徐李剛, 張 巍, 錢 晟, 瞿旭東, 顏志平, 王建華, 劉萍萍, 王 棟,楊國威, 劉 嶸
經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)已廣泛用于臨床,能有效改善肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)患者的預(yù)后,其可以通過縮小腫瘤、滅活子灶使腫瘤降期獲得Ⅱ期切除的機(jī)會(huì)[1-6]。 研究表明,包括TACE等不同療法降期后, 行補(bǔ)救性肝切除術(shù)(salvation liver resection,SLR)的HCC 患者5 年生存率為25%~57%,與初始可切除肝癌的療效相當(dāng)(5 年OS 為30%~60%)[7]。 但是,這些研究多為回顧性研究,采取補(bǔ)救性外科切除多憑外科醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn),未對(duì)TACE 治療后補(bǔ)救性外科切除最合適的候選人群和手術(shù)時(shí)機(jī)進(jìn)行深入探討。
Nomogram 已經(jīng)在膀胱癌、腎癌、肝癌等疾病的預(yù)后評(píng)估方面發(fā)揮了重要作用[8-10],具有預(yù)測(cè)準(zhǔn)確、個(gè)體化等特點(diǎn)。 本研究通過基于外科手術(shù)前數(shù)據(jù)的Cox 回歸模型構(gòu)建TACE+SLR 治療初始不可切除HCC 的SLR 術(shù)前選擇性預(yù)后預(yù)測(cè)模型。
選擇2010 年1 月至2016 年12 月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院接受TACE+SLR 治療的HCC 患者393 例。入組標(biāo)準(zhǔn):①肝組織病理學(xué)證實(shí)為HCC;②SLR前接受TACE 治療,TACE 次數(shù)不限;③不可切除的HCC[中國肝癌分期(CNLC)中Ⅱb、Ⅲa 期,或因病灶較大、處于高危部位不可切除的部分Ⅰb、Ⅱa 期[2]];④ECOG 0~2 分;Child-Pugh A/B 級(jí)。 排除標(biāo)準(zhǔn):①SLR 前接受消融治療、放射治療、全身系統(tǒng)治療等其他抗腫瘤治療患者;②影像學(xué)證實(shí)存在肝外轉(zhuǎn)移CNLC(Ⅲb 期);③隨訪資料不完整者。根據(jù)上述納入和排除標(biāo)準(zhǔn), 最終納入119 例患者。本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(B2021-068R)。
TACE:采用Seldinger 技術(shù)穿刺股動(dòng)脈,在DSA下進(jìn)行腹腔動(dòng)脈、 腸系膜上動(dòng)脈造影確認(rèn)腫瘤情況,然后通過微導(dǎo)管緩慢注入化療藥物與超液化碘化油乳劑進(jìn)行超選擇栓塞腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈分支,最后用明膠海綿顆粒和/或空白微球加強(qiáng)栓塞?;熕幬锖偷庥蛣┝扛鶕?jù)腫瘤大小及患者肝功能調(diào)整[11]。
SLR:在1 次或數(shù)次TACE 治療后患者達(dá)到SLR的要求時(shí)即可進(jìn)行手術(shù)。 一般至少在末次TACE 治療3 周以后進(jìn)行SLR。 肝切除術(shù)參照文獻(xiàn)[12]。 經(jīng)開腹探查證實(shí)腫瘤可切除后,采用Pringle 技術(shù)阻斷入肝血流,鉗夾法進(jìn)行肝切除[13]。 本研究首選解剖型肝切除術(shù),當(dāng)無法進(jìn)行解剖切除術(shù)時(shí),選擇非解剖切除術(shù)作為替代術(shù)式。
電話隨訪患者生存狀態(tài),隨訪3 年,末次隨訪日期為2019 年12 月31 日。 總生存期為從HCC 肝切除日期到死亡或末次隨訪日期。
用SPSS V.25 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。 組間比較用卡方檢驗(yàn)。Kaplan-Meier 曲線描述生存情況。通過Cox 多元回歸分析確定獨(dú)立預(yù)后影響因子。 運(yùn)用R 3.6.3 軟件(http://www.rproject.org/)構(gòu)建Nomogram 模型。利用C 指數(shù)檢驗(yàn)Nomogram 模型的預(yù)測(cè)效能。 然后通過校準(zhǔn)曲線檢驗(yàn)預(yù)測(cè)模型的區(qū)分性能。 P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
119 例患者年齡為(52±12)歲,其中男性106 例(89.1%)。乙型肝炎104 例(87.4%),伴肝硬化99 例(83.2%),伴門靜脈高壓9 例(7.6%);Child-Pugh A級(jí)108 例(90.8%),B 級(jí)11 例(9.2%);腫瘤位于肝左葉16 例(13.4%),肝右葉76 例(63.9%);腫瘤直徑為(8.9±3.3)cm;伴發(fā)血管侵犯35 例(29.4%);CNLC分期Ⅰb 期47 例(39.5%)、Ⅱa 期20 例(16.8%)、Ⅱb期17 例(14.3%)、Ⅲa 期35 例(29.4%)。AFP 為268.4(9.1,12 142)ng/mL;總膽紅素為11(8.3,16.1) mg/dl,AST 為32(26,39)U/L;ALT 為30(21,40)U/L;堿性磷酸酶為99(82,125)U/L。 SLR 前TACE 1 次62 例(52.1%)、2 次35 例(29.4%);末次TACE 距SLR 時(shí)間為52(43,67)d。
