何敏，劉志強(qiáng)，蔣玲霞，楊平，韓小建，屈新輝

（江西省人民醫(yī)院二部神經(jīng)內(nèi)科，南昌 330006）

帕金森?。≒arkinson’s Disease，PD)作為常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、多因素退行性及運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，其發(fā)病率隨年齡增長而遞增，60歲以上老年人1%罹患PD[1-3]。PD運(yùn)動(dòng)癥狀主要表現(xiàn)為震顫、強(qiáng)直，運(yùn)動(dòng)遲緩，姿勢平衡障礙[2，4]。而與PD運(yùn)動(dòng)癥狀同樣備受關(guān)注的是非運(yùn)動(dòng)癥狀，包括自主神經(jīng)功能障礙，情感障礙，睡眠障礙，嗅覺減退，神經(jīng)精神癥狀，認(rèn)知功能障礙等[5]。PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的發(fā)生常早于運(yùn)動(dòng)癥狀[6-8]，因此非運(yùn)動(dòng)癥狀對早期預(yù)測PD的發(fā)生、早期診斷具有重要意義。PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀以自主神經(jīng)功能障礙最常見，占PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的50~70%[9]。PD自主神經(jīng)功能障礙常累及胃腸道、心血管系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、體溫調(diào)節(jié)系統(tǒng)等，而胃腸道、心血管自主神經(jīng)功能障礙常被視為預(yù)測和診斷PD前驅(qū)自主神經(jīng)功能障礙的標(biāo)志[5]。心血管自主神經(jīng)功能障礙對PD患者影響深遠(yuǎn)，甚至危及生命。臨床常使用24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓、動(dòng)態(tài)心電圖評估PD患者24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓節(jié)律、直立性低血壓（Orthostatic Hypotension，OH）發(fā)生率、心率變異性（Heart Rate Variability，HRV）等，客觀、量化地評價(jià)心血管自主神經(jīng)功能。而對于胃腸道自主神經(jīng)功能的評估，常使用肛門括約肌肌電圖進(jìn)行評價(jià)，針對平均時(shí)限、平均波幅、多項(xiàng)波百分比等多個(gè)指標(biāo)進(jìn)行分析。根據(jù)運(yùn)動(dòng)癥狀的不同臨床表現(xiàn)，將PD分為震顫為主型，運(yùn)動(dòng)障礙為主型，混合型三種。本研究探討帕金森病各運(yùn)動(dòng)亞型以心血管、胃腸道為主的內(nèi)臟自主神經(jīng)功能障礙的特點(diǎn)及差異，旨在為早期診斷、干預(yù)PD提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年10月我院神經(jīng)內(nèi)科門診、住院確診的PD患者共90例，所有患者均符合納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)，且依從性良好。嚴(yán)格按照分組標(biāo)準(zhǔn)將90例PD患者分震顫亞型組、運(yùn)動(dòng)障礙亞型組、混合型組，每組各納入30例患者，并評估每組改良Hoehn-Yahr（H-Y）分期，評價(jià)病情嚴(yán)重程度。其中震顫亞型組中男16例，女14例，年齡62~72歲，平均年齡（64.16±1.34）歲，改良Hoehn-Yahr（H-Y）分期（2.52±0.35）；運(yùn)動(dòng)障礙亞型組中男15例，女15例，年齡61~73歲，平均年齡（63.89±2.02）歲，改良Hoehn-Yahr（H-Y）分期（2.47±0.42）；混合型亞型組男17例，女13例，年齡63~74歲，平均年齡（65.68±2.46）歲，改良Hoehn-Yahr（H-Y）分期（2.39±1.97）。三組患者性別，年齡，改良H-Y分期等基礎(chǔ)資料相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），三組患者均衡可比。本研究經(jīng)我院醫(yī)參加學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均自愿參與并簽署研究知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合英國腦庫的PD診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，經(jīng)臨床診斷為原發(fā)性PD，且依從性良好患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）運(yùn)動(dòng)減少：隨意運(yùn)動(dòng)在始動(dòng)時(shí)緩慢，疾病進(jìn)展后重復(fù)性動(dòng)作的運(yùn)動(dòng)速度及幅度均降低；（2）至少符合下述一項(xiàng)：肌肉強(qiáng)直；靜止性震顫4~6 Hz；姿勢不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺，前庭功能，腦功能、本體感受功能障礙導(dǎo)致）。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 各種繼發(fā)性帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征；運(yùn)動(dòng)亞型無法明確者；近6月曾口服影響心血管、胃腸道自主神經(jīng)功能藥物者；嚴(yán)重精神癥狀無法配合者。

