)現(xiàn)豐富多樣的化學(xué)修飾。例如，2010年，Stephenson課題組[6]使用可見光催化實(shí)現(xiàn)了氮原子α位sp3碳?xì)滏I的Henry反應(yīng)(圖5)。該反應(yīng)可使用Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6或Ru(bpy)3Cl2作為光催化劑，在可見光照射下，光催化劑首先吸收可見光形成激發(fā)態(tài)的*Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6或*Ru(bpy)3Cl2，接著其與叔胺發(fā)生還原淬滅，產(chǎn)生相應(yīng)的氮自由基陽離子和強(qiáng)還原型的IrII或者RuI物種，他們進(jìn)一步與氧氣發(fā)生單電子氧化可完成光催化循環(huán)。另一方面，形成的氮自由基陽離子中間體可以快速生成強(qiáng)親電活性的亞胺正離子，在硝基烷烴(親核試劑)進(jìn)攻下生成相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物。

圖5 氮原子α位sp3碳?xì)滏I的硝甲基化反應(yīng)

和氮原子相比，氧原子提供電子的能力較弱，難以像叔胺一樣直接與光催化劑發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移過程。然而，由于醚類化合物特有的性質(zhì)決定了它α位的sp3碳?xì)滏I具有較低的鍵解離能，可以較為容易地發(fā)生氫原子轉(zhuǎn)移(HAT，hydrogen atom transfer)。例如，2015年，MacMillan課題組[7]將氫原子轉(zhuǎn)移試劑過硫酸鈉(Na2S2O8)和光催化劑{Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)}PF6結(jié)合使用，開發(fā)了二烷基醚與缺電子雜芳烴選擇性自由基Minisci反應(yīng)(圖6)。該反應(yīng)中金屬光催化劑在可見光輻射下轉(zhuǎn)變?yōu)榧ぐl(fā)態(tài)，其與過硫酸鈉發(fā)生單電子氧化形成強(qiáng)氧化性的IrIV和硫酸根自由基陰離子，繼而與醚α位的sp3碳?xì)滏I的選擇性氫原子轉(zhuǎn)移(HAT)產(chǎn)生α烷基自由基。該烷基自由基能夠和質(zhì)子化的雜芳烴發(fā)生Minisci反應(yīng)，所形成的自由基中間體被高價IrIV氧化并去質(zhì)子化實(shí)現(xiàn)醚類α-C(sp3)-H鍵的芳基化。

圖6 醚α位sp3碳?xì)滏I的芳基化反應(yīng)

3.2 芐位、烯丙位碳?xì)滏I官能團(tuán)化

烯丙位sp3碳?xì)滏I具有較低的鍵解離能和弱酸性，因此實(shí)現(xiàn)烯丙位sp3碳?xì)滏I的精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化具有重要的合成意義。2020年Hong課題組[8]報道了由可見光介導(dǎo)的直接烯丙位sp3碳?xì)滏I的硫烷基化反應(yīng)(圖7)。在光氧化還原催化作用下，由二硫化物原位生成的硫自由基作為該反應(yīng)的氫原子轉(zhuǎn)移試劑，選擇性裂解烯丙基sp3碳?xì)滏I形成較為穩(wěn)定的烯丙基自由基物種。值得注意的是，激發(fā)態(tài)的光催化劑可以與烯丙基自由基發(fā)生單電子氧化形成烯丙基碳正離子，其可以與親核試劑ArS?負(fù)離子發(fā)生SN1型親核反應(yīng)形成目標(biāo)產(chǎn)物。這種由硫自由基實(shí)現(xiàn)烯烴烯丙基位碳?xì)滏I活化的反應(yīng)具有廣泛的烯烴底物普適性，可以高效地生成各式烯丙基硫醚化合物。

圖7 可見光催化的烯丙基sp3碳?xì)滏I硫醇化反應(yīng)

除金屬光催化劑，有機(jī)光催化劑在sp3碳?xì)滏I官能化反應(yīng)中也扮演著重要角色。以4CzIPN為代表的有機(jī)催化劑憑借其低廉價格、氧化還原窗口寬的特點(diǎn)受到了許多化學(xué)家的青睞。2018年，謝勁、朱成建等人[9]發(fā)展了可見光催化的芐基sp3碳?xì)滏I三氟甲硫基化反應(yīng)(圖8)。由于三氟甲硫基團(tuán)具有較強(qiáng)的親電性，將其引入到有機(jī)化合物中可以有效降低目標(biāo)分子的電子云密度，并提高分子的脂溶性和代謝穩(wěn)定性。在該反應(yīng)中，作者選擇4CzIPN作為光催化劑，以N-(三氟甲硫基)鄰苯二甲酰亞胺(Phth-SCF3)作為三氟甲硫基化試劑。假設(shè)的反應(yīng)機(jī)理如下：首先激發(fā)態(tài)的光催化劑與烷基芳烴之間發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移產(chǎn)生自由基正離子，去質(zhì)子后產(chǎn)生親核性的芐基自由基，芐基自由基進(jìn)攻Phth-SCF3發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移后的產(chǎn)物(Phth-SCF3自由基陰離子)可得到最終的三氟甲硫基化產(chǎn)物，同時光催化劑能夠再生繼續(xù)催化反應(yīng)。

圖8 芐基sp3碳?xì)滏I的三氟甲硫基化反應(yīng)