隨訪36 個(gè)月,119 例患者中,生存期≥36 個(gè)月82 例(長(zhǎng)期生存組),生存期<36 個(gè)月37 例(短期生存組)。 存活時(shí)間為2~110 個(gè)月。 生存曲線結(jié)果顯示,1、2、3 年的OS 分別為90.8%、80.6%、68.6%。
兩組病灶數(shù)目、是否伴有血管浸潤、AFP、腫瘤直徑、AST、是否伴有門脈癌栓(PVTT)、TACE 前后AFP 變化水平、TACE 前后腫瘤負(fù)荷變化、CNLC 分期等方面有明顯的不同。 見表1。
表1 長(zhǎng)期生存組與短期生存組SLR 前各項(xiàng)指標(biāo)比較[例(%)]
將上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入Cox 多因素分析,結(jié)果顯示,AFP、腫瘤數(shù)目、PVTT、腫瘤直徑和腫瘤負(fù)荷下降與長(zhǎng)期生存獨(dú)立相關(guān),見表2。
表2 Cox 多因素分析長(zhǎng)期生存的影響因素
將上述5 個(gè)影響因素進(jìn)行整合,建立SLR 術(shù)前預(yù)測(cè)預(yù)后的Nomagram 模型, 見圖1。 該Nomogram模型對(duì)TACE+SLR 治療初始不可切除肝癌患者的長(zhǎng)期生存預(yù)測(cè)具有良好的準(zhǔn)確性, 其C-Index 為0.781(95%CI:0.714~0.848)。 SLR 術(shù)后3 年的生存概率校準(zhǔn)圖表明模型有較好的一致性,見圖2。
圖1 基于SLR 前關(guān)鍵因素構(gòu)建的Nomogram 模型
圖2 基于SLR 前獨(dú)立預(yù)后因素預(yù)測(cè)術(shù)后3 年間生存概率的校準(zhǔn)曲線
本研究結(jié)果表明,TACE+SLR 治療初始無法切除HCC 患者的3 年OS 為68.6%, 與文獻(xiàn)報(bào)道的54%~76%結(jié)果相當(dāng)[7,14];且AFP、腫瘤數(shù)目、PVTT、腫瘤直徑和腫瘤負(fù)荷下降與長(zhǎng)期生存獨(dú)立相關(guān),Nomogram 預(yù)測(cè)模型整合了上述5 個(gè)因素, 具有較好的準(zhǔn)確性。 臨床工作中可采用該模型預(yù)測(cè)患者TACE+SLR 治療后的生存期,從而篩選出SLR 的最優(yōu)候選人群以指導(dǎo)臨床治療。
AFP 是影響HCC 肝切除術(shù)后生存期的主要危險(xiǎn)因素。 研究人員對(duì)HCC 患者肝切除后預(yù)后因素進(jìn)行了較大規(guī)模的評(píng)估, 認(rèn)為AFP 水平是HCC 切除術(shù)后獨(dú)立預(yù)后因素[15-16]。 本研究結(jié)果顯示,SLR 前AFP>20 ng/mL 患者3 年內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)是AFP≤20 ng/mL 患者的4.513 倍,表明SLR 前AFP 水平是TACE 治療初始不可切除肝癌患者的SLR 前獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、PVTT 是影響肝癌患者預(yù)后的主要因素[16-19]。 本研究中,長(zhǎng)期生存組SLR 前腫瘤數(shù)目<4 個(gè)、腫瘤直徑≤10 cm、不伴PVTT 的患者比例均高于短期生存組。 表明SLR 前腫瘤數(shù)量、 腫瘤大小和PVTT 對(duì)TACE 治療初始不可切除肝癌患者的預(yù)后有顯著影響。
本研究選擇RECIST 1.1 進(jìn)行短期療效評(píng)估,主要是基于進(jìn)行SLR 的考量,需要對(duì)病灶全部根治性切除,這無關(guān)于腫瘤活性灶的大小,而是基于整個(gè)病灶的大小。 此外,TACE 治療后腫瘤負(fù)荷下降明顯的患者組遠(yuǎn)期療效較好, 腫瘤負(fù)荷下降≥0.15 HCC 患者1、2、3 年總體生存率分別為95.5%、85.4%和74%,下降不足0.15 的分別為76.7%、66.2%和52.3%。 國內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn),對(duì)TACE 治療反應(yīng)良好的患者行SLR 遠(yuǎn)期療效較好[20-22],表明腫瘤負(fù)荷的變化對(duì)于SLR 至關(guān)重要。
本研究的局限性:①是單中心、小樣本回顧性研究;②未對(duì)消融、外放療以及靶向、免疫等其他治療后補(bǔ)救性肝切除患者進(jìn)行研究; ③建立的Nomogram 尚無前瞻性和多中心驗(yàn)證, 其價(jià)值還需深入探討。
綜上所述,TACE 聯(lián)合SLR 治療初始不可切除肝癌患者療效確切。 基于SLR 前AFP 水平、癌灶數(shù)目、 腫瘤負(fù)荷下降水平、PVTT、 主瘤最大徑構(gòu)建的Nomogram 預(yù)測(cè)模型能較好地預(yù)測(cè)初始不可切除肝癌患者接受TACE+SLR 治療的預(yù)后,對(duì)臨床具有一定的指導(dǎo)意義。