1.3 分組標(biāo)準(zhǔn) 所有納入研究的PD患者根據(jù)帕金森病綜合評分量表（UPDRS）評估運(yùn)動(dòng)功能，并參照Glennt等學(xué)者的分型方法[11]：震顫得分內(nèi)容包括震顫、右/左上肢運(yùn)動(dòng)性震顫、右上肢/左上肢/右下肢/左下肢/下頜靜止性震顫、右/左上肢姿勢性震顫、靜止性震顫持續(xù)時(shí)間；而PIGD得分內(nèi)容包括走路與平衡、凍結(jié)、步態(tài)、凍結(jié)步態(tài)、姿勢穩(wěn)定性。用震顫得分的平均值除以PIGD得分的平均值，將PD患者分3組，如比值≥1.15為震顫為主型，比值≤0.9為運(yùn)動(dòng)障礙為主型，比值在兩者之間為混合型。

1.4 研究方法 所有納入研究的PD患者均完善24h動(dòng)態(tài)血壓、動(dòng)態(tài)心電圖、肛門括約肌肌電圖檢查，對3組患者24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓節(jié)律、直立性低血壓（OH）發(fā)生率、心率變異性（HRV）、肛門括約肌肌電圖平均時(shí)限、平均波幅、多項(xiàng)波百分比等指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，進(jìn)一步評估三組患者心血管及胃腸道自主神經(jīng)功能障礙的差異。

1.4.1 動(dòng)態(tài)血壓檢測方法及監(jiān)測指標(biāo) 采用無創(chuàng)攜帶式動(dòng)態(tài)血壓檢測儀（TM-2431，日本），將血壓儀的袖帶縛于患者右上臂，于日間（6：00~22:00）袖帶每30分鐘充氣1次，夜間（22:01~5:59）袖帶每60分鐘充氣1次，且每位PD患者有效血壓監(jiān)測需維持22小時(shí)以上。所有血壓記錄中排除血壓晨峰，記錄日間平均血壓、夜間平均血壓數(shù)據(jù)，并計(jì)算出夜間平均動(dòng)脈血壓（Acerages of the Mean Arterial Blood Pressure,MABP）下降水平%，MABP（%）=[(日間平均血壓-夜間平均血壓）/日間平均血壓]×100。將MABP≥10%定義為勺型血壓，0%≤MABP≤10%為平型血壓，MABP＜0%為反勺型血壓，統(tǒng)計(jì)后分析三組24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓節(jié)律。

1.4.2 直立性低血壓發(fā)生率的監(jiān)測 對所有納入研究的PD患者進(jìn)行臥位、立位、坐位三位血壓監(jiān)測，非同日血壓共監(jiān)測14次，記錄各組直立性低血壓發(fā)生率。

1.4.3 動(dòng)態(tài)心電圖檢測方法及監(jiān)測指標(biāo) 采用三通道動(dòng)態(tài)心電（Holter）記錄儀（GE，美國）持續(xù)監(jiān)測24小時(shí)，統(tǒng)計(jì)心率變異性的時(shí)域相關(guān)指標(biāo)，包括竇性心搏NN間期標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）、NN間期平均值標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN）、相鄰NN間期差值均方根（RMSSD）。

1.4.4 肛門括約肌肌電圖檢測方法及監(jiān)測指標(biāo) 采用Keypoint Viking儀及標(biāo)準(zhǔn)的同心圓針電極進(jìn)行檢測。患者左側(cè)臥位，屈髖屈膝，雙臀分開，在肛門括約肌皮膚、粘膜交界處，垂直粘膜、平行于肛管，銳角進(jìn)針，進(jìn)針部位距肛門1 cm，深度2~5 mm，進(jìn)入肛門括約肌最表淺層，不斷調(diào)整針電極位置，直至持續(xù)張力性電活動(dòng)發(fā)放，確定針電極進(jìn)入肛門外括約肌。觀察指標(biāo)包括：平均時(shí)限、平均波幅、多相波百分比。異常肛門肌電圖判斷標(biāo)準(zhǔn)包括（1）平均時(shí)限超過10 ms；（2）MUP的波幅升高（>1000 uv）；（3）多項(xiàng)波增多（>40%)，伴有或不伴衛(wèi)星電位；（4）自發(fā)電位（纖顫電位或正銳波）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用(±s)表示，兩組計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 震顫亞型組、運(yùn)動(dòng)障礙亞型組、混合型亞型組24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓節(jié)律的比較 根據(jù)MABP≥10%定義為勺型血壓，0%≤MABP≤10%為平型血壓，MABP＜0%為反勺型血壓，統(tǒng)計(jì)出震顫亞型組30例患者中勺型血壓8例（26.7%），平型血壓19例（63.3%），反勺型血壓3例（10.0%）；運(yùn)動(dòng)障礙組30例患者中勺型血壓7例（23.3%），平型血壓5例（16.7%），反勺型血壓18例（60.0%）；混合亞型組30例患者中勺型血壓9例（30.0%），平型血壓10例（33.3%），反勺型血壓11例（36.7%）。三組勺型血壓兩兩比較，P＞0.05；平型血壓、反勺型血壓兩兩比較，P均＜0.05，說明三組出現(xiàn)勺型血壓節(jié)律并無差異，而震顫組以平型血壓節(jié)律為主，運(yùn)動(dòng)障礙組以反勺型血壓節(jié)律為主，見表1。