3.3 非活化sp3碳?xì)滏I的官能團(tuán)化

非活化sp3碳?xì)滏I的選擇性官能團(tuán)化是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域最為活躍和最具挑戰(zhàn)性的課題。早在19世紀(jì)末，幾位德國化學(xué)家開發(fā)了Hofmann-L?ffler-Freytag (HLF)反應(yīng)，在加熱或光照條件下，通過N-鹵代物得到相應(yīng)的環(huán)胺化合物，對遠(yuǎn)程碳?xì)涔倌軋F(tuán)化的發(fā)展做出了重要貢獻(xiàn)。而經(jīng)典的HLF反應(yīng)通常需要在強(qiáng)酸性介質(zhì)中利用紫外光來產(chǎn)生氮自由基，苛刻的反應(yīng)條件制約了HLF及其相關(guān)反應(yīng)在有機(jī)合成中的應(yīng)用。2015年，俞壽云課題組[10]利用磺酰胺氯化物作為氮自由基的前體，在近中性的條件下實(shí)現(xiàn)了遠(yuǎn)程sp3碳?xì)滏I的直接胺化反應(yīng)(圖9)。該反應(yīng)中基態(tài)光催化劑IrIII在可見光照射下形成激發(fā)態(tài)*IrIII，然后與N-氯代的磺酰胺發(fā)生氧化性淬滅，分別產(chǎn)生IrIV和氮中心自由基物種。而親電性的氮中心自由基經(jīng)過分子內(nèi)1,5-氫原子轉(zhuǎn)移(HAT)后生成碳中心自由基，再與IrIV發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移，生成的碳正離子在堿的作用下形成目標(biāo)產(chǎn)物，與此同時IrIII實(shí)現(xiàn)再生。該反應(yīng)僅需0.1% (摩爾分?jǐn)?shù))的光催化劑Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6，反應(yīng)條件非常溫和，可以高效地制備多種含氮雜環(huán)。另外，該合成方法可適用于復(fù)雜分子的sp3碳?xì)滏I后期官能團(tuán)化修飾(late-stage functionalization)，為合成多種復(fù)雜藥物分子和天然產(chǎn)物的衍生物提供新方法。

圖9 可見光促進(jìn)的遠(yuǎn)程sp3碳?xì)滏I胺化反應(yīng)

將可見光氧化還原策略應(yīng)用到烷烴sp3碳?xì)滏I官能化有望實(shí)現(xiàn)簡單烷烴的綜合利用。2020年，吳杰課題組[11]使用[Mes-Acr+ClO4?]作為有機(jī)光催化劑，CH2Br2作為溴自由基前體，開發(fā)出非活化sp3碳?xì)滏I的選擇性烷基化反應(yīng)(圖10)。該反應(yīng)無需添加劑和金屬催化劑，通過光氧化還原催化與溴自由基的協(xié)同作用，實(shí)現(xiàn)了對烷烴碳?xì)滏I的高度選擇性反應(yīng)。該策略為非活化烷烴作為原料的選擇性碳?xì)滏I官能團(tuán)化提供了新的思路。從反應(yīng)機(jī)理上看，該光催化循環(huán)主要經(jīng)歷了還原淬滅機(jī)制，即激發(fā)態(tài)的光催化*[Mes-Acr+]具有強(qiáng)氧化性，可與CH2Br2或者溴陰離子發(fā)生單電子氧化，產(chǎn)生相應(yīng)的溴自由基物種。該親電性的溴自由基物種能迅速從體系中的烷烴底物發(fā)生氫轉(zhuǎn)移過程形成相應(yīng)的烷基自由基。由于烷基自由基具有一定的親核性，它可以與缺電子烯烴發(fā)生自由基加成，隨后從光催化循環(huán)體系中進(jìn)一步得到一個電子完成整個光催化過程。

圖10 非活化的sp3碳?xì)滏I的選擇性烷基化反應(yīng)

4 結(jié)語

經(jīng)典自由基引發(fā)方式依賴于使用的自由基引發(fā)劑[12]如偶氮二異丁腈、過氧化二叔丁基、三丁基氫化錫等，可見光氧化還原催化策略能以更加綠色環(huán)保的方式形成豐富的自由基物種，實(shí)現(xiàn)許多傳統(tǒng)金屬催化方式難以實(shí)現(xiàn)的有機(jī)合成反應(yīng)。本文以有機(jī)合成化學(xué)中的前沿科學(xué)知識，惰性sp3碳?xì)滏I的官能團(tuán)化研究為主題，簡要介紹了可見光氧化還原催化的基本原理與近年來可見光催化的雜原子鄰位、烯丙基、芐基以及未活化sp3碳?xì)滏I的選擇性官能團(tuán)化方法，有利于擴(kuò)寬本科生的視野，避免基礎(chǔ)知識課堂與前沿化學(xué)研究的脫節(jié)。

自由基化學(xué)是本科生有機(jī)化學(xué)課程的重要組成部分，將可見光促進(jìn)的化學(xué)反應(yīng)與自由基化學(xué)相結(jié)合可以使更多前沿科學(xué)的內(nèi)容融入到有機(jī)化學(xué)本科教學(xué)中[13]，有利于激發(fā)學(xué)生對化學(xué)科學(xué)的學(xué)習(xí)熱情，實(shí)現(xiàn)有機(jī)化學(xué)人才的多元化培養(yǎng)。