表1 三組24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓節(jié)律的比較（n）

2.2 震顫亞型組、運(yùn)動(dòng)障礙亞型組、混合型亞型組OH發(fā)生率的比較 通過對三組患者立位、臥位、坐位三位血壓監(jiān)測，統(tǒng)計(jì)每組患者直立性低血壓發(fā)生率。震顫組30例患者共5例（16.7%）發(fā)生OH，而運(yùn)動(dòng)障礙組30例患者共11例（36.7%）發(fā)生OH，混合組30例患者共6例（20.0%）發(fā)生OH，因此運(yùn)動(dòng)障礙組OH發(fā)生率最高，其次為混合組，而震顫組OH發(fā)生率最低，見表2。

表2 三組直立性低血壓發(fā)生率的比較[n（%）]

2.3 震顫亞型組、運(yùn)動(dòng)障礙亞型組、混合型亞型組HRV的比較 對三組患者行24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測，并對HRV的時(shí)域相關(guān)指標(biāo)：SDNN、SDANN、RMSSD進(jìn)行比較。通過對比發(fā)現(xiàn)三組SDANN、RMSSD比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而運(yùn)動(dòng)障礙組SDNN最高，混合組SDNN居中，震顫組SDNN最低，三者兩兩比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明運(yùn)動(dòng)障礙組、混合組24小時(shí)心率變異性高于震顫組，見表3。

表3 三組SDNN、SDANN、RMSSD比較(±s)

表3 三組SDNN、SDANN、RMSSD比較(±s)

注：P＜0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SDNN三組兩兩比較*#P、#△P、*△P＜0.05；SDANN、RMSSD三組兩兩比較*#P、#△P、*△P＞0.05。

組別 n SDNN SDANN RMSSD震顫組運(yùn)動(dòng)障礙組混合組P 32.64±18.48*34.79±19.34#33.92±18.96△＞0.05 30 30 30 51.73±22.47*133.37±18.63#78.56±21.61△＜0.05 84.36±21.35*82.95±19.72#83.78±20.47△＞0.05

2.4 三組肛門括約肌肌電圖平均時(shí)限、平均波幅、多項(xiàng)波百分比的比較 三組患者均完善肛門括約肌肌電圖，并分別記錄各組肌電圖平均時(shí)限、平均波幅、多項(xiàng)波百分比。通過對比發(fā)現(xiàn)，肛門括約肌肌電圖平均時(shí)限、平均波幅三組兩兩比較差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而多項(xiàng)波百分比三組兩兩比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明運(yùn)動(dòng)障礙組、混合組肛門括約肌肌電圖多項(xiàng)波百分比高于震顫組，見表4。

表4 三組肛門括約肌肌電圖平均時(shí)限、平均波幅、多項(xiàng)波百分比的比較(±s)

表4 三組肛門括約肌肌電圖平均時(shí)限、平均波幅、多項(xiàng)波百分比的比較(±s)

注：P＜0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。*#P、#△P、*△P＞0.05；多項(xiàng)波百分比三組兩兩比較*#P、#△P、*△P＜0.05。

組別 n 平均時(shí)限 平均波幅 多項(xiàng)波百分比震顫組運(yùn)動(dòng)障礙組混合組P 31.64±1.48*45.98±2.04#36.72±1.83△＜0.05 30 30 30 13.65±2.33*11.97±3.14#12.34±1.72△＞0.05 913.81±243.61*899.35±251.36#907.97±248.55△＞0.05

3 討論

隨著我國人口老齡化，PD的發(fā)病率逐年增高。PD作為最常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之一，受遺傳、環(huán)境等多因素共同影響[2]。PD的主要神經(jīng)病理學(xué)改變是含有α-突觸核蛋白的路易小體和黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元喪失，隨病情進(jìn)展病理學(xué)改變擴(kuò)散到新皮質(zhì)和皮質(zhì)區(qū)[2]。PD耳熟能詳?shù)倪\(yùn)動(dòng)癥狀三主征包括震顫、強(qiáng)直，運(yùn)動(dòng)遲緩，姿勢平衡障礙。而PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀更應(yīng)給予高度關(guān)注及重視，因其常早于運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生[6-8]，非運(yùn)動(dòng)癥狀可協(xié)助臨床醫(yī)生更好地早期識別前驅(qū)期PD患者。臨床常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀包括嗅覺減退，睡眠障礙，認(rèn)知障礙，自主神經(jīng)功能障礙，情感障礙，神經(jīng)精神癥狀等，出現(xiàn)上述非運(yùn)動(dòng)癥狀常提示臨床醫(yī)生：此時(shí)正是進(jìn)行PD修飾治療的絕佳時(shí)機(jī)[12]，因此關(guān)注PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀可明顯改善患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。在PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀中以自主神經(jīng)功能障礙尤為突出，且影響深遠(yuǎn)。在本研究中我們聚焦PD各運(yùn)動(dòng)亞型的胃腸道、心血管自主神經(jīng)功能障礙的特點(diǎn)及差異，以期為早期診斷及干預(yù)PD提供客觀依據(jù)。

Heimrich KG[13]等學(xué)者的最新研究表明，自主神經(jīng)功能障礙在PD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，使用心率變異性分析，可以研究心臟活動(dòng)的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能。Arnao V等學(xué)者[14]亦認(rèn)為PD的心率變異性降低，被視為心血管自主神經(jīng)功能障礙的標(biāo)志物。而Mu F[15]等學(xué)者認(rèn)為直立性低血壓是PD的常見非運(yùn)動(dòng)癥狀，OH與PD風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在顯著關(guān)聯(lián)。PD患者OH的發(fā)生率為20~50%，OH是PD中易被忽視且導(dǎo)致PD患者殘疾的重要原因[16]，因?yàn)镺H可導(dǎo)致無法解釋的跌倒、暈厥、頭暈、認(rèn)知障礙等[17]。本研究通過探討動(dòng)態(tài)血壓節(jié)律、直立性低血壓發(fā)生率、心率變異性等指標(biāo)評價(jià)PD心血管自主神經(jīng)功能，通過肛門括約肌肌電圖平均時(shí)限、平均波幅、多項(xiàng)波百分比評價(jià)PD胃腸道自主神經(jīng)功能。

我們通過研究24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓節(jié)律，發(fā)現(xiàn)震顫組、運(yùn)動(dòng)障礙組、混合組三組患者勺型血壓節(jié)律差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而平型血壓、反勺型血壓節(jié)律比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），震顫組以平型血壓節(jié)律為主，運(yùn)動(dòng)障礙組以反勺型血壓節(jié)律為主。通過研究三組OH的發(fā)生率，我們發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙組OH發(fā)生率（36.7%）最高，混合組（20.0%）居中，震顫組（16.7%）最低。通過研究三組HRV，發(fā)現(xiàn)三組SDANN、RMSSD比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），而SDNN比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），運(yùn)動(dòng)障礙組SDNN最高，混合組SDNN居中，震顫組SDNN最低，說明運(yùn)動(dòng)障礙組心率變異性最大。通過研究三組肛門括約肌肌電圖，發(fā)現(xiàn)平均時(shí)限、平均波幅比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而多項(xiàng)波百分比比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），運(yùn)動(dòng)障礙組、混合組肛門括約肌肌電圖多項(xiàng)波百分比均高于震顫組。

綜上所述，通過對PD各運(yùn)動(dòng)亞型的胃腸道、心血管自主神經(jīng)功能比較分析發(fā)現(xiàn)，震顫組以平型血壓節(jié)律為主，而運(yùn)動(dòng)障礙組以反勺型血壓節(jié)律為主，運(yùn)動(dòng)障礙組直立性低血壓發(fā)生率最高、心率變異性最大、肛門括約肌肌電圖多項(xiàng)波百分比最高。上述不同特點(diǎn)及差異能有效指導(dǎo)我們在臨床工作中早期評估、預(yù)判PD，盡早改善患者生活質(zhì)量及預(yù)后。